專利名稱：醋酸精氨酸口服制劑及其在臨床的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物，具體涉及一種非特異性免疫增強(qiáng)作用的藥物。
背景技術(shù)：
精氨酸是一種條件必須氨基酸，它能提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)蛋白合成，降低分解代謝，保護(hù)胃腸粘膜，是目前“營養(yǎng)藥理學(xué)”重點研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸能改善燒傷大鼠蛋白代謝，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。燒傷患者經(jīng)腸道補(bǔ)充精氨酸能減輕燒傷后腸道受損程度，提高免疫功能，縮短住院時間。目前國內(nèi)外市售的用于治療方面的精氨酸只有L一精氨酸和鹽酸精氨酸兩種；但用它們做原料制備供口服用的制劑，存在以下缺陷L一精氨酸堿性較強(qiáng)，pH在10.5～12.0，口服后對胃腸道的刺激較強(qiáng)，會造成胃部不適的癥狀，且長期大量應(yīng)用可影響血液PH值，而鹽酸精氨酸又偏酸性，pH在4.7～6.2，而且氯離子含量高，達(dá)16.5％～17.1％，口服后對胃腸道同樣有一定的刺激，不僅會造成胃部不適，而且長期使用可引發(fā)代謝性酸中毒和高氯血癥。因此，國內(nèi)沒有L一精氨酸和酸精氨酸口服制劑上市。經(jīng)過文獻(xiàn)檢索，僅在日本藥局方第13版、美國藥典23版和中國藥典2000年版收載有鹽酸精氨酸及其注射液；尚未見到有關(guān)醋酸精氨酸口服制劑的文獻(xiàn)報導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述缺陷和填補(bǔ)空白，擬用pH在6.0～7.5的精氨酸醋酸鹽制備一種醋酸精氨酸口服制劑，作為非特異性免疫增強(qiáng)作用的藥物。
采用的技術(shù)方案如下。
一種醋酸精氨酸口服制劑，含有粘合劑和矯味劑，其特征在于還含有精氨酸醋酸鹽，各組分的重量百分配比為精氨酸醋酸鹽60～90，粘合劑5～20，矯味劑5～20。
精氨酸醋酸鹽用樹脂從精氨酸鹽酸鹽中脫除鹽酸，再用冰醋酸中和制取；或者將L一精氨酸直接用冰醋酸中和制取。
適宜的藥用粘合劑，可以從淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素中任選一種。
適宜的藥用矯味劑是蔗糖和/或木糖醇和橘子香精。
本發(fā)明的醋酸精氨酸口服制劑，可以是藥劑學(xué)上所說的任何一種劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑和散劑等。
本發(fā)明口服制劑的藥效成分為精氨酸醋酸鹽，酸堿度適中，pH在6.0～7.5，不存在氯離子酸根，口服后對胃腸道不會產(chǎn)生刺激，長期服用不會產(chǎn)生高氯血癥。我們用30％III度體表燒傷家兔灌胃鹽酸精氨酸7天后出現(xiàn)了血pH、HCO3-降低，堿儲備下降等一系列代謝性酸中毒的表現(xiàn)，同時血漿氯離子含量也明顯增高，而灌胃醋酸精氨酸的燒傷家兔情況較好，未出現(xiàn)明顯的代謝性酸中毒，氯離子含量也明顯低于鹽酸精氨酸組。試驗證明，在肝腎功能正常的情況下，服用醋酸和鹽酸兩種精氨酸鹽都是安全的。但對嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)或嚴(yán)重感染的患者，因其肝腎功能都受到不同程度的損害，機(jī)體對酸堿平衡和電解質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)能力下降，此時口服使用鹽酸精氨酸顯然是不合適的，應(yīng)用醋酸精氨酸原料制備的口服制劑，才能做到安全、有效。
通過動物藥效學(xué)試驗表明，本品能促進(jìn)免疫細(xì)胞增值和分化，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)免疫細(xì)胞吞嗜、趨化功能；提高NK及LAK細(xì)胞活性，促進(jìn)抗腫瘤免疫；增強(qiáng)體液免疫，促進(jìn)免疫球蛋白合成。燒傷家免經(jīng)腸道每天補(bǔ)充1.2g醋酸精氨酸，7天后其免疫功能明顯增強(qiáng)，動物死亡率降低；本發(fā)明產(chǎn)品還可促進(jìn)機(jī)體蛋白合成，降低分解代謝，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，保護(hù)胃腸粘膜，維護(hù)腸粘膜屏障。
