專利名稱：新型改進釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對一種多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，涉及該制劑的單位劑型，還涉及它們的制備方法。本發(fā)明還涉及多粒子化的、改進釋放的固態(tài)分散體制劑在制備用于治療與胃酸有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
藥物在胃腸液中的溶解度以及藥物透過細胞膜的滲透性決定了它的口服生物利用率。(Leuner和Dressman，歐洲生物制藥雜志<Eur.J.Pham.Biopharm>50，(2000)47-60)。對于低水溶性的藥物，腔內(nèi)的溶解速率是其限速步驟。降低粒度、增溶以及成鹽是常用的提高溶解速率的制劑方法。然而，每種方法都有局限性。
許多藥物不僅水溶性低，治療的指數(shù)也可能狹窄，這就意味必須仔細地控制藥物在血中的水平。這可以通過一種控釋制劑來實現(xiàn)。與普通的劑型相比，控釋制劑具有其他的一些優(yōu)點；由于每日劑量減少，所以病人通常更樂于接受，并且藥物通常能變得更為有效，因此只需要較少的活性藥物。
凝膠骨架片是一種常見的用于改進釋放的藥物形式。溶脹的聚合物骨架中的藥物分子的溶蝕或擴散可以控制釋放速率，這就是基質(zhì)中藥物溶解度對釋放速率有重大影響的原因。骨架片的一個缺點是不能總是分裂，而多粒子化的片劑是可以分裂的。
固態(tài)分散體已作為一種控制藥物釋放速率的可行方法進行了研究(Aceves等人，國際藥學雜志<Int.J.Pharm.>195，(2000)45-53)。固態(tài)分散體是一種在固態(tài)惰性載體或骨架中含有一種或多種活性成分的分散體，通過熔化(熔融)溶劑或熔化-溶劑法制備(Chiou和Riegelman.，藥物科學雜志<J.Pharm.Sci>60，(1971)1281-1302)。在藥物科學雜志<J.Pharm.Sci>58，1969)1505-1509中，Chiou和Riegelman將固態(tài)分散體分為以下幾組低共熔混合物；固體溶液；玻璃狀溶液和玻璃狀懸浮液；在結(jié)晶載體中的非晶態(tài)沉淀；以及上述各類的組合。
熔化操作(熔化法)首次由Segikuchi，K.和Obi，N.在1961，在藥物化學雜志<Chem.Pharm.Bull.>9(1961)，866-872提出用以制備固態(tài)分散體。在熔化法中，先將載體的物理狀態(tài)混合物和藥物熔化，之后再固化。冷卻導致過飽和，但由于凝固作用，分散的藥物嵌入到了載體骨架中。人們經(jīng)常推薦使用熔化法，因為不需要使用有機溶劑，因此與溶劑法相比通?；ㄙM少且更有利于環(huán)境。然而，熔化法對于不耐熱的藥物來說卻不是一種適宜的制造方法。在熔融時可能同時發(fā)生熱降解，升華和多晶型轉(zhuǎn)變(Goldberg等人，藥物科學雜志<J.Pharm.Sci.>54，(1965)1145-1148)。
固態(tài)分散體的原理已經(jīng)被用于許多藥物制劑，這主要是為了增加生物利用度，但有時也用于獲得持續(xù)釋放。固態(tài)分散體可由親脂性的骨架材料來制備。釋放速率可以通過改變藥物-賦形劑的比例來調(diào)整。隨著負載(loading)增加，藥物釋放的量也增加(Bodmeier等人，藥物開發(fā)工業(yè)<Drug.Dev.Ind.Pharm.>16(9).(1990)1505-1519)。
除蠟和極性類脂之外，還使用各種聚合物以控制藥物從固態(tài)分散體中釋放的速率。Ozeki等人表明非那西汀從由聚(環(huán)氧乙烷)-羧乙烯基聚合物共聚體復合物組成的固態(tài)分散體中釋放出來的速率是可以控制的(Ozeki等人，控制釋放雜志<J.Control.Release>58，(1999)87-95)。
US 6,132,772(相應(yīng)于WO96/23499)公開了一種口服的、延緩釋放的固體藥物組合物，含有一種分子量至少為1000的聚乙二醇、一種20℃下水溶性小于0.1％重量的藥物和一種平均分子量至少為20000的親水性凝膠-形成聚合物。
US 5,965,163公開了一種含有大量粒子的固體劑型。根據(jù)該文獻，藥物可以是水溶性的或水不溶性的。
US5,405.617公開了載體骨架和噴霧凝結(jié)粉末的制劑，含有脂肪族或脂肪酸酯和藥學活性劑的混合物，該制劑可以壓制成片劑和錠劑。
US4,629,621公開一種易受腐蝕的生物活性物質(zhì)的持續(xù)釋放制劑。
硬脂酸(C-18)是藥劑中最常用的脂肪酸。在口服的藥物制劑中，少量的主要用作片劑潤滑劑和粘合劑(藥物賦型劑手冊，第三版<TheHandbook of Pharmaceutical Excipients，3rdEd.AphA，(2000)665)。硬脂酸也在噴霧冷凝中用作一種控釋骨架的賦形劑(Rodriguez等人，國際藥學雜志<Int.J.Pharm.>183，(1999)133-143)。Rodriguez使用的藥物是在25℃下水溶性為8.3mg/ml的茶堿，和25℃下水溶性為0.11mg/ml的聯(lián)苯丁酮酸。
發(fā)明概述本發(fā)明目的是提供一種含有pH-依賴型水溶解度藥物的藥物制劑。
更具體的，本發(fā)明針對一種多粒子化的、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，含有(i)具有pH-依賴型溶解度的藥物，所述藥物是式I的化合物 或其藥學可接受的鹽，其中R1是(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2是(a)CH3(b)CH2CH3
