專利名稱：氨基甲酸3－(4－取代的哌啶－1－基)－1－(3,4－二氯苯基)丙基酯和脲類以及衍生物 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型哌啶衍生物，它們特別是在神經激肽1(NK1)和神經激肽2(NK2)受體上拮抗稱為神經激肽的內源性的神經多肽速激肽的生理功能。這類新型哌啶衍生物可用于無論何時期待這種拮抗作用的場合。因此，這些化合物在治療那些與NK1和/或NK2受體有關的疾病時有價值，例如在治療哮喘以及相關疾病時有價值。本發(fā)明還提供含有這類新型哌啶衍生物可用于這些治療的藥用組合物，它們的使用方法，以及新型哌啶衍生物的制備方法和中間體。
哺乳動物神經激肽包括一族多肽類神經遞質，這些多肽發(fā)現(xiàn)于外周神經系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)。三種主要的神經激肽是P物質(SP)，神經激肽A(NKA)和神經激肽B(NKB)。還有至少NKA的N-端延伸形式。對于三種主要的神經激肽，至少已知三種類型受體。根據(jù)它們的相關的有利于神經激肽激動劑SP，NKA和NKB的選擇性，將這些受體分別分類為神經激肽1(NK1)，神經激肽2(NK2)和神經激肽3(NK3)受體。在外周，SP和NKA位于C-傳入感覺神經元，這些神經元的特征是非有髓的神經末梢稱作C-纖維，并且SP和NKA通過這些神經元選擇性去極化而釋放，或通過C-纖維的選擇性興奮而釋放。C-纖維位于呼吸道內皮，并且已知速激肽引起深度影響，并且該影響與哮喘中觀察到的許多綜合癥明確地平行。哺乳動物呼吸道中速激肽的釋放或導入的影響包括支氣管狹窄，增加毛細血管通透性，血管舒張，增加粘液分泌和乳房細胞的活化。因此，速激肽與哮喘中觀察到的病理生理學和呼吸道的高應答性有關；阻斷釋放的速激肽作用可用于治療哮喘以及相關病情。已經證明選擇性地作用于NK1和NK2兩種受體的環(huán)肽拮抗劑(FK-224)對患有哮喘和慢性支氣管炎的病人的病人有臨床功效。M.Ichinose，et al.，Lancet，1992，340，1248。例如歐洲專利申請中報道了非肽類速激肽拮抗劑，申請?zhí)枮?EPA)428434，EPA 474561，EPA 512901，EPA 512902，515240和EPA 559538以及在WO94/10146，EPA 0625509，EPA 0630887，EPA 680962，WO 95/05377，WO 95/12577，WO 95/15961，和WO 95/16682。我們已經發(fā)現(xiàn)一系列NK1和NK2受體的非肽拮抗劑，這是本發(fā)明的基礎。
根據(jù)本發(fā)明，提供了通式I的本發(fā)明的化合物(下述實施例描述的通式，與用羅馬數(shù)字表示的其它通式一起)，其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，Ig，Ig，Ih，Ij，Ik和Im基團的基因，其中對于通式Ia的基團，Za為氮原子或CRab基團，其中Rad為氫原子或Rad與Rac以及存在的碳與碳鍵一塊形成雙鍵；Raa為芳基(Ar)或雜環(huán)(Het)；Rab為氫以及Rac為氫或羥基或Rac與Rad以及存在的碳與碳鍵形成雙鍵，或Rac和Rad一起形成雙基-(CH2)j-，其中j為從1到5的整數(shù)；或Rab和Rac一起形成雙基-(CH2)k-，其中k為2到6的整數(shù)，或Rab和Rac一起為氧代或通式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧亞氨基，其中q為整數(shù)2或3，Rae和Raf獨立為氫或(1-4C)烷基，或基團NRaeRaf為吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基；對于通式Ib的基團，Zb為取代的亞氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba為(3-7C)環(huán)烷基，芳基或雜芳基；或Zb為二取代的亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb為芳基或雜芳基；p為整數(shù)0或1；和Rbc為氫、羥基、(1-4C)烷氧基，(1-4C)鏈酰氧基，COORbd(其中Rbd為氫或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf獨立為氫，(1-4C)烷基，(1-4C)羥烷基或(1-4C)鏈?；蚧鶊FNRbeRbf為吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代基；和Rbg為氫或(1-4C)烷基；或Rbc與它連接的及與哌啶環(huán)中相鄰的碳原子形成雙鍵；對于通式Ic的基團，Rca為芳基或雜芳基；Zc為氧代，硫代，亞磺酰基、磺酰基或通式-NRcb的亞氨基，其中Rcb為(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q為整數(shù)2或3，其中Rcc和Rcd獨立為氫或(1-3C)烷基或基團RccRcdN為吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基；對于通式Id的基團，Rda為1，2或3；對于通式Ie的基團，Je為氧、硫或NRea，其中Rea為氫或(1-3C)烷基；Reb為氫、可能帶有1個羥基取代基和/或1至3個氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯碳不與氮相連)、2-羥乙基、(3-7C)環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Rec為氫，可能帶有1個羥基取代基和/或1至3個氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)烷氧基(只有當Je為氧時)，(3-6C)環(huán)烷氧基(只有當Je為氧時)，或含0至7個碳原子的通式NRedRee的氨基，其中每個Red和Ree獨立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRedRee為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基，硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(其中哌嗪基在4-位上可能帶有(1-3C)烷基取代基)。
對于通式If的基團，Jf為氧，硫或NRfa，其中Rfa為氫或(1-3C)烷基；Lf為二價烴基，其中1-位連接到帶有基團Jf的碳上，二價基團Lf選自三亞甲基，順-1，3-亞丙烯基，四亞甲基，順-1，4-亞丁烯基，順-丁-3-亞烯基，順，順-亞丁間二烯基，1，5-亞戊基和順亞戊烯基，其中二價基團Lf本身可帶有1或2個甲基取代基；對于通式Ig的基團，Zg為(1-8C)烷基或可帶有1個或多個取代基的(3-8C)環(huán)烷基，這些取代基選自鹵素、(3-6C)環(huán)烷基，氰基，硝基，羥基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)鏈酰氧基，芳?；s芳?；醮?、亞氨基(可能帶有一個(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)鏈?；蚍减；〈?，羥基亞氨基(羥基亞氨基的氧上可帶有1個(1-4C)烷基或苯基取代基)，通式NRgaRgb的氨基，通式NRgcRgd的氨基，通式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，通式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但不包括其中羥基和氧代取代基一起形成羧基的任何基團，其中通式NRgaRgb的氨基含有0至7個碳原子，并且每個Rga和Rgb獨立為氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRgaRgb基為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或它的S-氧化物)或哌嗪基(哌嗪基在4-位上可帶(1-3C)烷基取代基)；且其中Rgc為氫或(1-3C)烷基以及Rgd為(1-5C)鏈酰基，芳?；螂s芳?；?；或Rgd為通式C(＝Jg)NRgeRgf的基團，其中Jg為氧、硫、NRgg或CHRgj；并且其中氨基NRgeRgf，含0至7個碳原子，并且每個Rge和Rgf獨立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRgeRgf為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(在哌嗪的4-位可帶(1-3C)烷基取代基)或Rge為氫或(1-4C)烷基，Rgf與Rgg一起形成亞乙基或三亞甲基；Rgg為氫，(1-4C)烷基或Rgg與Rgf一起形成亞乙基或三亞甲基；Rgj為氰基，硝基或SO2Rgk，Rgk為(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi獨立為(1-3C)烷基；其中為Zg上的取代基或在Zg上取代而形成的環(huán)基團可在碳上再帶1個或多個(1-3C)烷基取代基；并且其中作為基團Zg的一部分的任何芳基或雜芳基可帶1個或多個鹵素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基。
