專利名稱：刺激神經(jīng)形成和抑制神經(jīng)元變性的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了刺激神經(jīng)形成和抑制神經(jīng)元變性的方法和組合物
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病是一種逐漸破壞神經(jīng)元的腦部疾病。在美國超過4百50萬的人患 有阿爾茨海默病，它們最常在老年人中發(fā)生。65歲以上患阿爾茨海默病的危險(xiǎn)每5年増加I倍，在85歲達(dá)到50%?；及柎暮Ｄ〉幕颊邌适Я藢W(xué)習(xí)、記憶、說理、作判斷、溝通和進(jìn)行日常活動(dòng)的能力。照顧阿爾茨海默病患者的直接和間接花銷每年至少增加1000億美元。中風(fēng)和外傷性腦損傷也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元喪失并導(dǎo)致認(rèn)知衰退。刺激神經(jīng)產(chǎn)生也可以用于治療抑郁癥。抑郁癥是根據(jù)情緒的最終變化而進(jìn)行分類的，它也可能與精神病有夫。由MRI成像研究第一次發(fā)現(xiàn)的抑郁癥、應(yīng)激和神經(jīng)產(chǎn)生出現(xiàn)之間的關(guān)系表明了，在大多數(shù)抑郁癥中右和左海馬體積減小(Sheline等人，1996 ;Bremner等人，2000 ;Mervaala等人，2000)。進(jìn)ー步的研究表明，在抑郁癥患者的腦中觀察到的體積減小是由于對(duì)海馬具有特異性的糖皮質(zhì)激素-誘導(dǎo)的神經(jīng)元喪失(Lee等人，2002 review ；Lucassen 等人，2001 ； SapoI sky 2000)。其他研究進(jìn)ー步證明了神經(jīng)形成和抑郁癥之間的密切關(guān)系。數(shù)據(jù)表明，長期的應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致體積改變和神經(jīng)形成減少(Czeh等人，2001 ；Pham等人，2003)。另ー方面，導(dǎo)致神經(jīng)形成減少的藥劑也可以在抑郁癥中作為致病因子，特別是糖皮質(zhì)激素和排泄5-羥色胺(Brezun和Daszuta, 1999)。最后，使用X-射線來除去小鼠中氟西汀-誘導(dǎo)的神經(jīng)形成導(dǎo)致的新細(xì)胞的研究可以逆轉(zhuǎn)新抑制進(jìn)食表中的抗抑郁行為活動(dòng)(Santerelli等人，2003)。使用神經(jīng)形成劑來治療阿爾茨海默病或抑郁癥的ー個(gè)挑戰(zhàn)是，新生的神經(jīng)元必須存活足夠長的時(shí)間以產(chǎn)生功能性神經(jīng)元。需要一種神經(jīng)性藥劑，其可以促進(jìn)神經(jīng)元前體的増殖和促進(jìn)神經(jīng)元的分化和存活。發(fā)明簡(jiǎn)沭本發(fā)明提供用于刺激神經(jīng)形成的方法和包含用于刺激神經(jīng)形成的化合物的組合物。本發(fā)明的方法和組合物對(duì)于治療神經(jīng)變性疾病阿爾茨海默病和神經(jīng)精神病例如抑郁癥是特別有用的。該方法和組合物也適于制造作為單ー組合物或作為組合物的混合物的研究產(chǎn)品。本發(fā)明的方法和包含該化合物的組合物也可以用于抑制神經(jīng)元變性。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)特別可以用于治療特征在于神經(jīng)元喪失的疾病和病癥，包括但不限于，阿爾茨海默病、中風(fēng)、外傷性腦損傷和抑郁癥。本文所公開的是化合物，制備該化合物的方法，包含該化合物的組合物和使用該化合物的方法。
在ー個(gè)方面，本發(fā)明提供組合物，其包含用于刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的化合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.ー種藥物組合物，包含下式的化合物及藥學(xué)可接受的載體
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中至少ー個(gè)R1不是氫及藥學(xué)可接受的載體。
3.權(quán)利要求I的組合物，其中R1可以互相相同或至少ー個(gè)R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
4.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
5.權(quán)利要求的方法4，其中R1可以互相相同或至少ー個(gè)R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
6.權(quán)利要求4的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
7.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包
8.權(quán)利要求7的方法，其中R1可以互相相同或至少ー個(gè)R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
9.權(quán)利要求7的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
10.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1可以互相相同或至少ー個(gè)R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
12.權(quán)利要求10的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
13.下式的化合物
14.權(quán)利要求13的化合物，其中至少ー個(gè)R1不是氫。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R1可以互相相同或至少ー個(gè)R1不同。
16.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
17.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
18.權(quán)利要求17的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
19.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
20.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
21.權(quán)利要求20的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
22.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
23.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
24.權(quán)利要求23的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
25.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
26.權(quán)利要求25的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
27.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
28.權(quán)利要求27的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
29.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
30.權(quán)利要求29的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
31.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
32.權(quán)利要求31的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
33.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
34.權(quán)利要求33的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
35.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
36.權(quán)利要求35的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
37.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
38.權(quán)利要求37的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
39.ー種試劑盒，包含兩個(gè)或更多個(gè)容器，具有包含治療有效量的藥物組合物的第一容器，和包含載體、賦形劑或稀釋劑的第二容器，其中該藥物組合物包含式I到XV的任一化合物。
40.權(quán)利要求39的試劑盒，其中第三容器包含治療可接受量的其他治療活性剤。
41.ー種試劑盒，包含含式I到XV任一化合物的組合物，標(biāo)準(zhǔn)的研究級(jí)試劑和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品。
42.權(quán)利要求41的試劑盒，包含兩種或更多種包含含式I到XV任一化合物的組合物。
43.ー種使用權(quán)利要求42的試劑盒在選自神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和祖細(xì)胞的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中促進(jìn)神經(jīng)形成的方法，所述方法包括 在包含式I到XV任一化合物的組合物存在下，在細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞，和 觀察所述細(xì)胞的神經(jīng)形成的表達(dá)，選自更大的細(xì)胞數(shù)目、細(xì)胞的質(zhì)量、細(xì)胞的分化或其組合。
44.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
45.權(quán)利要求44的方法，其中R1互相相同或至少ー個(gè)R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
46.權(quán)利要求44的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
47.ー種在哺乳動(dòng)物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動(dòng)物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
48.權(quán)利要求47的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供用于刺激神經(jīng)形成的方法和包含用于刺激神經(jīng)形成的化合物的組合物。該方法和包含該化合物的組合物也可以用于抑制神經(jīng)元變性。因此，本發(fā)明可以用于治療特征在于神經(jīng)元喪失和神經(jīng)形成減少的疾病和病癥，包括阿爾茨海默病、中風(fēng)、外傷性腦損傷和抑郁癥。本發(fā)明也可以用于研究產(chǎn)品，包括單個(gè)藥劑或藥劑的混合物，以促進(jìn)、增加、區(qū)分或維持干細(xì)胞或祖細(xì)胞的神經(jīng)元。
文檔編號(hào)A61K31/47GK102743382SQ201210246309
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者J·凱萊赫·安迪生 申請(qǐng)人:諾伊羅納森特公司