專利名稱：注射用頭孢美唑鈉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種注射用頭孢美唑鈉及其制備方法以及所述方法制備的注射用頭孢美唑鈉粉針劑產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
頭孢美唑化學(xué)名為(6R，7S)-7_[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]_7_甲氧基-3-[[(l-甲基-IH-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式為C15H16N7NaO5S3,分子質(zhì)量為493. 52。頭孢美唑是一種廣譜、高效、低毒抗生素，其抗菌譜與頭孢西丁相似，性能與第2代頭孢菌素相近。它對(duì)革蘭氏陽性和陰性菌、厭氧菌均有抗菌作用；對(duì)葡萄球菌、溶血性鏈·球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、克雷白桿菌、吲哚陰性和陽性變形桿菌等有良好的抗菌活性。目前市售的藥物一般為用頭孢美唑鈉無菌分裝制劑或運(yùn)用超低溫冷凍成型技術(shù)直接制備的無菌凍干粉末，然而凍干粉末存在不均勻、色澤較差、純裝量有差異，澄明度的問題，制備的產(chǎn)品純度較低，物質(zhì)的穩(wěn)定性問題沒有得到完全解決，仍然不易長期保存等問題。本領(lǐng)域中需要解決這些問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的注射用頭孢美唑鈉，通過將頭孢美唑鈉無菌分裝制劑溶于注射用水后與凍干輔助劑混合，結(jié)合采用特定的超低溫凍干程序，獲得了一種均勻性好、高純度和穩(wěn)定性高的注射用頭孢美唑鈉。具體地，本發(fā)明提供了一種注射用頭孢美唑鈉，其是通過如下方法制備得到的 (O 將頭孢美唑鈉無菌分裝制劑溶于注射用水中，濃度控制在100-700 g/L ；
(2)加入甘露醇和苯甲酸鈉，濃度分別控制在10-60g/L和1-15 g/L；
(3)用摩爾比I:4的檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH值至7. O左右；
(4)將獲得的溶液進(jìn)行無菌過濾；
(5)采用以下凍干參數(shù)進(jìn)行冷凍干燥
(i)將除菌過濾后的濾液裝至凍干盤中，每盤裝液厚度約10mm；
(ii)板層溫度降至_30°C以下時(shí)將凍干盤放入凍干箱中；
(iii)繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到-40°C后開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50Pa以下時(shí)開始升華干燥；
(iv)在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫；
(V)擱板溫度升至最高設(shè)定溫度50°C以下(45 50°C之間)，制品溫度高于40°C時(shí)，保溫4^6小時(shí)，整個(gè)凍干時(shí)間為25 28小時(shí)；以及
(6)收集凍干物，粉碎過篩，獲得注射用頭孢美唑鈉成品。所述檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液是將13 g檸檬酸氫二鈉和60 g檸檬酸三鈉溶于2000 ml注射用水中得到的。
本發(fā)明還提供了一種制備注射用頭孢美唑鈉的方法，其包括以下步驟
(1)將頭孢美唑鈉無菌分裝制劑溶于注射用水中，濃度控制在100-700g/L ；
(2)加入甘露醇和苯甲酸鈉，濃度分別控制在10-60g/L和1-15 g/L；
(3)用摩爾比I:4的檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH值至7. O左右；
(4)將獲得的溶液進(jìn)行無菌過濾；
(5)采用以下凍干參數(shù)進(jìn)行冷凍干燥
(i)將除菌過濾后的濾液裝至凍干盤中，每盤裝液厚度約10mm ；
(ii)板層溫度降至_30°C以下時(shí)將凍干盤放入凍干箱中；
(iii)繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到-40°C后開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50Pa以下時(shí)開始升華干燥；
(iv)在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫；
(V)擱板溫度升至最高設(shè)定溫度50°C以下(45 50°C之間)，制品溫度高于40°C時(shí)，保溫4^6小時(shí)，整個(gè)凍干時(shí)間為25 28小時(shí)；以及
(6)收集凍干物，粉碎過篩，獲得注射用頭孢美唑鈉成品。本發(fā)明還提供了根據(jù)所述方法獲得的注射用頭孢美唑鈉。
實(shí)施例實(shí)施例I :注射用頭孢美唑鈉的制備
將200 g無菌頭孢美唑鈉溶于注射用水中，加入20g甘露醇和2g苯甲酸鈉攪拌均勻，加入注射用水至IL體積，用摩爾比I :4的檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液調(diào)整pH值至7. O。用0.22 μ m過濾器進(jìn)行除菌過濾。濾液裝盤，進(jìn)行冷凍干燥。每盤裝液厚度約為10mm。板層溫度降至-30°C以下時(shí)產(chǎn)品裝盤進(jìn)箱。繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后(約需I. 5^2h)開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50Pa以下時(shí)開始升華干燥，為第一階段干燥(約需If 13h)。第二階段干燥，在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫，產(chǎn)品溫度至0°C以上時(shí)即開始解吸干燥。擱板溫度至最高設(shè)定溫度50°C以下(45 50°C之間)，制品溫度高于40°C時(shí)，保溫4飛小時(shí)，整個(gè)時(shí)間為25 28小時(shí)。凍干結(jié)束后將盤內(nèi)凍干粉裝入成品專用經(jīng)滅菌后的不銹鋼桶內(nèi)。倒入粉碎整粒機(jī)經(jīng)40目過篩。制得注射用頭孢美唑鈉粉針劑。實(shí)施例2