對于通式Ih的基團，Gh代表單鍵，雙鍵或二價烴基基團；如果Gh代表雙鍵，Jh代表通過單鍵連接到環(huán)的基團，否則的話則代表通過雙鍵連接的基團；Mh代表雜原子、取代的雜原子或單鍵；和Lh代表1-位連到Mh的烴基；其中Gh、Jh、Mh和Lh選自(a)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為氧(oxy)，硫或NRha；和Lh為Lha；(b)Gh為單鍵；Jh為NRhb；Mh為NRha；和Lh為Lha；(c)Gh為雙鍵；Jh為ORha、SRha或NRhcRhd；Mh為氮；和Lh為Lha；(d)Gh為可帶1個或2個甲基取代基的亞甲基；Jh為氧代，硫代或NRhe；Mh為氧、硫、亞磺?；⒒酋；騈Rha；和Lh為Lhb；(e)Gh為單鍵；Jh為氧代，硫代或NRhe；Mh為氮和Lh為Lhc；(f)Gh為次甲基，該次甲基可帶(1-3C)烷基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；和Lh為Lhd；(g)Gh為順-1，2-亞乙烯基，該亞乙烯基可帶1個或2個甲基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；和Lh為Lhe；以及(h)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為單鍵；和Lh為Lhf；其中Rha為氫或(1-3C)烷基；Rhb為氫、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺?；蛳趸籖hc和Rhd獨立為氫或(1-3C)烷基或基團NRhcRhd為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基4-位上可帶(1-3C)烷基取代基)；Rhe為氫或(1-3C)烷基；Lha為亞乙基、順-1，2-亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基，該Lha本身可帶1個或2個甲基取代基；Lhb為亞乙基或三亞甲基，該Lhb本身可帶1個或2個甲基取代基；Lhc為丙-2-烯-1-亞基-3-基，該Lhc基本身可帶1個或2個甲基取代基；Lhd為順-1，2-亞乙烯基，該Lhd基本身可帶1個或2個甲基取代基；Lhe為次甲基；該Lhe基本身可帶1個(1-3C)烷基取代基；以及Lhf為4-氧雜丁-1，4-二基；
對于通式Ij的基團，Xj為(1-6C)烷基，-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj為直接的鍵并且Lj為烴鏈，該烴鏈中1-位連到Bj，Lj為選自三亞甲基、四亞甲基，順-1-亞丁烯基，順，順-亞丁二烯；或Bj為N(Rjh)以及Lj為選自亞乙基，三亞甲基和順亞乙烯基的烴鏈，或Bj為N并且Lj為烴鏈，該烴鏈中1-位連到Bj上，且Lj為順，順-丙-2-烯-1-亞基(ylidin)-3-基；Jj和Jja獨立為氧或硫；Rja、Rjf和Rjh獨立為氫或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc獨立為氫或(1-6C)烷基；或基團NRjbRjc為吡咯烷子基，哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(該哌嗪基在4-位上可帶1個(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje獨立為(1-3C)烷基或一起形成選自亞乙基和三亞甲基的二價烴鏈；Rjg為(1-6C)烷基；對于通式Ik的基團，Zk為連接通式II基的氮，通式II中，E1、E2、E3和E4形成二價四元鏈(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中E1、E2、E3和E4中每個都為次甲基，或其中E1、E2、E3和E4中的1個或2個為氮，并且其余的E1、E2、E3和E4為次甲基；進一步，其中E1、E2、E3和E4中1個或多個為可帶鹵素、(1-3C)烷基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺?；?1-3C)烷基磺酰基取代基的次甲基；以及其中基團Fk，Gk和Ik(Xk)選自(a)Gk為直接的鍵，Ik(Xk)為具有通式＝C(Zk)-的基團，并且Fk為選自-CH=和-N＝的基團；(b)Gk為直接的鍵，Ik(Xk)為具有通式-C(＝Jk)-的基團，并且Fk為選自-N(Rkf)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)和-CH＝N-的基團；(c)Gk為具有通式-CH2-的基團，Ik(Xk)為具有通式-C(＝Jk)-的基團，并且Fk選自-CH2-和-N(Rkf)；和(d)Gk為選自-CH2-、-CH2CH-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik(Xk)為具有通式-C(＝Jk)-的基團，并且Fk為直接的鍵；其中Jk為氧或硫；Zk為-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka為氧或硫；Rka和Rkf獨立為氫或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc獨立為氫或(1-6C)烷基；或基團NRkbRkc為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位上帶1個(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke獨立為(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亞乙基或三亞甲基；或Zk為選自鄰苯二甲酰亞氨基、琥珀酰亞氨基，馬來酸亞氨基，戊二酰亞氨基，和3-氧雜、3-硫雜和3-氮雜戊二酰亞氨基的酰亞氨基團，其中酰亞氨基團可帶有1個或多個(1-3C)烷基取代基，和此外，苯二甲酰亞氨基的芳香基部分可帶1個或多個鹵素、羥基或(1-3C)烷氧基取代基；和對于通式Im的基團，Rma和Rmb為獨立選自氫、(1-3C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、芐基和苯乙基；并且Rmc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)、哌嗪基(該哌嗪基可在4-位上帶1個(1-3C)烷基取代基)；或Rmc為-NRmdRme，其中Rmd和Rme為獨立選自氫、(1-3C)烷基、苯基、芐基和苯乙基；和其中對于基團Q1，芳基是苯基基團或鄰-位并合的9或10個環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)，其中至少1個環(huán)是芳香環(huán)，該芳香環(huán)可以是未被取代的，也可以帶1個或多個選自鹵素，氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亞甲二氧基、羥基、巰基、-S(O)nRxa、(1-5C)鏈酰基、(1-5C)鏈酰氧基，硝基，NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj的取代基，其中n為整數(shù)0、1或2；Rxa為(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或苯基(該苯基可帶鹵素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基團NRxbRxc含有0到7個碳，并且Rxb和Rxc獨立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRxbRxc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(該哌嗪基在4-位上可帶1個(1-3C)烷基取代基)；并且其中Rxd為氫或(1-4C)烷基和Rxe為(1-5C)鏈?；?