專利名稱：含有克拉霉素的軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種軟膠囊及其制備方法，尤其是指含有克拉霉素的軟膠囊，具體地說是涉及增強(qiáng)克拉霉素有益效果的軟膠囊劑型。
背景技術(shù)：
克拉霉素是Taisho公司開發(fā)的抗生素類藥物，1991年在德國(guó)上市。克拉霉素是14元環(huán)半合成紅霉素衍生物，化學(xué)名為6-O-甲基紅霉素，主要作用于細(xì)菌50S核糖體亞基，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。對(duì)大多數(shù)需氧菌的體外活性與紅霉素相似，對(duì)流感嗜血菌和胞內(nèi)分枝桿菌-鳥分枝桿菌復(fù)合體(MAC)的活性顯著強(qiáng)于紅霉素?？死顾嘏R床應(yīng)用的適應(yīng)證與紅霉素相似，然而在藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和臨床療效上卻顯著優(yōu)于后者。目前國(guó)內(nèi)已有有普通片劑、分散片、膠囊劑、干混懸劑等口服制劑上市，國(guó)外也有注射劑上市。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，克拉霉素注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率為86.36％，以輸液部位疼痛最為常見。而克拉霉素水溶性較差(溶解度僅為1∶1000)，是其片劑、膠囊劑、干混懸劑等口服劑型生物利用度較差的重要原因。為了提高其生物利用度，掩蓋其異常的苦味，我們對(duì)克拉霉素的劑型及其制備工藝進(jìn)行了深入的研究。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，由于克拉霉素本身極苦，將其溶解于油中制成軟膠囊，既有效的掩蓋了其苦味，又具有服用方便、起效快、穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，易于被患者接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供了一種軟膠囊劑，包括治療有效量的克拉霉素作為活性成分。通過對(duì)克拉霉素的理化性質(zhì)進(jìn)行了深入的研究，特別是對(duì)含有克拉霉素的軟膠囊中基質(zhì)和其他輔料的篩選和組方，有效地解決上述問題，在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究即完成了本發(fā)明。與現(xiàn)有的硬膠囊劑相比，本發(fā)明軟膠囊口服后血藥濃度迅速達(dá)峰值，且相對(duì)生物利用度顯著提高，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)測(cè)的。
下面將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作非限制性描述。
活性成分在上下文中，可以理解的是，所述活性成分主要為克拉霉素。按克拉霉素重量計(jì)，每粒含50-500mg，優(yōu)選75-250mg，和更優(yōu)選125mg。
軟膠囊基質(zhì)優(yōu)選為油性基質(zhì)選自卵磷脂、豆磷脂、玉米油、花生油、大豆油、麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、棉子油、橄欖油、棕櫚油或其組合，更優(yōu)選大豆油、花生油、茶油、卵磷脂或其混合，更優(yōu)選大豆油。
活性成分∶基質(zhì)＝1∶0.5-6.0，優(yōu)選1∶2.0-4.0，更優(yōu)選1∶2.5。
助溶劑選自油酸、亞油酸、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇、甘油或它們的混合體系，優(yōu)選油酸或亞油酸或它們的混合體系。。