將400 g無菌頭孢美唑鈉溶于注射用水中,加入15g甘露醇和Ig苯甲酸鈉攪拌均勻，加入注射用水至IL體積，用摩爾比I :4的檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液調(diào)整pH值至7. O。用0.22 μ m過濾器進(jìn)行除菌過濾。濾液裝盤，進(jìn)行冷凍干燥。每盤裝液厚度約為10mm。板層溫度降至_30°C以下時(shí)產(chǎn)品裝盤進(jìn)箱。繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后(約需I. 5^2h)開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50Pa以下時(shí)開始升華干燥，為第一階段干燥(約需If 13h)。第二階段干燥，在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫，產(chǎn)品溫度至(TC以上時(shí)即開始解吸干燥。擱板溫度至最高設(shè)定溫度50°C以下(45 50°C之間)，制品溫度高于 40°C時(shí)，保溫4飛小時(shí)，整個(gè)時(shí)間為25 28小時(shí)。凍干結(jié)束后將盤內(nèi)凍干粉裝入成品專用經(jīng)滅菌后的不銹鋼桶內(nèi)。倒入粉碎整粒機(jī)經(jīng)40目過篩。制得注射用頭孢美唑鈉粉針劑。實(shí)施例3將250 g無菌頭孢美唑鈉溶于注射用水中，加入25 g甘露醇和2g苯甲酸鈉攪拌均勻，加入注射用水至IL體積，用摩爾比I :4的檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液調(diào)整pH值至7. O。用0.22 μ m過濾器進(jìn)行除菌過濾。濾液裝盤，進(jìn)行冷凍干燥。每盤裝液厚度約為10mm。板層溫度降至_30°C以下時(shí)產(chǎn)品裝盤進(jìn)箱。繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后(約需I. 5^2h)開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50Pa以下時(shí)開始升華干燥，為第一階段干燥(約需If 13h)。第二階段干燥，在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫，產(chǎn)品溫度至0°C以上時(shí)即開始解吸干燥。擱板溫度至最高設(shè)定溫度50°C以下(45 50°C之間)，制品溫度高于40°C時(shí)，保溫4飛小時(shí)，整個(gè)時(shí)間為25 28小時(shí)。凍干結(jié)束后將盤內(nèi)凍干粉裝入成品專用經(jīng)·滅菌后的不銹鋼桶內(nèi)。倒入粉碎整粒機(jī)經(jīng)40目過篩。制得注射用頭孢美唑鈉粉針劑。經(jīng)過對(duì)實(shí)施例1-3制得的粉針劑進(jìn)行檢驗(yàn)，我們制備得到了顆粒均勻、高純度的注射用頭孢美唑鈉粉針劑，它具有雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性高和溶解迅速的特點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種注射用頭孢美唑鈉，其是通過如下方法制備得到的 (1)將頭孢美唑鈉無菌分裝制劑溶于注射用水中，濃度控制在100-700g/L ； (2)加入甘露醇和苯甲酸鈉，濃度分別控制在10-60g/L和1-15 g/L； (3)用摩爾比I:4的檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH值至7. O左右； (4)將獲得的溶液進(jìn)行無菌過濾； (5)采用以下凍干參數(shù)進(jìn)行冷凍干燥 (i)將除菌過濾后的濾液裝至凍干盤中，每盤裝液厚度約10mm； (ii)板層溫度降至_30°C以下時(shí)將凍干盤放入凍干箱中； (iii)繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到-40°C后開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50Pa以下時(shí)開始升華干燥； (iv)在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫； (V)擱板溫度升至最高設(shè)定溫度50°C以下(45 50°C之間)，制品溫度高于40°C時(shí)，保溫4^6小時(shí)，整個(gè)凍干時(shí)間為25 28小時(shí)；以及 (6)收集凍干物，粉碎過篩，獲得注射用頭孢美唑鈉成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的注射用頭孢美唑鈉，其中所述檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液是將13 g檸檬酸氫二鈉和60 g檸檬酸三鈉溶于2000 ml注射用水中得到的。
3.一種制備注射用頭孢美唑鈉的方法，包括以下步驟 (1)將頭孢美唑鈉無菌分裝制劑溶于注射用水中，濃度控制在100-700g/L ； (2)加入甘露醇和苯甲酸鈉，濃度分別控制在10-60g/L和1-15 g/L ； (3)用摩爾比I:4的檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH值至7. O左右； (4)將獲得的溶液進(jìn)行無菌過濾； (5)采用以下凍干參數(shù)進(jìn)行冷凍干燥 (i)將除菌過濾后的濾液裝至凍干盤中，每盤裝液厚度約10mm ； (ii)板層溫度降至_30°C以下時(shí)將凍干盤放入凍干箱中； (iii)繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到-40°C后開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50Pa以下時(shí)開始升華干燥； (iv)在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫； (V)擱板溫度升至最高設(shè)定溫度50°C以下(45 50°C之間)，制品溫度高于40°C時(shí)，保溫4^6小時(shí)，整個(gè)凍干時(shí)間為25 28小時(shí)；以及 (6)收集凍干物，粉碎過篩，獲得注射用頭孢美唑鈉成品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，所述檸檬酸氫二鈉/檸檬酸三鈉緩沖液是將13g檸檬酸氫二鈉和60 g檸檬酸三鈉溶于2000 ml注射用水中得到的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的注射用頭孢美唑鈉，通過將頭孢美唑鈉無菌分裝制劑溶于注射用水后與凍干輔助劑混合，結(jié)合采用特定的超低溫凍干程序，獲得了一種均勻性好、高純度和穩(wěn)定性高的注射用頭孢美唑鈉。
文檔編號(hào)A61J3/02GK102920671SQ20121044680
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月11日
發(fā)明者徐立伽, 王寧, 尤麗東 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司