，苯甲酰基；或通式C(＝Jx)NRxgRxh的基團，其中Jx為氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf為氫、(1-5C)烷基，或Rxf與Rxg一起形成亞乙基或三亞甲基二基團，基團NRxgRxh含有0至7個碳，Rxg和Rxh中每個都獨立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRxgRxh為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪可在4-位上帶1個(1-3C)烷基取代基)；或Rxg與Rxf一起形成亞乙基或三亞甲基二基團；并且Rxh為氫或(1-5C)烷基；Rxi為氰基、硝基、(1-5C)烷基磺酰基或苯基磺?；?；和Rxj為氫、(1-5C)烷基或芐基；Het為通過含由1至4個選自氧，硫和氮的雜原子的5員或6員單芳香環(huán)的環(huán)碳原子連接的基團(或它們的穩(wěn)定N-氧化物)，或通過駢合亞丙烯基，三亞甲基，四亞甲基或苯并二基團而衍生的鄰-位駢合的雙環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳原子連接的基團，其中雜芳基可為未被取代的或在碳上被1個或多個如上為芳基定義的取代基取代，并且在氮上可被(1-3C)烷基取代；Q2為基團B或CH2B，其中B為苯基，該苯基可帶1個或2個獨立選自鹵素，三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基的取代基；或B為噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它們中的任何1個可帶鹵素取代基；或B為聯(lián)苯基；或B為碳-鍵合的在1-位可帶芐基取代基的吲哚基；Q3為氫，或(1-4C)烷基；和Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，-SC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)R15，以及-OC(＝O)R16的基團，其中R2和R5獨立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基或通式XV的基團，基中任何芳基或雜芳基或通式XV的基團可帶1個，2個或3個獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亞甲基二氧基的取代基，進一步其中任何芳基乙基、芳基丙基，雜芳乙基或雜芳丙基在相對芳基或雜芳基的a位上可被選自氧代和＝NOR13的基團隨意取代；R3和R4獨立選自氫、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基團，其中任何芳基或雜芳基，或通式XV的基團可帶1個，2個或3個獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基，進一步其中，任何芳基乙基、芳基丙基、雜芳乙基或雜芳丙基在相對芳基或雜芳基的a位置上可被選自氧代，和＝NOR13的基團隨意取代；或-NR3R4代表選自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氫-吡啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基的環(huán)氨基，該環(huán)氨基可帶有1個或2個獨立選自鹵素、三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨甲基，和亞甲二氧基的取代基；R15和R16獨立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，或通式XV的基團，其中任何芳基或雜芳基或通式XV的基團可帶1個，2個或3個獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、氰基、-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基；E選自-O-、-S-、-N(R14)、-S(＝O)，和-S(O)2-；m為1、2、或3；和R6-R14獨立選自氫和(1-3C)烷基；或Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；或它們的藥用可以接受的鹽；或Q1中哌啶子基氮為四配價銨氮的它們的季銨鹽，其中氮上的第四個基團R1為(1-4C)烷基或芐基以及相關的反離子A為藥用上可接受的陰離子；條件為通式I的化合物不為N-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯、N-苯基-1-(4-甲基苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯，N-(1-異丙基-1-萘基-3-哌啶子基丙基)乙基氨基甲酸酯，N-苯基-1-苯基-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯、N-苯基-1-苯基-3-吡咯烷子基丙基氨基甲酸酯，N-乙基-1-苯基-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯，或N-苯基-1-(4-丙氧基苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物的子集為通式I的化合物，其中Q1選自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，Ih，Ig，Ih，IK和Ik的基團，并且Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(=O)NR3R4的基團；R2和R5獨立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基，或雜芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或雜芳基可帶1個，2個或3個獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亞甲基二氧基的取代基，并且進一步其中任何芳基乙基、芳基丙基，雜芳乙基，或雜芳基丙基可在相對于芳基或雜芳基的a位置上隨意被選自氧代和＝NOR13取代；和m為1或2；或Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；或它們的藥用可以接受的鹽；或Q1中哌啶子基氮為四價銨氮的它們的季銨鹽，其中在氮上的第四個基團R1為(1-4C)烷基或芐基以及相關的相反離子A為藥用可接受的陰離子。
另一個優(yōu)選的本發(fā)明的化合物的子集為通式I的化合物，其中Q1為4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2為基團B或-CH2B，其中B為可帶1個或2個獨立選自鹵素，三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基的取代基的苯基；B為噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，其中任何1個可帶1個鹵素取代基；或B為聯(lián)苯基；或B為碳連接的可在1-位上帶1個芐基取代基的吲哚基；Q3為氫；和Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基團；其中R2和R5獨立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基或雜芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或雜芳基可帶1個，2個或3個獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基；R3和R4為獨立選自氫、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基團，其中任何芳基或雜芳基，或通式XV的基均可帶1個，2個或3個獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基；或-NR3R4一塊代表選自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基的環(huán)氨基團，該環(huán)氨基可帶1個或2個獨立選自鹵素、三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基，和亞甲基二氧基的取代基；E為-O-；m為1或2；和R6-R12和R14獨立選自氫和(1-3C)烷基；或Q1中哌啶子基的氮的N-氧化物；或它們的藥用可以接受的鹽；或其中Q1中哌啶子基氮為四價銨氮的它們的季銨鹽，其中氮上的第四個基團R1為(1-4C)烷基或芐基以及相關的反離子A為藥用可以接受的陰離子。