R3是(a)H(b)C1-C6烷基(c)羥化C1-C6烷基(d)鹵素R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羥化C1-C6烷基，或(d)鹵素；R5是(a)H，或(b)鹵素；R6和R7可以是相同或不同的，它們選自以下任一種(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羥化C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基X是(a)NH，或(b)O；(ii)至少一種疏水性骨架模型，它是一種水溶性低于1mg/g的、可熔融的、不溶脹的兩親脂類；以及(iii)至少一種親水性骨架模型，它是一種水溶性在0.1g/g以上的可熔融的賦形劑；其中疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比＝1；且粒度小于300μm。
術(shù)語“改進釋放”在此定義為制劑在最初3小時的藥物釋放量小于90％。
此處所用的詞語“至少一種疏水性骨架模型”定義為一種可單獨使用的疏水性骨架模型，或者，在本發(fā)明可供選擇的具體實施方式
中，可以使用一種疏水性骨架模型的混合物。
此處所用的詞語“至少一種親水性骨架模型”定義為一種可單獨使用的親水性骨架模型，或者，在本發(fā)明可供選擇的具體實施方式
中，可以使用一種親水性骨架模型的混合物。
術(shù)語“固態(tài)分散體”在此定義為式I的活性化合物在一種固態(tài)惰性載體或骨架中的分散體。更具體地說，固態(tài)分散體在此定義為低共熔混合物、固體溶液、玻璃狀溶液或玻璃狀懸浮液、在結(jié)晶載體中的非晶態(tài)沉淀，或者以上各類的結(jié)合形式。
根據(jù)本發(fā)明，物質(zhì)的溶解度是pH-依賴型的。根據(jù)本發(fā)明，“pH-依賴型溶解度”定義為在較低pH時藥物在水中的溶解度比較高，而在較高的pH時比較低，更準確地說，在室溫下，即在約23-25℃溫度下，在pH≤2時至少為2mg/ml，在pH≥4時低于1mg/ml。
根據(jù)本發(fā)明，詞語“多粒子化制劑”定義為一種壓制成如單個片劑的，含有單一藥物單元、疏水性骨架模型和親水性骨架模型的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，疏水性的骨架模型是熔點在50℃以上，特別是不超過55℃的水不溶性的、不溶脹的脂肪酸。根據(jù)本發(fā)明，特定的可選用的脂肪酸例子是肉豆蔻酸。
根據(jù)本發(fā)明，親水性骨架模型是在室溫下為固體的一種可熔融的、水溶性的賦形劑，如聚環(huán)氧乙烷；聚乙二醇；以及聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷嵌段-共聚物，如泊洛沙姆。根據(jù)本發(fā)明，泊洛沙姆特定的例子是泊洛沙姆188，商品名也叫作Pluronic F68；以及泊洛沙姆407，商品名也叫作Pluronic F127。Pluronic F68和Pluronic F127可從BASF商購。根據(jù)本發(fā)明，有用的聚乙二醇特定的例子是PEG 4000，商品名為Macrogol 4000；以及PEG 6000，商品名為Macrogol 6000。根據(jù)本發(fā)明，任一種在室溫下是固體的泊洛沙姆以及PEG都可以使用。對于本發(fā)明而言有用的泊洛沙姆和PEG的明細表可以在藥物賦型劑手冊<Handbook of Pharmaceutical Excipients>3rd Ed.，美國藥學會和藥物出版社<American Pharmaceutical Association andPharmaceutical Press(2000)，Washington，665>中查得，在此引入作為參考，當然不能認為該目錄是詳盡無遺的。根據(jù)本發(fā)明，可與疏水性骨架模型混合熔化的其他親水性賦形劑也是可以使用的。
疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1，疏水性骨架過量可提供持續(xù)釋放的效果。
在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，式I化合物的總量低于約40％重量。在本發(fā)明的另一方面，式I化合物的總量是30-40％重量，在本發(fā)明的另一具體實施方式
中，式I化合物的總量是20-30％重量。
詞語“單位劑型”在此被定義為一種組合物，其中式I的活性化合物的量以單個的片劑、膠囊或按本發(fā)明其他的適當?shù)男问浇o藥。
如此處所使用的，術(shù)語“C1-C6烷基”表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基和直鏈-和支鏈-戊基和己基。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
根據(jù)本發(fā)明，所使用的藥物可以是純對映體、外消旋混合物和兩種對映體的不對稱混合物。應(yīng)當理解，所有可能的非對映異構(gòu)形式(純對映體、外消旋混合物和兩種對映體的不對稱混合物)都屬于本發(fā)明范圍，可作為活性藥物和具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物，比如前體藥物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解，盡管式I化合物的衍生物可能不具有式I化合物的藥學活性，但是這些衍生物可以口服給藥后在體內(nèi)代謝形成具有藥學活性的本發(fā)明化合物。這些衍生物因此也可稱作為“前體藥物”。式I化合物的前體藥物也屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。根據(jù)操作條件，式I的最終產(chǎn)物可以中性或者鹽的形式得到。這些最終產(chǎn)物的游離堿和鹽類都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明的一個方面，活性藥物是如下式I化合物，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3或CH2CH3；R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F。
