專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療胃病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療多種胃病的藥物組合物，特別涉及一種以傳統(tǒng)中藥成方為基礎(chǔ)制備而成的藥物組合物口服滴丸制劑。
背景技術(shù)：
中國(guó)藥典2000年版一部P.425頁(yè)左金丸項(xiàng)記載如下標(biāo)準(zhǔn)[處方]黃連600g，吳茱萸100g；[功能與主治]瀉火，疏肝，和胃，止痛。用于肝火犯胃，脘肋疼痛，口苦嘈雜，嘔吐酸水，不喜熱飲；[用法與用量]口服，一次3～6g，一日2次。
左金丸出自《丹溪心法·火六》。丹溪認(rèn)為“氣從左邊起者，乃肝火也?！弊蠼鹜枳鳛橹位稹叭敕健?主方)，書(shū)中標(biāo)明“左金丸，治肝火，一名回令丸?！狈街悬S連六兩，吳茱萸一兩或半兩，共為末，水丸或蒸餅丸，白湯下五十丸。清·汪昂曾說(shuō)“左金者，謂使得金令得行于左而平肝也?！弊蠼鹜韬笫烙置麨檩沁B丸(《醫(yī)學(xué)入門(mén)·卷七》)、茱連丸(《醫(yī)方集解》)、佐金丸(《張氏醫(yī)通·卷十六》)。
黃連和吳茱萸作為藥對(duì)配伍使用歷史悠久，北宋《太平圣惠方·治水瀉諸方》載有茱萸原方，由黃連和吳茱萸兩味按1∶1比例組成，用于下痢水瀉；《圣濟(jì)總錄》載甘露散，由黃連一兩、吳茱萸半兩組成，主治暑氣為病。而《丹溪心法·泄瀉十》內(nèi)又收有《太平惠民和劑局方》之戊己丸和香連丸兩方。兩方均以黃連、吳茱萸為主藥。戊己丸由黃連、吳茱萸、白芍三味組成，各五兩為未，共糊為丸，功能疏肝和脾，《丹溪心法》謂“治胃經(jīng)受熱，泄痢不止?！毕氵B丸由黃連二十兩用吳茱萸十兩同炒令赤，去吳茱萸不用，木香四兩八錢(qián)二分醋糊為丸；用于“熱瀉，糞色赤黃，肛門(mén)焦痛”，后世用為濕熱痢疾常規(guī)用方。戊己丸和香連丸均用到黃連與吳茱萸，丹溪左金丸似脫胎于上兩方。
《丹溪心法》專(zhuān)用黃連與吳茱萸組成左金丸，清肝瀉火，主治肝經(jīng)火旺之脅肋脹痛、嘔吐吞酸、噯氣口干、舌紅苔黃、脈象弦數(shù)等。方中重用黃連為主，以瀉心火，此即“實(shí)則瀉其子”之意；黃連又能清泄肝火，更善清胃止嘔，故對(duì)肝火犯胃之嘔吐吞酸最為適宜。方中少佐辛熱氣濃之吳茱萸，一是考慮肝經(jīng)郁火，純用苦寒降泄之品，不利于肝的條達(dá)，而吳茱萸能助疏肝解郁；二是吳茱萸能降逆止嘔，兼能制黃連之寒，防其寒涼伐胃之弊?！兜は姆ā穼?duì)此一點(diǎn)強(qiáng)調(diào)得很清楚“凡火盛者，不可驟用涼藥，必兼溫散?！弊蠼鹜枧湮榻M方正為貫徹此旨。由于黃連功專(zhuān)清熱瀉火，入心、肝、膽、胃、大腸經(jīng)，而吳茱萸系厥陰肝經(jīng)之主藥，以止痛和止嘔見(jiàn)長(zhǎng)，兩藥相反相成，相輔相成，藥簡(jiǎn)效宏。不但可以清肝膽之火，尚能瀉胃腸之熱，且有和胃降逆、制酸止嘔等功效，為辛開(kāi)苦降的代表方劑。主治肝火脅痛、胃脘痛以及嘔吐吞酸等癥，一直為歷代醫(yī)家所沿用至今。
左金丸的功效應(yīng)用，《丹溪心法》原書(shū)僅“瀉肝火”三字。由于本方的廣泛應(yīng)用、確切療效，現(xiàn)代對(duì)其開(kāi)展了大量的臨床與藥理研究。單用左金丸，或以左金丸為主藥配伍，或通過(guò)辨證調(diào)整黃連、吳茱萸的用量比例，常用于多種脾胃功能失調(diào)的有關(guān)疾病，如胃脘痛、腹痛、嘔吐、嘔逆、泄瀉、便秘、痢疾、反酸噯氣、痞滿等；包括幽門(mén)螺桿菌感染性胃炎、糜爛性胃炎、膽汁反流性胃炎、消化性潰瘍、幽門(mén)梗阻、腸梗阻、痢疾、急性闌尾炎術(shù)后腸粘連及胃腸功能紊亂、急性膽囊炎、膽石癥等。此外，還用于消化系統(tǒng)以外的疾病，如梅核氣、重癥不寐、食道擦傷胸痛、口腔炎、脅痛、乳癰、乳房腫痛、睪丸腫痛、眩暈、巔頂痛等。
現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，左金丸有較好的抗?jié)兗耙种莆概趴?、殺滅幽門(mén)螺桿菌，以及鎮(zhèn)痛、抗炎等作用。有趣的是，現(xiàn)代還對(duì)黃連與吳茱萸不同比例組成的方劑的不同藥理作用進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果提示，黃連與吳茱萸組方比例為6∶1的左金丸和2∶1的甘露散有顯著的消除類(lèi)熱證的作用，而組成比例為1∶1的茱連丸對(duì)肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響中表現(xiàn)出有減輕類(lèi)熱證的作用，但體溫、血清皮質(zhì)醇、17羥皮質(zhì)類(lèi)固醇的改變則未見(jiàn)減輕類(lèi)熱證或增強(qiáng)類(lèi)熱證的作用，認(rèn)為不同比例配伍的黃連與吳茱萸對(duì)類(lèi)熱證的病理改變有不同的影響。
綜上所述，出自《丹溪心法》的左金丸源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，被歷代醫(yī)家臨床應(yīng)用，現(xiàn)代又進(jìn)行了大量的臨床與藥理研究。進(jìn)一步探討左金丸的作用機(jī)理，開(kāi)拓其應(yīng)用范圍，仍不失為一件有意義的工作，希冀左金丸的應(yīng)用與現(xiàn)代研究有新的發(fā)展。有關(guān)的藥理、藥效研究文獻(xiàn)見(jiàn)[1～4]左金丸的現(xiàn)代制劑有加味左金丸膠囊，其藥理、藥效等特點(diǎn)與普通的劑型無(wú)本質(zhì)區(qū)別，但比常規(guī)的中藥制劑服用方便[5]。
然而，利用傳統(tǒng)技術(shù)得到的中、西藥口服制劑，受到其制備工藝特點(diǎn)的影響，存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。況且傳統(tǒng)的中藥制備方法粉塵大，衛(wèi)生條件難以控制，這不僅對(duì)工人的身體健康不利，容易對(duì)環(huán)境造成污染，而且也不利于藥品的衛(wèi)生管理。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)傳統(tǒng)制備技術(shù)的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，且方便服用的左金滴丸。本發(fā)明所涉及的左金滴丸，在制備過(guò)程中無(wú)粉塵發(fā)生，不會(huì)造成任何污染。采用下述的制備方法即可得到本發(fā)明所涉及的左金滴丸。