將會意識到通式I的化合物可含有1個或多個不對稱取代的碳原子，并且這類化合物可被分離為光學活性，外消旋和/或非對映異構體?；衔锟娠@示多晶形式?？梢岳斫?，本發(fā)明包括任何外消旋的，光學活性的，非對映異構體的，多晶的或立體異構體形式，或它們的混合物，該形式具有NK1和NK2拮抗性質，技術人員已經知道如何制備光學活性形式(例如，通過外消旋體形式的拆分或通過從光學活性原料合成)和如何通過技術人員已知的標準試驗和下面描述的那些試驗測定NK1和NK2拮抗性質?？蓛?yōu)選應用特征為含有例如至少95％，98％，或99％的在通式I的中心用*表示的(S)構型的對映體過量的通式I的化合物。
在本說明書中，R1，R2等等只是一般的基團，并沒有其它意義。應當理解一般術語“(1-3C)烷基”和“(1-6C)烷基”包括直鏈和支鏈兩種烷基，但是標明的個別烷基，例如“丙基”僅具體化為直鏈(“正常”)的基團，遇指明的“異丙基”一類的支鏈異構體作為特例提出，類似貫例適用于其它一般基團，例如適用于烷氧基，鏈?；鹊?。鹵素指氟，氯，溴或碘。芳基代表苯基或鄰位駢合雙環(huán)碳環(huán)基，該基具有大約9至10個環(huán)原子，在這種雙環(huán)中至少1個環(huán)是芳香環(huán)。雜芳環(huán)包括通過含5個環(huán)原子單環(huán)芳香環(huán)環(huán)碳連接的基團，單環(huán)芳環(huán)由碳和1至4個選自氧，硫和氮的雜原子組成，或單環(huán)芳環(huán)由碳原子和1至2個氮原子組成的6個環(huán)原子組成，以及雜芳基包括鄰位駢合的大約8至10個原子的從上述衍生來的雙環(huán)雜環(huán)基團，特別是包括苯駢合衍生物或通過駢合亞丙烯基，三亞甲基或四亞甲基二基衍生得到的基團，以及包括它們的穩(wěn)定的N-氧化物。
下面列出基團，取代基和范圍的特定值只是為了說明，并且它們不排除包括在基團或取代基的定義范圍內的其它值。
芳基的特定值為未被取代的或可帶氯、甲基，甲氧基，羥基，或甲基亞磺?；〈谋交?。雜芳基的特定值為呋喃基，噻吩基，α-咪唑基1，3，4-噁二唑-2-基，吡啶基或嘧啶基，它們的環(huán)上可未被取代或可帶1個氯，甲基，甲氧基，羥基，甲基亞磺?；?，甲氧羰基，或乙氧羰基取代基。芳基的特定值為苯基。雜芳基的特定值為呋喃基，吡啶基，咪唑基，吲哚基或嘧啶基。鹵素的特定值為氯或溴。(1-3C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基或異丙基；(1-4C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基或叔丁基；(1-5C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、叔丁基、戊基或異戊基；(1-6C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基；以及(1-8C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-丙基丁基或辛基。(3-6C)環(huán)烷基的特定值為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；(3-7C)環(huán)烷基的特定值為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基；(3-8C)環(huán)烷基的特定值為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。(3-6C)烯基的特定值為烯丙基、2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基。(1-4C)鏈酰基的特定值為甲?；?、乙?；⒈；⒍□；虍惗□；?；(1-5C)鏈?；奶囟ㄖ禐榧柞；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基或新戊?；环蓟母囟ㄖ禐槲幢蝗〈蚩蓭Ъ籽趸?，羥基或甲基亞磺?；〈谋交?。雜芳基的更特定的值為吡啶基或嘧啶基，嘧啶環(huán)可未被取代或可帶甲氧基，羥基或甲基亞磺?；〈ｋs芳基更特定的值為吡啶基；鹵素為氯。(1-3C)烷基更特定的值為甲基；(1-4C)烷基的更特定的值為甲基或乙基；(1-5C)烷基的更特定的值為甲基，乙基、丙基或異丙基；(1-6C)烷基的更特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基或叔丁基；(1-8C)烷基的更特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基1-乙基丙基或1-丙基丁基。(3-6C)環(huán)烷基更特定的值為環(huán)丙基或環(huán)戊基；(3-7C)環(huán)烷基的更特定值為環(huán)丙基，環(huán)戊基；(3-8C)環(huán)烷基的更特定值為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。(3-6C)烯基的更特定的值為烯丙基。(1-4C)鏈?；囟ǖ闹禐榧柞；蛞阴；?1-5C)鏈?；母囟ㄖ禐榧柞；?、乙?；?、丙?；⒍□；虍惗□；?；Q1特定值為4-羥基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2的特定值為3，4-二氯苯基，或3，4-亞甲二氧苯基；Q3的特定值為氫；以及Q4的特定值為N-芐基氨基甲酰氧基、N-[(S)-α-甲基芐基]氨基甲?；趸?，3-甲基-3-(2-甲氧芐基)脲基，苯乙基羰基氧基，3-1，2-二氫化茚-1-基脲基，2-甲氧苯乙基羰基氨基，和2-甲氧芐氧-羰基氨基。
Q1更特定的值為4-乙酰胺基-4-苯基-哌啶子基。
Q4更特定的值為N-芐基氨基甲酰基氧基，N-[(S)-α-甲基芐基]氨基甲?；趸?-甲基-3-(2-甲氧基芐基)脲基。
Q2特定值為3，4-二氯苯基，或3，4-亞甲基二氧基苯基。
E特定值為-O-。
通式I特定的化合物組為那些其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ia，Ic，Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Imm的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij和Ik的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ia的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ib的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ic的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Id的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ie的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式If的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ig的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ih的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ij的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ik的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Im的基團的化合物。
通式I的特定化合物組為其中Q1為通式Ib的基團，其中Zb為二取代的亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc的化合物。