本發(fā)明的醋酸精氨酸口服制劑，是一種免疫增強(qiáng)劑，在臨床上主要用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)及腫瘤病人放化療后機(jī)體免疫功能受抑制的患者。
為驗證本發(fā)明的醋酸精氨酸口服制劑的藥效，我們采用30％體表面積III度燒傷家兔模型，動物隨機(jī)分成8組鹽酸精氨酸(1.2g/kg)對照組、陽性藥物對照組、陰性藥物對照組及4個不同劑量的醋酸精氨酸試驗組，觀察精氨酸對燒傷家兔免疫功能的影響。試驗結(jié)果如下表
表1 醋酸精氨酸對燒傷大白兔死亡率的影響存活只數(shù)總只數(shù) 死亡率(％)正常對照組 8 8 0鹽酸精氨酸對照組 8 10 20.00陽性藥物對照組(左旋咪唑) 8 11 27.27陰性藥物對照組(酪氨酸) 9 14 35.71醋酸精氨酸2.4g/kg組9 12 25.00醋酸精氨酸1.2g/kg組9 10 10.00醋酸精氨酸0.6g/kg組9 10 10.00醋酸精氨酸0.3g/kg組8 10 20.00實驗結(jié)果表明，30％III度燒傷大白兔死亡率較高。鹽酸精氨酸、陽性藥物及陰性藥物對照組分別為20.00％、27.27和35.71％，醋酸精氨酸4個劑量組為10-25％，其中0.6g/kg和1.2g/k醋酸精氨酸組的死亡為10％，明顯低于其它組(P＜0.01)。表2 醋酸精氨酸對燒傷大白兔淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、白細(xì)胞吞噬率及趨化指數(shù)的影響淋轉(zhuǎn)率(％)吞噬率(％) 趨化指數(shù)正常對照組(n＝8)68.38±5.07 36.75±2.821.95±0.25鹽酸精氨酸組 (n＝8)52.50±4.87**Δ32.13±3.14**Δ1.89±0.18ΔΔ陽性對照組(左旋咪唑) (n＝8)56.88±5.01**Δ29.88±2.85**Δ1.61±0.23**ΔΔ陰性對照組(酪氨酸)(n＝9)48.00±3.09**##22.33±3.50**##1.61±0.15**醋酸精氨酸2.4g/kg組 (n＝9)55.22±5.41**ΔΔ30.89±3.38**Δ1.92±0.22ΔΔ##Δ醋酸精氨酸1.2g/kg組 (n＝9)58.44±4.90**ΔΔ30.56±2.95**Δ1.92±0.33ΔΔ##Δ醋酸精氨酸0.6g/kg組 (n＝9)46.89±4.18**##27.11±4.01**1.60±0.21**醋酸精氨酸0.3g/kg組 (n＝8)46.25±4.35**##19.88±3.10**##1.51±0.14****與正常組比較P＜0.01；ΔΔ與陰性對照組比較P＜0.01；##與陽性對照組比較P＜0.01燒傷7天后，各組動物上述三項指標(biāo)均明顯低于正常組(P＜0.01)。在醋酸精氨酸的4個劑量組中，1.2g/kg和2.4g/kg組的淋轉(zhuǎn)率、吞噬率和趨化指數(shù)均明顯高于陰性藥物對照組，其中趨化指數(shù)顯著高于陽性藥物對照組，與鹽酸精氨酸對照組相比無顯著差異。0.6g/kg、0.3g/kg組與陰性藥物對照組比較無顯著差異(P＞0.05)。結(jié)果表明燒傷后淋巴細(xì)胞功能下降，醋酸精氨酸能促進(jìn)淋巴細(xì)胞功能恢復(fù)。
表3 醋酸精氨酸對淋巴細(xì)胞亞型的影響CD3(％)CD4(％) CD8(％) CD4/CD8正常對照組(n＝8)65.13±5.51 36.75±3.03 24.25±1.641.52±0.08鹽酸精氨酸組 (n＝8)51.50±2.18*30.63±2.91**23.13±1.621.33±0.17ΔΔ陽性對照組(左旋咪唑) (n＝8)50.38±5.02*28.63±3.16**22.00±2.121.31±0.17陰性對照組(酪氨酸)(n＝9)41.78±2.82**22.22±2.70**21.89±1.911.02±0.11**醋酸精氨酸2.4g/kg組 (n＝9)52.33±5.85*30.67±3.78ΔΔ22.33±1.491.37±0.13ΔΔΔ醋酸精氨酸1.2g/kg組 (n＝9)52.33±3.94*33.78±2.86Δ23.78±1.541.42±0.10ΔΔΔΔ醋酸精氨酸0.6g/kg組 (n＝9)46.44±4.35**27.22±3.74**23.22±2.201.17±0.10**醋酸精氨酸0.3g/kg組 (n＝8)44.50±3.12**23.38±1.93**22.13±1.621.06±0.12***與正常組比較P＜0.05，**與正常組比較P＜0.01；Δ與陰性對照組比較P＜0.05，ΔΔ與陰性對照組比較P＜0.01燒傷7天后，淋巴細(xì)胞亞型數(shù)量發(fā)生明顯變化，其中CD3、CD4含量及CD4/CD8比值均顯著下降，CD8含量變化不明顯。