1.鹽酸小檗堿(中國(guó)藥典2000版二部548頁(yè))1.1英文名——Berberine Hydrochloride1.2別名——黃連素(umbellatine)1.3化學(xué)名稱(chēng)——5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物
1.4化學(xué)結(jié)構(gòu)式1.5分子式——C20H18CINO4·2H2O1.6分子量407.851.7類(lèi)別——抗菌藥 鹽酸小檗堿化學(xué)結(jié)構(gòu)式1.8性狀——本品為黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)嗅，味極苦。本品在熱水中溶解，在水或乙醇中微溶，在氯仿中極微溶解，在乙醚中不溶；2.吳茱萸的提取物(稠膏、干膏或干粉)該提取物來(lái)源于蕓香科植物吳茱萸，其主要成分是含有吳茱萸鹼(evodiamine)、吳茱萸次鹼(rutaecarpine)以及羥基吳茱萸鹼(hydroxy-evodiamine)的吳茱萸總生物堿；3.基質(zhì)聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；4.以g或kg為單位，按重量份計(jì)4.1鹽酸小檗堿∶吳茱萸的提取物(以吳茱萸總生物堿計(jì)算)＝60∶14.2(鹽酸小檗堿+吳茱萸的提取物)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶95.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；6.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；7.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；8.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
稱(chēng)取吳茱萸原料藥，用10倍量一定濃度為70％的乙醇溶液回流提取兩次，回收提取液中的乙醇至殘余物無(wú)乙醇味，得醇提部分，然后用足量的1％鹽酸溶液提取，提取液過(guò)濾，濾液用濃氨水調(diào)節(jié)pH值為9左右，離心得到沉淀，用氯仿提取，合并氯仿提取液，過(guò)濾得上清液，以無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾除去硫酸鈉，回收氯仿，殘余物干燥即得含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物。
方法1或用適量70％乙醇回流提取2次，第1次用8倍量乙醇回流2h，第2次用7倍量乙醇回流1.5h?；厥仗崛∫褐械囊掖?，濃縮至相對(duì)密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下干燥、粉碎，得提取物干粉。
方法2稱(chēng)取吳茱萸原料藥，用70％的乙醇浸泡3h，索氏提取4h，回收提取液中的乙醇至殘余物無(wú)乙醇味，濃縮至相對(duì)密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下干燥、粉碎，得提取物干粉。
有益效果利用傳統(tǒng)制備方法得到的左金丸，由于其制備工藝的影響，存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收差、生物利用度低和肝腸首過(guò)效應(yīng)等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。同時(shí)也還存在著藥物含量低，體積大，給服用帶來(lái)不便等缺點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及的左金滴丸，利用聚乙二醇等可藥用載體作基質(zhì)與黃連的有效藥物活性成分黃連素以及含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)均勻分散于基質(zhì)中，使藥物的總表面積增大。且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發(fā)揮了高效、速效作用。
與傳統(tǒng)的左金丸相比，本發(fā)明所涉及的左金滴丸具有如下有益效果1.利用固體分散技術(shù)制備而得的滴丸，具有溶解時(shí)間短，溶出度高的優(yōu)點(diǎn)，可采用舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，這樣不僅避免了肝腸首過(guò)效應(yīng)，而且充分發(fā)揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
采用本發(fā)明所提供的實(shí)施例得到的左金滴丸，與市售的左金丸在同樣的室溫條件下置于清水中作溶散時(shí)限比較所得結(jié)果，市售的左金丸全部溶解時(shí)間約為45分鐘，且有明顯沉淀物產(chǎn)生；而本發(fā)明所涉及的左金滴丸的全部溶解時(shí)間僅為14分鐘，基本無(wú)沉淀物存在。
2.本發(fā)明所涉及的左金滴丸生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，周期短，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率也高。另外本左金滴丸，藥物含量高，服用量小且方便(可舌下含服)，尤其有利于吞咽有困難的患者服用。
3.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.本發(fā)明所涉及的左金滴丸，主要的生產(chǎn)過(guò)程均在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述左金滴丸的制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。
第一組單一基質(zhì)的試驗(yàn)1.鹽酸小檗堿(由張家港市制藥廠生產(chǎn))1.1別名——黃連素(umbellatine)1.2化學(xué)名稱(chēng)——5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物2.含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物——采用附錄1提供的方法制備而得的含有吳茱萸總生物堿的提取物干粉；3.基質(zhì)——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等可藥用載體中的一種；4.以g或kg為單位，按重量份計(jì)4.1鹽酸小檗堿∶吳茱萸的提取物(以吳茱萸總生物堿計(jì)算)＝60∶14.2(鹽酸小檗堿+吳茱萸的提取物)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶95.按照[制備方法]5～8給出的過(guò)程進(jìn)行制備，即可得到不同規(guī)格的左金滴丸。