通式I的特定化合物組為其中Q4為-OC(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)OR2的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)SR5的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-SC(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)R15的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-OC(＝O)R16的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中R2，R3，R4和R5獨立選自(1-6C)烷基和(3-7C)環(huán)烷基的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中R2，R3，R4和R5獨立選自芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基或雜芳基(1-3C)烷基的化合物，其中任何芳基或雜芳基可帶1個，2個或3個獨立選自鹵素，三氟甲基，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(=O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q1選自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基團的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij和Ik的基團的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-OC(＝O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)OR2的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(=O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)SR5的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-SC(=O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(=O)R15的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-OC(＝O)R16的通式III的化合物。
藥用可以接受的通式I的化合物的鹽包括那些與提供生理可接受的陰離子的強無機酸或強有機酸形成的鹽，例如諸如與鹽酸，硫酸，磷酸，甲磺酸或對甲苯磺酸成的鹽。
通式I的化合物可用包括化學技術人員制備基本類似雜環(huán)化合物的已知方法的方法制備。提供如上定義的通式I的化合物的這類制備方法作為本發(fā)明的進一步的特征，并通過以下操作對本方法加以說明，只要不另作說明，那么其中的一般基團的意義就與上面的定義相同
(a)制備其中Q4為氧連接基團-OC(＝O)NR3R4的通式I的化合物時，將通式VII的醇與合適的通式OCNR3R4的異氰酸酯在標準條件下反應。該反應，例如，用類似于實施例1中描述的條件可方便地進行。
(b)通式Q1H的胺用通式XIV的醛通過還原烷基化反應進行烷基化。烷基化反應可方便地就地進行酸催化形成亞胺鹽，隨后與合適的還原劑，例如諸如在醇溶劑中與氰基硼氫化鈉進行還原反應。
(c)制備通式I的化合物的酸加合鹽時，將相應的通式I的化合物的游離堿與酸反應。鹽可在合適的溶劑，例如諸如在乙醚，苯或甲苯中可方便地形成。
(d)制備Q1中哌啶子基氮的N-氧化物時，可氧化相應的通式I的化合物的哌啶子基的氮，用方便的方法，例如諸如在甲醇中用雙氧水氧化，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中用過氧乙酸，3-氯過氧苯甲酸或在丙酮中用二環(huán)氧乙烷(dioxirane)氧化。
(e)制備Q1中哌啶子基氮的季銨鹽時，用其中Z為離去基例如為氯，溴，碘，對甲苯磺?；?，對溴苯磺?；?，甲磺?；蛉谆酋；耐ㄊ絉1Z的烷基化試劑對相應的通式I化合物的哌啶子基的氮進行烷基化。
(f)制備帶亞磺?；耐ㄊ絀的化合物時，用常規(guī)的方法氧化帶硫醚基團的通式I的相應化合物的硫。
(g)制備帶磺?；耐ㄊ絀的化合物時，用常規(guī)的方法氧化通式I的相應化合物的硫醚基或亞磺?；?br> (h)制備帶芳香羥基的通式I的化合物時，用常規(guī)的方法分解去帶有芳香烷氧基的通式I的相應化合物的醚。
(i)制備其中Q4為氧連接基團-OC(＝O)R16的通式I的化合物時，在標準條件下，將通式VII的醇與合適的通式ClC(＝O)R16的酰氯或相當?shù)幕罨乃嵫苌锓磻＠缬妙愃朴趯嵤├?1中描述的條件反應可方便地進行。
(j)制備其中Q4為氧連接基團-NC(＝O)R15的通式I的化合物時，在標準條件下將通式1X的胺與合適的通式ClC(＝O)R15的酰氯或相當?shù)幕罨乃岬难苌锓磻?br> 在所有上述方法或上述部分方法里都可能希望隨意使用保護基；然后在形成最終的化合物時可除去這些保護基。
此后，對于上述任何一種操作，需要通式I的化合物的藥用可以接受的鹽時，可通過通式I的化合物與提供生理可以接受的反離子的酸反應得到或通過任何其它常規(guī)方法得到。
還將認識到本發(fā)明化合物中一些各種隨意的取代基可通過標準的芳香取代反應引入或通過常規(guī)的功能基修飾反應產生，或者在上面的操作之前引入，或者緊接著上面的操作導入，這些也包括在本發(fā)明操作方面內。用于這些方法的試劑和反應條件是化學技術人員已知的。
上述方法中必須的原料如果市場上不能買到，則可通過選自有機化學的標準技術的方法制備，該技術類似于已知的合成結構類似的化合物以及類似于上面描述的方法或在實施例中描述的方法。如同技術人員十分清楚的那樣有適合于原料制備的各種序列方法，并且如果對合成方法和存在的基團有適當?shù)目紤]，那么可以改變獲得本發(fā)明的原料和產物程序。原料，中間體以及它們的制備方法是本發(fā)明的另一方面。通式VII，IX或XIV的中間體，其中基團Q1，Q2，Q3，Q4等具有列在上述的任何意義，特定意義，或更特定的意義，對于制備本發(fā)明的化合物特別有用。
如反應式I中說明的，通式VII的醇可從通式Q1H·HCl的鹽酸鹽制備。與甲醛水溶液反應，隨后用乙酸酐處理，得通式IV的過渡態(tài)半胺中間體，該中間體可與通式V的酮直接反應得通式VI的酮。酮VI的還原，例如用硼氫化鈉，得到期望的醇。
通式IX的胺可如反應式II說明的那樣從通式VI的酮制備。酮轉化為通式VIII的酰亞胺，隨后酰亞胺還原，用標準條件，例如諸如用二酰亞胺還原，得期望的通式IX的胺。如反應式II說明的，使用標準條件通式IX的胺還可直接從通式VII的醇制備，例如諸如通過與三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯反應。通式IX的胺亦可如反應式II說明的通過通式X的鄰苯二甲酰亞胺基化合物從通式VII的醇制備。醇功能基轉變?yōu)楹线m的離去基，隨后用苯二甲酰亞胺基親核試劑取代，得通式X的化合物，該化合物用標準條件可轉化為通式IX的胺。
如反應式III描述的可制備其中Q4是氮連接基團的通式XIV的醛。通式XI的酸在標準條件下，例如諸如在100℃，在甲苯中與二苯基磷?；B氮化物和三乙胺反應可轉化為通式XII的異腈酸酯。用標準條件，該異腈酸酯通過與通式-OR2，-SR5或-NH(R3)(R4)的親核試劑(Y)反應轉化為通式XIII的烯。烯氧化裂解得通式XIV的醛，其中Q4為氮連接的基團。該氧化斷裂可在標準條件下方便地進行，例如諸如通過在四氫呋喃和水中與過碘酸鈉和四氫化鋨反應。
本發(fā)明化合物或它們的藥用可接受的鹽(此后，統(tǒng)稱為“化合物”)的實用性可被標準試驗和臨床研究加以證明，包括那些上面說明的出版物中公開的，和下述描述的那些試驗和研究。SP受體結合測定(試驗A)用在小鼠紅白血病(MEL)細胞里表達的人NK1受體進行測定可證實本發(fā)明的化合物拮抗SP在NKI受體上的結合能力。如B.Hopkins，etal.“Isolation and characterization of the human lung NKI receptor cDNA”Biochem.Biophys.Res.Comm.，1991，180，1110-1117中描述的分離并定性人NKI受體；用類似于下面試驗B中描述的方法，該NKI受體在鼠紅白血病(MEL)細胞中表達。神經激肽A(NKA)受體結合測定(試驗B)如Aharony，D.，et al.“Isolation and Pharmacological Characterizationof a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA”Molecular Pharmacology，1994，45，9-19中描述的，用使用在鼠紅白血病(MEL)細胞中表達的人NK2受體進行測定可證實本發(fā)明的化合物拮抗NKA在NK2受體上的結合的能力。在該測定的開始，測定的標準化合物L-659，877的IC50發(fā)現(xiàn)是30nM對3H-NKA結合到MEL-膜上。
“化合物”對于在NK1和NK2受體的結合的選擇性可被說明，即用標準測定法，例如在對于NK3受體有選擇性的組織制劑中用氚標記的NKB衍生物的標準測定法，測定它在其它受體上的結合。通常，被檢測的本發(fā)明的化合物在試驗A和試驗B中的以典型被測的1mM或更小的Ki統(tǒng)計學地顯示出明顯的結合活性。例如，實施例1中的化合物在試驗A中顯示出163nM的Ki，和在試驗B中顯示6.81nM的Ki。兔肺動脈體外的NK1功能測定(試驗C)本發(fā)明的化合物在肺組織中拮抗激動劑Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]SP(6-11)，ASMSP作用的能力可如下證實。