醋酸精氨酸治療的4個組中，2.4g/kg和1.2g/kg組的CD3、CD4、CD4/CD8顯著高于陰性藥物對照組(P＜0.05-0.01)，略高于陽性藥物對照組，但相差不顯著(P＞0.05)，與鹽酸精氨酸組相比無顯著差異。而0.6g/kg和0.3g/kg組與陰性藥物對照組比較相差不顯著(P＞0.05)。結(jié)果表明醋酸精氨酸能有效維護(hù)淋巴細(xì)胞亞型的穩(wěn)定，有利于傷后免疫功能的恢復(fù)。
表4 醋酸精氨酸對燒傷大白兔血漿免疫球蛋白含量的影響IgA(g/L) lgM(g/L)IgG(g/L)正常對照組 (n＝8) 2.36±0.501.35±0.14 11.75±3.12鹽酸精氨酸組(n＝8) 1.74±0.351.22±0.29ΔΔ8.31±1.47ΔΔ陽性對照組(左旋咪唑)(n＝8) 1.72±0.201.14±0.28ΔΔ8.32±2.16陰性對照組(酪氨酸) (n＝9) 1.72±0.370.61±0.14**5.51±1.53**醋酸精氨酸2.4g/kg組 (n＝9) 1.69±0.261.15±0.22ΔΔ8.37±1.78ΔΔ醋酸精氨酸1.2g/kg組 (n＝9) 1.75±0.331.26±0.21ΔΔ8.61±1.25ΔΔ醋酸精氨酸0.6g/kg組 (n＝9) 1.56±0.43**0.91±0.26**#7.00±0.93**醋酸精氨酸0.3g/kg組 (n＝8) 1.78±0.290.78±0.31**##6.59±0.55**##**與正常組比較P＜0.01；ΔΔ與陰性對照組比較P＜0.01；##與陽性對照組比較P＜0.01傷后7天各組動物血漿免疫球蛋白IgA、IgM、IgG均有不同程度下降，其中IgG和IgM的變化較為明顯，而IgA的變化不明顯。醋酸精氨酸2.4g/kg和1.2g/kg組的IgG和IgM明顯高于陰性藥物對照組(P＜0.01)，與鹽酸精氨酸組和陽性藥物組比較無顯著差異。而0.6g/kg和0.3g/kg組與陰性藥物組相比變化不明顯(P＞0.05)。結(jié)果表明每天提供1.2-2.4g/kg醋酸精氨酸能提高傷后免疫球蛋白水平，維護(hù)正常的機(jī)體免疫功能。
表5 醋酸精氨酸對燒傷大白兔血漿白介素-2和一氧化氮含量的影響白細(xì)胞介素-2(ng/ml) 一氧化氮含量(μmol/L)正常對照組(n＝8)9.05±2.176.14±1.55鹽酸精氨酸組 (n＝8)6.23±1.43**ΔΔ9.12±3.06陽性對照組(左旋咪唑) (n＝8)5.14±1.16**ΔΔ8.76±3.51**陰性對照組(酪氨酸)(n＝9)3.22±0.82**7.55±2.66醋酸精氨酸2.4g/kg組 (n＝9)7.18±2.46ΔΔ##14.09±3.09**ΔΔ##醋酸精氨酸1.2g/kg組 (n＝9)6.96±1.33**ΔΔ##9.41±2.34**醋酸精氨酸0.6g/kg組 (n＝9)4.31±1.07**6.58±1.70醋酸精氨酸0.3g/kg組 (n＝8)4.03±1.12**6.68±1.22**與正常組比較P＜0.01；ΔΔ與陰性對照組比較P＜0.01；##與陽性對照組比較P＜0.01燒傷7天后各組動物血漿IL-2含量明顯下降，而NO含量則呈上升趨勢。醋酸精氨酸2.4g/kg和1.2g/kg組血漿IL-2含量明顯高于陰、陽性藥物對照組(P＜0.01)，與鹽酸精氨酸組相比相差無顯著意義，0.6g/kg、0.3g/kg組變化不顯著。在精氨酸的4個劑量組中，2.4g/kg組的血漿NO水平明顯高于其它幾組。結(jié)果表明每天攝入1.2g/kg～2.4g/kg醋酸精氨酸能提高血漿IL-2和NO含量，促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌功能，維護(hù)機(jī)體免疫功能。
本發(fā)明涉及的醋酸精氨酸口服制劑的最佳有效劑量為1.2g/kg.d。該劑量安全有效。
四.