在本發(fā)明進一步的方面，式I活性藥物是選自以下任一種的化合物·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，N，2，3-四甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基-氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，N-[2-(二甲基胺)-2-氧代乙基]-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2-甲基芐氨基)-咪唑并(1，2-a)吡啶-6-甲酰胺；2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2-甲基-6-異丙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·N-(2，3-二羥基丙基)-2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[3，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-溴-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-(2-羥乙基)-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，N-雙(2-羥乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-羥乙基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；及·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或它們的藥學可接受的鹽。
在本發(fā)明進一步的方面，式I活性藥物選自以下的化合物的任一種·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2.3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；以及·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其藥學可接受的鹽。
上述式I化合物以及它們的制劑，描述于專利申請PCT/SE99/00663(WO 99/55706)，在此全文引入作為參考。
本發(fā)明藥物制劑特別用于抑制胃酸分泌。由此，本發(fā)明的一個方面涉及本發(fā)明所要求并公開的多粒子化的、改進釋放的制劑用于制備抑制胃酸分泌的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面，涉及一種抑制胃酸分泌的方法，將本發(fā)明要求并公開了的多粒子化、改進釋放的制劑向需要抑制胃酸分泌的患者給藥。
根據(jù)各種因素，例如，每個患者的需求和疾病的情況，上述式I活性物質(zhì)的每日一般劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，本發(fā)明制劑是口服的，劑量可在5-1000mg活性物質(zhì)/天之間。
本發(fā)明的多粒子化的、改進釋放的制劑可以制成一種單位劑型，優(yōu)選為片劑，其中可含有片劑領(lǐng)域中技術(shù)人員公知的標準賦形劑。上述賦形劑的例子是填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，當然不能認為這種列舉是詳盡無遺的。
本發(fā)明的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑提供了將式I藥物制成藥物的可能性，所述藥物的水溶解度是pH-依賴型的。新的制劑在制備成片劑時特別有用，因為它可以在不干擾活性藥物釋放速率的條件下提高片劑的裂解幾率。
制備方法在噴霧冷凝(也叫作噴霧冷凍)中，熔化物霧化為小滴，這種小滴在冷空氣中很快地固化(Killeen，英格蘭制藥<Pharm.Eng.>，July/August 1993，56-64)。該方法與噴霧干燥的區(qū)別在于噴霧干燥中的主要作用是由熱空氣蒸發(fā)溶劑，而在噴霧冷凝中的主要步驟是一個從液體到固體的相變。根據(jù)本發(fā)明，噴霧冷凝方法包括以下作用(i)熔化疏水性骨架模型；(ii)將式I化合物部分或全部的溶解、或乳化在熔化物中；(iii)將親水性骨架模型溶解在熔化物中；(iv)霧化熔化物為小滴；(v)固化該小滴；以及(vi)收集粒子。
然后制得的粒子可進一步地制備成片劑或填充到膠囊中。
通過上述操作步驟(ii)中的“部分或全部溶解”，可清楚地認識到少量的化合物可以留在熔化物中不被溶解?？墒褂貌煌姆椒▽⑷刍镬F化成小滴，諸如可采用毛細管噴嘴、氣動噴嘴、超聲波噴嘴、液壓噴嘴、電噴鍍、旋轉(zhuǎn)霧化，優(yōu)選使用熱空氣作為霧化氣體的氣動噴嘴。
小滴可在液氮中、在干冰之中或之上、或在溫度低于小滴熔點的空氣中凝固。粒子可直接收集到一個容器中，也可使用一個與氣旋相連的圓筒。所得粒子小于300μm，優(yōu)選是球形的。藥物以粒子形式存在于固態(tài)分散體中。
在霧化前，可以向熔化物中加入添加劑。這些添加劑的例子是表面活性劑、增加粘度的賦形劑，和緩沖劑，這樣的列舉不能以任何方式理解為本發(fā)明的限制。
發(fā)明詳述現(xiàn)在，通過以下實施例，對本發(fā)明進行更為詳細的描述，然而這些例子不應(yīng)看作是以任何方式限制本發(fā)明。