雄性新西蘭白兔通過靜脈注射60mg/kg戊巴比妥鈉(50mg/ml)到耳靜脈中安樂處死。為抗凝目的，在注射戊巴比妥鈉之前，靜脈中注射肝素(1000單位/ml)0.0025ml/kg。從肋骨骨架的頂部到胸骨打開胸腔，摘除心臟，肺和部分氣管。從剩余的組織中剝離出肺動脈，并對開切成1對。該碎片部分懸浮在不銹鋼鐙形物之間，使得任何內皮都不會被除去，并置于含有如下成份(mM)的生理鹽水溶液的水夾套(37.0℃)組織浴中NaCl，118.0；KCl，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0，NaHCO3，25.0；葡萄糖；11.0；消炎痛，0.005(抑制環(huán)氧化酶)；和d1-心得安，0.001(阻斷β受體)；連續(xù)通入95％O2-5％CO2氣體。通過Grass FT-03換能器在Grass多種波動描記器上測定應答。
每塊組織上最初的張力為2克，該張力維持在整個1.0小時的平衡期間。組織每隔15分鐘用生理鹽水溶液洗滌。在洗滌30分鐘和45分鐘時加如下處理1×10-6M Thiorphan(阻斷E.C.3.4.24.11)，3×10-8M(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺(阻斷NK2受體)；給定濃度的被測化合物。1.0小時平衡結束時，在1.0小時加入3×10-6M脫氫腎上腺素鹽酸鹽。1.0小時結束時，作ASMSP的劑量舒張曲線。每塊組織作為個體分開處理，并當它對于2個連續(xù)劑量不再進一步舒張時認為結束。當一個組織完成時，為達到最大舒張加入1×10-3M罌粟堿。
當被測化合物產生統(tǒng)計學意義(P＜0.05)的總舒張的減少時測定百分抑制率，計算該舒張時用罌粟堿的總舒張作為100％。用標準方程KB＝[拮抗劑]/(劑量比-1)計算對于每個測定濃度表面離解常數(shù)(KB)測定化合物的能力，在方程中，劑量比＝反對數(shù)[(激動劑-log摩爾EC50，沒有化合物)-(-log摩爾EC50，有化合物)]。KB值可轉變?yōu)樨搇og計算，并用-log摩爾KB(即pKB)表示。對于該評價，用1對肺動脈環(huán)，在沒有和有被測化合物時得到對激動劑的完整的濃度-應答曲線。激動劑的作用強度在每條曲線中它自己最大舒張的50％時測定。該EC50值轉變?yōu)樨搇og計算，并用-log摩爾EC50表示。NK2體外功能測定(試驗D)本發(fā)明的化合物在肺組織中拮抗激動劑[β-ala8]NKA(4-10)，BANK，的作用的能力可按如下證實。
靜脈注射60mg/kg戊巴比妥鈉(50mg/ml)到雄性新西蘭白兔的耳靜脈中。注射戊巴比妥鈉之前，為達到抗凝目的注射肝素(1000單位/ml)0.0025ml/kg到靜脈中，從肋骨骨架的頂部到胸骨打開胸腔，并切開1個小口到心臟，以便左肺和右肺動脈可插聚乙烯管(分別PE260和PE190)。從組織的剩余部分剝離出肺動脈，然后摩擦內膜除去內皮，對半切成成為1對。碎片部分懸浮在不銹鋼蹬之間，并置于含如下成分(mM)的生理鹽水溶液的水套(37.0℃)組織浴中NaCl，118.0；KCl，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；和消炎痛，0.005(為了抑制環(huán)氧化酶)，連續(xù)通入95％O2-5％O2氣體。在Grass多種波動描記器上通過Grass FT-03換能器測定應答。
每塊組織上最初的張力為2克，整個45分鐘平衡期間維持該張力。每隔15分鐘組織用生理鹽水溶液洗滌。45分鐘平衡期后，在60分鐘期間給3×10-2M KCl檢測組織的生存能力。然后該組織被充分洗滌30分鐘。然后在30分鐘期間加入被測化合物的濃度。30分鐘結束時，完成對BANK的累積劑量應答曲線。每塊組織單個處理，并且當它對于2個連續(xù)劑量不再進一步收縮時認為結束。當一個組織完成時，為達到最大收縮加入3×10-2M BaCl2。
當被測化合物產生統(tǒng)計學意義(p＜0.05)的總收縮的減少，該收縮用BaCl2的總收縮作為100％時測定百分抑制率。用標準公式KB＝[拮抗劑]/(劑量比-1)計算對于每個測定濃度表面解離常數(shù)(KB)測定化合物的能力，在公式中，劑量比＝反log[(激動劑-log摩爾EC50，沒有化合物)-(-log摩爾EC50，有化合物)]。KB值可轉變?yōu)樨搇og計算，并用-log摩爾KB(即pKB)表達。對于該評價，用1對肺動脈環(huán)，在沒有和有被測化合物時得到激動劑的完整的濃度應答曲線。激動劑的能力在每條曲線中它自己最大舒張的50％時測定。該EC50值轉化為負log計算，并以-log摩爾EC50表達。NK1和NK2體內功能測定(試驗E)如Buckner et al.“Differential Blockade by Tachykinin NK1和NK2Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-ActingAgonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin，Serotonin and 2-MethylSerotonin in the Anesthetized Guinea Pig.”J.Pharm.Exp.Ther.，1993，Vol 267(3)，pp1168-1175描述的在實驗動物體內還可證實作為NK1和/或NK2受體的激動劑的化合物的活性。該測定如下進行。
麻醉的豚鼠靜脈注射消炎痛(10mg/kg，20min)，心得安(0.5mg/kg，15min)，和thiorphan(10mg/kg，10min)預處理測定化合物。分別在增加激動劑濃度之前30和120分鐘，靜脈和口服拮抗劑或賦形劑。用于這些研究的激動劑是ASMSP(Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-SP(6-11))和BANK(β-ala8 NKA4-10)。靜脈給藥ASMSP對NK1受體有選擇性，以及BANK對NK2受體有選擇性。最大應答定義為零傳導(GL，1/RP)。計算ED50值(使GL減小到基線50％的激動劑的劑量)，并轉變?yōu)樨搇og計算(-logED50)。用平均值±SEM表達數(shù)據(jù)，用ANOVA/Tukey-Kramer和Student’s-檢驗測定統(tǒng)計學偏差，以p＜0.05為統(tǒng)計顯著性。臨床研究為了證實本發(fā)明化合物的有效性，臨床研究可用標準方法進行。例如用冷空氣或過敏原吸入量和用標準肺測試例如諸如FEV，(用力呼出二分之一體積)以及FVC(勉強生存能力)可證實化合物預防或治療哮喘或哮喘類病情的能力，用統(tǒng)計學分析標準方法分析。
將會懂得，在上述描述的試驗中化合物活性的意義不只限于哮喘，而寧可說是，該試驗提供對SP和NKA兩種一般拮抗作用的證據(jù)。
SP和NKA涉及的大量疾病的病狀包括風濕性關節(jié)炎，早老性癡呆，水腫，變應性鼻炎，炎癥疼痛，胃腸的-運動過強，焦慮，嘔吐，Huntington’s疾病，Psycoses，高血壓，偏頭痛，膀胱運動過強和uticaria。另外，本發(fā)明的一個特征是通式I的化合物或其藥用可以接受的鹽應用于治療需要它們的涉及SP或NKA以及期望拮抗其作用的人或其它哺乳動物的疾病。
哮喘定義為呼吸道的慢性炎癥和高應答性。已知NK1受體介導呼吸道內的炎癥和粘液分泌過多，和NK2受體涉及支氣管平滑肌健康狀況的控制。因此，分別在NK1和NK2受體上對SP和NKA的作用有拮抗作用的試劑能減少慢性炎癥和哮喘癥狀呼吸道高應答性。已經提出，對于NK1和NK2具有混合親和力的拮抗劑在治療方面優(yōu)于受體選擇性的拮抗劑。C.M.Maggi“Tachykinin Receptors and AirwayPathophysiology”EUR.Respir .J.，1993，6，735-742，見739頁。還提示抵制支氣管狹窄的增效作用來源于同時應用NK1拮抗劑和NK2拮抗劑。D.M.Foulon，et al.“NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykininand Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs”AmericanReview of Respiratory Disease.1993，148，915-921。另外，本發(fā)明的另一個特征是通式I的化合物或其藥用可以接受的鹽應用在需要它們的人類或其它哺乳動物的治療。
由于作用的范圍歸于SP和NKA的作用，能夠阻斷它們的作用的化合物在速激肽家族中也可以作為工具進一步評價其它神經遞質的生理功能作用。作為結果，通式I的化合物或它們的鹽作為藥理標準物用于新疾病模型的開發(fā)和標準化的應用或用于開發(fā)治療涉及SP或NKA的疾病的新治療藥物測試或它們的診斷測試提供本發(fā)明的另一個特征。
若用于疾病的治療，本發(fā)明的化合物一般以適當?shù)乃幱媒M合物給藥，該組合物包含前面定義的通式I的化合物或其藥用可以接受的鹽以及藥用可以接受的稀釋劑或載體，該組合物適于選定的特殊的給藥途徑。提供這類組合物作為本發(fā)明的另一特征。用常規(guī)方法和賦形劑以及粘合劑可得到組合物，并且可以是多種劑量形式中的一種。這些形式包括，例如，片劑，膠囊，用于口服給藥的溶液或懸浮液；用于直腸給藥的栓劑；用于靜脈內或肌內注入或注射的生理鹽水或懸浮液；通過吸入給藥的氣霧劑或噴霧溶液或懸浮液；或與藥用可以接受的固體稀釋劑，如乳糖一起的粉末通過吸入法給藥。