活性成分∶助溶劑＝1∶0.1-3.0，優(yōu)選1∶0.5-2.0，更優(yōu)選1∶1.5。
本發(fā)明提供了一種含有克拉霉素的軟膠囊，可以理解為其中含有有效量的克拉霉素和藥用輔料，該輔料包括基質(zhì)、助溶劑。按克拉霉素1重量份計(jì)，基質(zhì)用量為0.5-6.0重量份，助溶劑用量為0.1-3.0重量份。上述配方和配比的本發(fā)明軟膠囊具有口感好、起效快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。
為了便于工業(yè)化大生產(chǎn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量，本發(fā)明人對(duì)采用油性基質(zhì)制備克拉霉素軟膠囊的可能性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)植物油類、磷脂類和/或它們的混合物等是適宜的輔料，例如大豆油、玉米油、花生油、(芝)麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、棉子(籽)油、茶油、橄欖油、棕櫚油、卵磷脂、豆磷脂或它們的混合體系，優(yōu)選大豆油、花生油、茶油、卵磷脂或其混合，更優(yōu)選大豆油。
克拉霉素在上述油溶性基質(zhì)中雖能溶解，但溶解速度較慢。為了解決這一難題，助溶劑的選擇成為本發(fā)明軟膠囊的一個(gè)關(guān)鍵。助溶劑一方面要確保內(nèi)容物的狀態(tài)和穩(wěn)定性，另一方面還應(yīng)保證對(duì)軟膠囊的穩(wěn)定性(尤其是軟膠囊中的物質(zhì)遷移)無不良影響。通常，為了獲得澄明溶液而采用常規(guī)溶劑/助溶劑時(shí)，會(huì)使軟膠囊體系發(fā)生難以預(yù)計(jì)的麻煩，例如軟膠囊內(nèi)容物泄漏、藥物遷移、溶劑遷移、膠皮變性致使崩解不合格而造成藥物無法釋放、不起效等。經(jīng)過深入研究，我們發(fā)現(xiàn)不是所有的助溶劑都適合克拉霉素軟膠囊，本發(fā)明確定了適于克拉霉素的油性基質(zhì)助溶劑，包括油酸、亞油酸、丙二醇、甘油、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油或它們的混合體系，均對(duì)克拉霉素在油溶性基質(zhì)中有助溶作用。國(guó)內(nèi)外雖曾有將克拉霉素與有機(jī)酸反應(yīng)制成鹽的文獻(xiàn)報(bào)道，但克拉霉素在油溶性基質(zhì)中加入有機(jī)酸或無機(jī)酸成鹽的技術(shù)，尚未見有文獻(xiàn)報(bào)道。申請(qǐng)人曾經(jīng)嘗試在配方中不加入助溶劑，例如克拉霉素125份，大豆油200份，常規(guī)制法，制成1000粒，結(jié)果克拉霉素不能完全溶解；也嘗試過以乳酸作為助溶劑，例如克拉霉素125份，大豆油200份，乳酸200份，常規(guī)制法，制成1000粒，結(jié)果乳酸雖能使克拉完全溶解，但與油性基質(zhì)不相容，在油溶性基質(zhì)中會(huì)立即出現(xiàn)混濁，效果不好；另外，申請(qǐng)人還嘗試以聚氧蓖麻油、聚氧氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油以及PVP等常規(guī)助劑作為助溶劑，但結(jié)果均不利于形成穩(wěn)定均一的克拉霉素軟膠囊。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，油酸的pH值為5.0-6.0，乳酸的PH值2.0-3.0，而克拉霉素在pH值為4.5-7.5的范圍內(nèi)較穩(wěn)定，因此乳酸雖然屬于有機(jī)酸，但對(duì)于克拉霉素而言不是最佳選擇。而常用的油溶性助溶劑PH值雖均在4.5～7.5之間(一般分布在5.0-6.0左右)，但對(duì)于克拉霉素而言，也不能起到良好的助溶和穩(wěn)定的效果。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)油酸或亞油酸或它們的混合體系作為克拉霉素的助溶劑效果是最好的，尤其是油酸。