制備下列多粒子化的、改進釋放的固態(tài)分散體制劑。
實施例1量[g](i)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)咪唑并1[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽(ii)肉豆蔻酸4(in)PEG4000 2I.多粒子化、改進釋放制劑的制備2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)咪唑并[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸(1g)在90℃下溶解于4g肉豆蔻酸的熔融物中。向熔融物中加入2g聚乙二醇4000(PEG 4000)。熔融混合物保持在90℃，在壓力為7巴、溫度為400℃的霧化空氣下用內(nèi)徑為1mm的氣動噴嘴進行霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中。
正如從掃描電子顯微鏡(SEM)中觀察到的，所得粒子是球形的，粒度小于300μm。
II.壓片上述步驟I中制備得到的3g粒子與5.85g微晶纖維素和0.016g硬脂酰富馬酸鈉在型號72C的Turbula混合器(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basle，瑞士)混合10分鐘。混合物使用一臺偏心壓片機Korsch EK-0壓成450mg的片劑，使用11.3mm的平面沖頭，最大壓力為5.0-5.6 kN。所得片劑的斷裂力通過Schleuniger片劑硬度測試儀4M(Dr.Schleuniger Productronic AG，Solothurn，瑞士)進行測定。所得片劑的斷裂力在139-168 N之間。
所得片劑的溶解用USP II槳法在轉(zhuǎn)速為50rpm 900ml的0.1MHCI中測定。3小時內(nèi)的溶出量為52-56％。
實施例2量[g](i)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)咪唑并1[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽(ii)肉豆蔻酸4(iii)PEG40002I.多粒子化、改進釋放制劑的制備2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)咪唑并[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽(1g)在90℃下溶解于4g肉豆蔻酸的熔融物中。向熔融物中加入2g聚乙二醇4000(PEG 4000)。熔融混合物保持在90℃，用內(nèi)徑為1mm的氣動噴嘴使用溫度為400℃的霧化空氣進行霧化，噴入溫度為室溫的圓筒中。圓筒與一氣旋相連，用以收集粒子。
正如從掃描電子顯微鏡(SEM)中觀察到的，所得粒子是球形的，粒度小于300μm。
權(quán)利要求
1.一種多粒子化的、改進釋放的固態(tài)分散體，含有(i)具有pH-依賴型溶解度的藥物，所述藥物是式I化合物 或其藥學可接受的鹽，其中R1是(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2是(a)CH3(b)CH2CH3R3是(a)H(b)C1-C6烷基(c)羥化C1-C6烷基(d)鹵素R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羥化C1-C6烷基，或(d)鹵素；R5是(a)H，或(b)鹵素；R6和R7可以是相同或不同的，它們選自以下任一種(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羥化C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基X是(a)NH，或(b)O；(ii)至少一種疏水性骨架模型，它是一種水溶性低于1mg/g的、可熔融的、不溶脹的兩親脂類；以及(iii)至少一種親水性骨架模型，它是一種水溶性在0.1g/g以上的可熔融的賦形劑；其中疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1；且粒度小于300μm。
2.權(quán)利要求1的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中藥物在水中的溶解度在室溫下、pH≤2時至少為2mg/ml。
3.權(quán)利要求1的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中藥物在水中的溶解度在室溫下、pH≥4時低于1mg/ml。
4.權(quán)利要求1-3任一項的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或它們的混合物是熔點高于50℃的水不溶性、不溶脹的脂肪酸。
5.權(quán)利要求1-3任一項的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或它們的混合物是熔點最高為55℃的水不溶性、不溶脹的脂肪酸。
6.前述任一項權(quán)利要求的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或其混合物包含肉豆蔻酸。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型或其混合物，選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物中的任一種。
8.權(quán)利要求7的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型是泊洛沙姆。