含有至多250mg(典型的5至100mg)的通式I的化合物的用于口服的片劑或膠囊可以方便地使用。對于吸入法給藥，給人服用通式I的化合物每天的劑量范圍，例如，5至100mg，以單一劑量或每天劑量分為2至4次。類似地，對于靜脈內或肌內注射或注入含有至多10％w/w(典型的0.05至5％w/w)的通式I的化合物的生理鹽水溶液或懸浮液可以方便地使用。
根據(jù)技術人員已知的原則，考慮給藥途徑和治療時病情的嚴重性，以及病人的體重和年齡，服用的通式I的化合物的劑量必然變化。然而，通常給暖血動物(例如人)服用通式I的化合物，使結果達到的劑量范圍，例如，0.01至25mg/kg(通常0.1至5mg/kg)。可以理解，可以使用相當量的通式I的化合物的藥用可以接受的鹽。
現(xiàn)在通過下述非限制實施例闡明本發(fā)明，其中，除非另有說明
(i)給定的溫度為攝氏度(℃)；操作在室溫或環(huán)境溫度下，即溫度范圍在18-25℃。
(ii)有機溶液用無水硫酸鎂干燥，溶劑的蒸發(fā)在減壓下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)，浴溫至多60℃，用旋轉蒸發(fā)儀進行；(iii)色譜指用硅膠閃式色譜；薄層色譜(TLC)在硅膠薄板上進行；(iv)通常，反應過程用TLC跟蹤，反應時間只是說明性的；(v)熔點未校正，并且(dec)說明分解；給定的熔點是通過如所述制備的物質而得到的；(vi)最終產物具有良好的質子核磁共振譜(NMR)；(vii)所給的收率只用于說明，不一定是那些通過深入的方法研究所得到的；(viii)若給定時，NMR數(shù)據(jù)是對于大部分判斷質子的δ值形式，在一定程度上給的ppm是相對于作為內標的四甲基硅烷，在300MHz時測定，用氘代氯仿(CDCl3)作為溶劑；對于信號形狀使用常規(guī)縮略語；對于AB譜，報道直接觀察到的位移，偶合常數(shù)(J)以Hz形式給；給出的Ar指芳香質子。
(ix)化學符號具有它們通常的意義；用SI單位和符號；(x)給的減壓為絕對壓力0，以帕斯卡(Pa)計；給的升高的壓力為表壓，以巴計；(xi)給的溶劑比以體積體積(v/v)術語計和(xii)使用的質譜(MS)用大氣壓化學離子化自動體系(APCI)。甲醇流動相進入探針，它氣動地轉變?yōu)闅忪F，并迅速在探針頂部加熱成為氣相。來自探針的熱氣體進入到源的熱體積中，其中含有電暈放電針，典型地維持在3KV。甲醇分子迅速與來自電暈放電的離子反應，產生穩(wěn)定的試劑離子。分析導入至流動相的分子與試劑離子在大氣壓時的反應，并通常被質子化(正離子)或去質子化(負離子)。若給予說明，使用下面其它的電離方法；a)解析化學電離(CI)，用甲烷試劑氣體和直接暴露的探針；b)電子轟擊(EI)或c)快原子轟擊(FAB)。通常，只報道觀察到母體質量的質譜。實施例1.氨基甲酸N-芐基-3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙基酯芐基異氰酸酯(25μl)加到來自下面b的醇(75mg)與四氫呋喃(1.0ml)中。2小時后再加芐基異氰酸酯(5μl)，混合物攪拌1小時。蒸去溶劑，殘留物用色譜純化，甲醇∶二氯甲烷(5∶95)作洗脫劑，得標題化合物，為白色泡泡糖狀物(63mg)；MS(APCI)m+H+554，元素分析C30H33N3O3Cl2·0.25 H2O計算值C，64.46；H，6.04；N，7.52；實測值C，64.24，H，5.99，N；7.52。
中間體醇制備如下。
a.3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙酮鹽酸鹽。往4-乙酰胺基-4-苯基哌啶(1.73g)中加鹽酸(1.32ml，6.25N)。加入甲醛水溶液(0.525ml)，得到的溶液使攪拌過夜。加入乙酸酐(3.4ml)，溶液加熱回流75分鐘。加入3，4-二氯乙酰苯，混合物回流過夜。蒸去溶劑，殘留的固體懸浮到丙酮中，過濾收集固體，用丙酮洗，真空干燥，得到酮的鹽酸鹽(2.52g)。該產物不經純化直接用于下面的b步反應。
b.3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮。將a步反應得到的酮(530mg)懸浮于乙醇(4ml)中。加入等體積四氫呋喃，接著加硼氫化鈉(100mg)。4小時后加水并蒸去溶劑。殘留物在乙醚和水之間分配。醚層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得油狀物。色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脫，得到所需的醇，為白色泡泡糖狀物(0.31g)。實施例2.氨基甲酸N-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯芐基)丙基酯操作方法與實施例1同，用(S)-(-)-α-甲基芐基異氰酸酯代替芐基并氰酸酯制備標題化合物，MS(APCI)m+H＝568。實施例3.N-(2-甲氧芐基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-(S)-甲基亞磺酰苯基)-哌啶子基)丙基]脲。
將來自下面b的醛(0.250g)溶入四氫呋喃(1ml)中。先加入4-(2-(S)-甲基亞磺?；交?哌啶(0.169g)，再加入乙酸(0.055g)。先加入甲醇(8ml)，再加入氰基硼氫化鈉(0.051g)。4小時后將混合物濃縮，殘留物在乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)之間分配。分離有機層，用飽和食鹽水(20ml)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到標題化合物(0.175g)，為白色固體。MS(APCI)m+H＝602，元素分析C31H37Cl2N3O3S·0.5H2O計算值C，60.88；H，6.26；N，6.87；實測值C，61.05，H，6.27，N；7.14。
中間體N-(2-甲氧芐基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]脲制備如下。
a.N-(2-甲氧芐基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯基]脲2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸(1.22g)在氮氣保護下溶入甲苯中。先加入三乙胺(0.51g)，接著加二苯基膦酰疊氮(1.38g)。該混合物在100℃加熱16小時，冷至室溫，加入N-甲基-2-甲氧芐胺(1.00g)。2小時后，反應物用HCl(50ml，1N)和乙酸乙酯(50ml)稀釋，分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)純化洗脫，得到的脲為黃色油狀物(1.40g)。MS(APCI)m+H＝393，b.N-(2-甲氧芐基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]脲上面的反應步驟a的產物(1.39g)溶于四氫呋喃(30ml)和水(10ml)中。加入四氧化鋨(0.01g)。在10分鐘內分次逐漸加入高碘酸鈉(1.63g)。3小時后反應物用水(20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)稀釋，用乙醚萃取(3×50ml)。合并的有機萃取液用飽和食鹽水溶液洗(50ml)。無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用硅膠管過濾純化，得到醛(0.75g)，為無色油狀物。MS(APCI)m+H＝395。
按國際專利申請?zhí)朩O 95/16682的實施例68步驟a和b中敘述的方法制備中間體4-(2-(S)-甲基亞磺?；交?哌啶。砜中心的絕對構型為(S)。實施例4-5.用實施例3中描述的類似方法，用需要的哌啶代替4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶制備下面的通式I的化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為3-(2-甲氧芐基)-3-甲基脲基，Q1取指明的值。實施例4和5制備通式I中用星號(*)標明的中心為S的對映異構體。實施例4.Q1為4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI) m+H＝597，元素分析C32H38Cl2N4O3·0.4H2O計算值C，63.55；H，6.47；N，9.26；實測值C，63.64，H，6.47，N；9.22。實施例5.Q1＝4-(2-(氧代全氫化嘧啶基)-哌啶子基；MS(APCI)m+H＝562，元素分析C28H37Cl2N5O3·0.4H2O計算值C，59.03；H，6.69；N，12.29；實測值C，59.01；H，6.61，N；12.26。實施例6-12.