具體實施例方式
實例1 醋酸精氨酸顆粒的制備配方醋酸精氨酸 2500g蔗糖 300g糊精 177g木糖醇 20.0g桔子香精 適量制成 1000袋制備工藝按配方量稱取醋酸精氨酸、蔗糖、糊精混合均勻，再將混合粉與處方量的木糖醇，采用等量遞加混合法混合均勻，粉碎，過80目篩；制成均勻的軟材，通過16目篩制粒。60℃以下干燥4小時，收粉，噴入適量桔子香精，用14目篩整粒，送檢，檢驗合格，分裝，包裝即得。
實例2 醋酸精氨酸膠囊劑的制備配方醋酸精氨酸400g糊精 50g蔗糖 50g制成 1000粒制備工藝按配方量稱取醋酸精氨酸、蔗糖、糊精混合均勻，粉碎，過80目篩；制成均勻的軟材，通過16目篩制粒。60℃以下干燥4小時，收粉，用14目篩整粒，送檢，檢驗合格，裝入硬膠囊或腸溶膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種醋酸精氨酸口服制劑，含有粘合劑和矯味劑，其特征在于還含有精氨酸醋酸鹽，各組分的重量百分配比為精氨酸醋酸鹽60～90，粘合劑5～20，矯味劑5～20。
2.按照權(quán)利要求1的醋酸精氨酸口服制劑，其特征在于所說的精氨酸醋酸鹽用樹脂從精氨酸鹽酸鹽中脫除鹽酸，再用冰醋酸中和制?。换蛘邔一精氨酸直接用冰醋酸中和制取。
3.按照權(quán)利要求1的醋酸精氨酸口服制劑，其特征在于所說的粘合劑，從淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素中任選一種。
4.按照權(quán)利要求1的醋酸精氨酸口服制劑，其特征在于所說的矯味劑是蔗糖和/或木糖醇和橘子香精。
5.按照權(quán)利要求1的醋酸精氨酸口服制劑，其特征在于劑型是藥劑學(xué)上所說的任何一種劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑或散劑。
6.一種醋酸精氨酸口服制劑，其特征在于它的醫(yī)藥用途是作為一種免疫增強(qiáng)劑，在臨床上主要用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)及腫瘤病人放、化療后機(jī)體免疫功能受抑制的患者。
7.按照權(quán)力要求6的醋酸精氨酸口服制劑，其特征在于臨床應(yīng)用時每天補(bǔ)充口服用的醋酸精氨酸1.2g～2.4g/kg，能有效促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)。
8.按照權(quán)力要求6的醋酸精氨酸口服制劑，其特征在于臨床應(yīng)用時醋酸精氨酸口服制劑的最佳有效劑量為1.2g/kg.d。
全文摘要
本發(fā)明屬于非特異性免疫增強(qiáng)藥物，是一種醋酸精氨酸口服制劑，其藥效組分為精氨酸醋酸鹽，酸堿度適中，pH為6.0～7.5，不存在氯離子酸根，口服后對胃腸道不會產(chǎn)生刺激，長期服用不會產(chǎn)生高氯血癥。它作為一種免疫增強(qiáng)藥物，在臨床上主要用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)及腫瘤病人放、化療后機(jī)體疫功能抑制的患者，安全、方便、效果好。
文檔編號A61K9/00GK1465341SQ0213342
公開日2004年1月7日 申請日期2002年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月5日
發(fā)明者王蘭周, 尤忠義, 彭曦, 江朝容 申請人:王蘭周, 尤忠義, 彭曦