在制備本發(fā)明軟膠囊時(shí)加入上述最優(yōu)選助溶劑，例如，克拉霉素100-200mg，大豆油或花生油200-400mg，油酸50-200mg，不僅使內(nèi)含物穩(wěn)定地保持澄清，而且降低了軟膠囊中的物質(zhì)遷移。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，該軟膠囊長(zhǎng)期放置后沒有出現(xiàn)混濁、析晶等不利現(xiàn)象，這對(duì)保持藥物的生物利用度極為有利。由此可以認(rèn)為，本發(fā)明制劑除了具有軟膠囊制劑本身所具有的劑量準(zhǔn)確、貯存穩(wěn)定等特點(diǎn)之外，還具有內(nèi)容物澄清、活性成分穩(wěn)定、迅速達(dá)峰值和生物利用度顯著提高的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明軟膠囊可在常溫、優(yōu)選在15-30℃條件下長(zhǎng)期保持澄清和穩(wěn)定。有利地，任選進(jìn)一步加入凝固點(diǎn)低或者可以降低凝固點(diǎn)的基質(zhì)和/或助溶劑，例如油酸、亞油酸、聚氧乙烯氫化蓖麻油。為了更好的保持制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，選擇了一些性質(zhì)穩(wěn)定、幾乎呈惰性狀態(tài)的磷脂和/或油類為填充稀釋劑，同時(shí)也可以滿足裝量的要求。
本發(fā)明對(duì)軟膠囊劑的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。例如，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，含有克拉霉素的軟膠囊包括以下面步驟制得(1)明膠液配制按處方量比例稱取明膠、甘油、純化水備用；向潔凈的配膠罐中加入純化水和甘油，加熱至60℃左右保溫，加入明膠，開啟攪拌，密閉配膠罐，開啟真空泵抽真空約2小時(shí)至膠液氣泡脫凈，明膠全部溶解無氣泡、色澤均勻?yàn)橹埂?br> (2)內(nèi)容物配制稱取處方量的克拉霉素加入配液罐中，加入適量的大豆油及油酸，攪拌，加熱并40℃保溫，使藥物完全溶解，加入剩余的大豆油及油酸，攪拌均勻，冷至室溫，得內(nèi)容物藥液，備用。
(3)軟膠囊制備(3.1)膠帶調(diào)節(jié)及裝量的初步調(diào)節(jié)選擇10號(hào)模具(裝量約600ml)，調(diào)節(jié)好噴體及模具位置。開啟空壓機(jī)及空調(diào)(用于機(jī)器冷卻)，將保溫的膠液壓入壓模機(jī)的涂敷盒內(nèi)，涂敷盒溫度控制在40℃左右，調(diào)節(jié)膠帶厚度在0.7～0.9mm之間，用空白大豆油調(diào)節(jié)裝量。
(3.2)制膠囊將內(nèi)容物加入壓模機(jī)的儲(chǔ)料箱內(nèi)，調(diào)整裝量并壓制。膠囊經(jīng)吹風(fēng)4小時(shí)左右至囊皮初步硬固，初步干燥至膠囊殼收縮完畢，囊殼有韌性，用無水乙醇沖洗表面吸附的石蠟油，干燥，即得。
所述軟膠囊的外觀形狀不作特定限制，可以是現(xiàn)有的任意形狀。
克拉霉素軟膠囊人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)20名健康男性志愿者隨機(jī)交叉單劑量口服克拉霉素軟膠囊和克拉霉素膠囊后，用HPLC法測(cè)定血漿中克拉霉素的濃度變化情況。結(jié)果兩種制劑的體內(nèi)藥時(shí)數(shù)據(jù)符合二室模型，Cmax分別為2.37±0.56μg/ml，1.96±0.64μg/ml；Tmax為1.42±0.36h，2.19±0.29h；以克拉霉素膠囊為基準(zhǔn)，克拉霉素軟膠囊的相對(duì)生物利用度為(116.3±9.64)％。結(jié)果表明克拉霉素軟膠囊和克拉霉素膠囊屬生物等效制劑。
表1 20名志愿者單劑量口服500mg克拉霉素后不同時(shí)間的平均血藥濃度(μg/ml x±s)