9.前述任一項權(quán)利要求的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型是聚乙二醇。
10.權(quán)利要求7的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型或其混合物選自PEG 4000和PEG 6000。
11.前述任一項權(quán)利要求的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中R1是CH3或CH2OH；R2、R3和R4各自獨立地是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F。
12.前述任一項權(quán)利要求的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的式I化合物是選自以下的任一種化合物·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，N，2，3-四甲基咪唑[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲芐基-氨基)-咪唑并[1.2-a]吡啶-6-甲酰胺，N-[2-(二甲基胺)-2-氧代乙基]-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2.3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2-甲基-6-異丙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基-芐氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·N-(2，3-二羥基丙基)-2，3二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-溴-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2.3-二甲基-8-(2-(2-羥乙基)-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，N-雙(2-羥乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-羥乙基-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；及·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其藥學可接受的鹽。
13.權(quán)利要求12的多粒子化、改進釋放的制劑，其中的化合物是選自以下任-種·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；以及·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-甲氧乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其藥學可接受的鹽類。
14.前述任一項權(quán)利要求的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的式I化合物是鹽酸鹽或甲磺酸鹽形式的。
15.前述任一項權(quán)利要求的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其中權(quán)利要求1的式I藥物的總量低于約40％。
16.一種單位劑型，含有權(quán)利要求1-15中任一項的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑。
17.一種片劑，含有權(quán)利要求1-15中任一項的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，任選地，可進一步地含有一種或多種藥學可接受的賦形劑。
18.權(quán)利要求17的片劑，所述賦形劑是微晶纖維素和硬脂酰富馬酸鈉。
19.制備權(quán)利要求1-15中任一項多粒子化、改進釋放制劑的方法，其中所述制劑通過噴霧冷凝制備。
20.權(quán)利要求19的方法，其中噴霧冷凝包括以下步驟(i)熔化疏水性骨架模型；(ii)將式I化合物部分或全部溶解、或乳化在熔化物中；(iii)將親水性骨架模型溶解在熔化物中；(iv)霧化熔化物為小滴；(v)固化該小滴；以及(vi)收集粒子。
21.權(quán)利要求1-15中任一項的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑用于制備抑制胃酸分泌的藥物中的用途。
22.一種抑制胃酸分泌的方法，其中，向需要抑制胃酸分泌的患者給予權(quán)利要求1-15中任一項的多粒子化、改進釋放的固態(tài)分散體制劑。
全文摘要
本發(fā)明針對一種多粒子化的、改進釋放的固態(tài)分散體制劑，其含有pH依賴型溶解度的藥物，所述藥物是式I化合物或其藥學可接受的鹽；疏水性骨架模型，它是一種水不不溶性的、非溶脹型兩親脂類；以及一種親水性骨架模型，它是一種可熔融的、水溶性的賦形劑；其中疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1；粒子的粒度小于300μm。本發(fā)明還涉及該制劑的單位劑型、以及制備這些制劑的方法、還涉及所要求的制劑和單位劑型的用途。
文檔編號A61K9/26GK1491104SQ0280491
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月13日
發(fā)明者A·尤波, A 尤波 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司