試驗(yàn)1為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左金丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
試驗(yàn)2為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的左金丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
試驗(yàn)3為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的左金丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。
第二組混合基質(zhì)的試驗(yàn)1.鹽酸小檗堿(由張家港市制藥廠生產(chǎn))1.1別名——黃連素(umbellatine)1.2化學(xué)名稱(chēng)——5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物2.含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物——采用附錄1提供的方法制備而得的含有吳茱萸總生物堿的提取物干粉；3.基質(zhì)3.1聚乙二醇——英文名Macrogol，3.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，3.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，3.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，3.5倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個(gè)葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖；4.以g或kg為單位，按重量份計(jì)4.1鹽酸小檗堿∶吳茱萸的提取物(以吳茱萸總生物堿計(jì)算)＝60∶14.2(鹽酸小檗堿+吳茱萸的提取物)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶95.按照[制備方法]5～8給出的過(guò)程進(jìn)行制備，即可得到不同規(guī)格的左金滴丸。
試驗(yàn)4為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。
試驗(yàn)5為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。
試驗(yàn)6為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。
試驗(yàn)7為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。
試驗(yàn)8為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表8。
試驗(yàn)9為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表9。
試驗(yàn)10為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表10。
試驗(yàn)11為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表11。
試驗(yàn)12為了觀察鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的左金滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶12的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸小檗堿、吳茱萸提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表12。
表1 藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1)

表2 藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶3)

表3 藥物提取物與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶9)

表4 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表5 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表6 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表7 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表8 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表9 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表10 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表11 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表12 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

1.由表中的結(jié)果可以看到當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶1時(shí)，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