具體實(shí)施方式
實(shí)施例1

制備工藝稱取處方量的克拉霉素加入配液罐中，加入適量的大豆油及處方量的油酸，攪拌，加熱并40℃保溫，使藥物完全溶解，加入剩余的大豆油，攪拌均勻，冷至室溫，得內(nèi)容物藥液，加工成軟膠囊。
實(shí)施例1制備的軟膠囊，經(jīng)過影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

實(shí)施例2

制備工藝稱取處方量的克拉霉素加入配液罐中，加入適量的麻油及處方量的油酸，攪拌，加熱并40℃保溫，使藥物完全溶解，加入剩余的麻油，攪拌均勻，冷至室溫，得內(nèi)容物藥液，加工成軟膠囊。
實(shí)施例2制備的軟膠囊，經(jīng)過影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

實(shí)施例3

制備工藝稱取處方量的克拉霉素加入配液罐中，加入適量的大豆油及處方量的亞油酸，攪拌，加熱并40℃保溫，使藥物完全溶解，加入剩余的大豆油，攪拌均勻，冷至室溫，得內(nèi)容物藥液，加工成軟膠囊。
實(shí)施例3制備的軟膠囊，經(jīng)過影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

實(shí)施例4

制備工藝稱取處方量的克拉霉素加入配液罐中，加入適量的大豆油及處方量的亞油酸、甘油，攪拌，加熱并40℃保溫，使藥物完全溶解，加入剩余的大豆油，攪拌均勻，冷至室溫，得內(nèi)容物藥液，加工成軟膠囊。
實(shí)施例4制備的軟膠囊，經(jīng)過影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下

以上描述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種含有克拉霉素的軟膠囊，其中包括a.含量為50-500mg的克拉霉素；b.含量為25-2000mg的油性基質(zhì)；c.含量為5-900mg的油性基質(zhì)助溶劑；所述油性基質(zhì)選自卵磷脂、豆磷脂、玉米油、花生油、大豆油、麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、棉子油、橄欖油、棕櫚油或其組合；油性基質(zhì)助溶劑選自油酸、亞油酸、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇、甘油或它們的混合體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊，所述油性基質(zhì)選自大豆油、花生油、茶油、卵磷脂或它們的混合體系，其含量為100-1000mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊，所述油性基質(zhì)助溶劑選自油酸、亞油酸或它們的混合體系，其含量為30-600mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊，所述油性基質(zhì)為大豆油或花生油，所述由性基質(zhì)助溶劑為油酸，其含量為克拉霉素100-200mg，大豆油或花生油200-400mg，油酸50-200mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊，其中克拉霉素油性基質(zhì)油性基質(zhì)助溶劑的的重量比為1∶0.5-6.0∶0.1-3.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的軟膠囊，其中克拉霉素∶油性基質(zhì)∶油性基質(zhì)助溶劑的的重量比為1∶2.0-4.0∶0.5-2.0。
7.權(quán)利要求1-6所述的任一含有克拉霉素的軟膠囊的制備方法，其中包括以下面步驟(1)配制明膠液(2)內(nèi)容物配制稱取1重量份的克拉霉素，加入0.5-6.0重量份的油性基質(zhì)及0.1-3.0重量份的油性基質(zhì)助溶劑，攪拌，加熱并35～45℃保溫，使藥物完全溶解，冷至室溫，得內(nèi)容物藥液；(3)軟膠囊制備將內(nèi)容物藥液加入壓模機(jī)的儲(chǔ)料箱內(nèi)，調(diào)整裝量并壓制，干燥，即得。
8.權(quán)利要求7所述的含有克拉霉素的軟膠囊的制備方法，其中油性基質(zhì)為大豆油或花生油，所述油性基質(zhì)助溶劑為油酸。
9.權(quán)利要求8所述的含有克拉霉素的軟膠囊的制備方法，其中克拉霉素100-200mg，大豆油或花生油200-400mg，油酸50-200mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種軟膠囊，尤其是指含有克拉霉素的軟膠囊，其中包括含量為50－500mg的克拉霉素；含量為25－2000mg的油性基質(zhì)；含量為5－900mg的油性基質(zhì)助溶劑；所述油性基質(zhì)選自卵磷脂、豆磷脂、玉米油、花生油、大豆油、麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、棉子油、橄欖油、棕櫚油或其組合；油性基質(zhì)助溶劑選自油酸、亞油酸、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇、甘油或它們的混合體系，該制劑可以增強(qiáng)克拉霉素的有益效果。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1698641SQ20051007509
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日
發(fā)明者陳益智 申請(qǐng)人:陳益智