2.當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶3時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開(kāi)始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶9時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)提高已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
附部分參考資料題錄1.魏萬(wàn)林.螺內(nèi)酯治療充血性心力衰竭新機(jī)制探討.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)2001，15-1P.44-452.郭江宏，沈建宏.卡托普利聯(lián)合小劑量螺內(nèi)酯治療原發(fā)性輕、中度高血壓療效觀察.中國(guó)綜合臨床2002，6-18(6)P.515-51權(quán)利要求
1.一種用于治療多種胃病的藥物組合物口服制劑左金滴丸，由鹽酸小檗堿和含有吳茱萸堿的吳茱萸提取物以及作為基質(zhì)的可藥用載體構(gòu)成，其中1.1鹽酸小檗堿，英文名Berberine Hydrochloride，別名黃連素umbellatine，化學(xué)名5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物，分子式C20H18CINO4·2H2O；1.2吳茱萸提取物稠膏、干膏或干粉，主要成分是吳茱萸堿evodiamine、吳茱萸次鹼rutaecarpine、羥基吳茱萸鹼hydroxy-evodiamine；1.3基質(zhì)聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠，其中的一種或兩種以上的混合物；1.4以g或kg為單位，按重量份計(jì)鹽酸小檗堿∶吳茱萸的提取物＝60∶1(鹽酸小檗堿+吳茱萸的提取物)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9其中的吳茱萸提取物應(yīng)以折合后的吳茱萸總生物堿計(jì)算。
2.如權(quán)利要求1所述的左金滴丸，其特征在于所述的吳茱萸提取物可以直接使用工業(yè)成品的吳茱萸總堿；
3.如權(quán)利要求1或2所述的任何一種左金滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計(jì)，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
4.一種左金滴丸的制備方法，起特征在于由以下工藝過(guò)程構(gòu)成4.1鹽酸小檗堿化學(xué)名稱(chēng)5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物4.2吳茱萸的提取物該提取物來(lái)源于蕓香科植物吳茱萸，其主要成分是含有吳茱萸鹼(evodiamine)、吳茱萸次鹼(rutaecarpine)以及羥基吳茱萸鹼(hydroxy-evodiamine)的吳茱萸總生物堿；4.3基質(zhì)聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠，其中的一種或兩種以上的混合物；4.4以g或kg為單位，按重量份計(jì)鹽酸小檗堿∶吳茱萸的提取物＝60∶1(鹽酸小檗堿+吳茱萸的提取物)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶94.5按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；4.6采用自制的或通用的滴丸機(jī)，如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；4.7待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型即得。
5.如權(quán)利要求4所述的一種左金滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的左金滴丸或如權(quán)利要求4所述的左金滴丸的制備方法，其特征在于所述吳茱萸提取物由以下方法制得稱(chēng)取吳茱萸原料藥，用10倍量一定濃度為70％的乙醇溶液回流提取兩次，回收提取液中的乙醇至殘余物無(wú)乙醇味，得醇提部分，然后用足量的1％鹽酸溶液提取，提取液過(guò)濾，濾液用濃氨水調(diào)節(jié)pH值為9左右，離心得到沉淀，用氯仿提取，合并氯仿提取液，過(guò)濾得上清液，以無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾除去硫酸鈉，回收氯仿，殘余物干燥即得含有吳茱萸總生物堿的吳茱萸提取物。
7.如權(quán)利要求1所述的左金滴丸或如權(quán)利要求4所述的左金滴丸的制備方法，其特征在于所述吳茱萸提取物由以下方法制得或用適量70％乙醇回流提取2次，第1次用8倍量乙醇回流2h，第2次用7倍量乙醇回流1.5h?；厥仗崛∫褐械囊掖?，濃縮至相對(duì)密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下干燥、粉碎，得提取物干粉。
8.如權(quán)利要求1所述的左金滴丸或如權(quán)利要求4所述的左金滴丸的制備方法，其特征在于所述吳茱萸提取物由以下方法制得稱(chēng)取吳茱萸原料藥，用70％的乙醇浸泡3h，索氏提取4h，回收提取液中的乙醇至殘余物無(wú)乙醇味，濃縮至相對(duì)密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下干燥、粉碎，得提取物干粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療多種胃病的藥物組合物，特別涉及一種以傳統(tǒng)中藥成方為基礎(chǔ)制備而成的藥物組合物口服滴丸制劑。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)傳統(tǒng)制備技術(shù)的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，且方便服用的左金滴丸。本發(fā)明所涉及的左金滴丸，在制備過(guò)程中無(wú)粉塵發(fā)生，不會(huì)造成任何污染。
文檔編號(hào)A61P1/14GK1682807SQ20051000742
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司