用實施例3描述的類似操作，用需要的哌啶代替4-(2-甲基亞磺酰苯基)哌啶，制備以下通式I的化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為3-(2，3-二氫化茚-1-基)脲基，Q1取指明的值。制備的化合物為通式I中用星號(*)表明的中心為S的對映異構體。實施例6.Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝538。實施例7.Q1＝4-氨基甲?；?4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝572。實施例8.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲?；?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝600。實施例9.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝543。實施例10.Q1＝4-(2-(S)-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝584。實施例11.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝578。實施例12.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝579。實施例13.Q1＝4-(4-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝584。
采用實施例3中反應步驟a和b類似的方法，用1-氨基-2，3-二氫茚代替反應步驟a中的N-甲基-2-甲氧基芐胺，制備實施例6-13中使用的中間體(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-(2，3-二氫茚-1-基)脲基)丙醛；MS(APCI)m+H＝377。實施例14-20.
采用實施例3中類似的操作，用所需的哌啶代替其中使用的4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶，制備下面的通式I的化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為3-(2-甲氧芐基)-3-甲基脲基，Q1取指定值。制備的化合物為通式I中標星號(*)的中心為S的對映異構體。實施例14.Q1＝4-氨基甲?；?4-(二甲基氨基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝550。實施例15.Q1＝4-氨基甲?；?4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝590。實施例16.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲?；?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝618。實施例17.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝561。實施例18.Q1＝4-(4-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝602。實施例19.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝596。實施例20.Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝556。實施例21-30.
采用實施例3的相似方法，用所需的哌啶代替其中使用的4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶，制備下面的通式I化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為2-甲氧基苯乙羰基氨基，Q1取指明的值。制備的化合物為通式I中用星號(*)標明的中心為(S)的對映異構體。實施例21.Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝541。實施例22.Q1＝4-氨基甲?；?4-(二甲氨基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝535。實施例23.Q1＝4-氨基甲?；?4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝575。實施例24.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲?；?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝603。實施例25.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝546。實施例26.Q1＝4-(4-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝587。實施例27.Q1＝4-(2-(S)-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝587。實施例28.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝581。實施例29.Q1＝4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝547。實施例30.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝582。
用于制備實施例21-30化合物的中間體(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧苯乙羰基氨基)丙醛制備如下。
a.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1-丁烯。
將(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-丁烯酸(5.00g)在氮氣保護下溶入2-甲基-2-丙醇(75ml)中。先往里加二苯基膦酰疊氮(5.61g)，接著加三乙胺(2.06g)。反應混合物在60℃加熱1小時，在80℃加熱48小時。反應混合物冷至室溫，用水(150ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并有機萃取液，用鹽酸水溶液(100ml，1N)洗，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗。用飽和食鹽水(100ml)洗。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到氨基甲酸叔丁酯(4.12g)，為無色油狀物；MS(APCI)(m+H＝316)。
b.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲氧苯乙基羰基氨基)-1-丁烯。
上面反應步驟a的產物溶解到二氯甲烷(25ml)中，冷至零度，滴加三氟乙酸。30分鐘后混合物蒸發(fā)。得到的紅色油狀物溶入二氯甲烷(5ml)中并在氮氣保護下于0℃加到3-(2-甲氧苯基)丙酰氯與二氯甲烷(50ml)的溶液中，加入三乙胺(3.00g)。反應混合物于室溫攪拌過夜，用乙醚(150ml)稀釋，用鹽酸水溶液(100ml，1N)洗，飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗和飽和食鹽水(100ml)洗。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到酰胺(3.26g)，MS(APCI)m+H＝378。
c.(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧苯-乙基羰基氨基)丙醛。
上面的反應步驟b得到的產物(3.00g)溶入四氫呋喃(75ml)和水(10ml)。加四氧化鋨(0.02g)。在20分鐘內分次逐漸加入過碘酸鈉(3.54g)。3小時后反應物用水(100ml)稀釋，用乙醚萃取(3×150ml)。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到醛(2.10g)，MS(APCI)m+H＝380。實施例31-40.
采用實施例3中描述的類似方法，用需要的哌啶代替其中使用的4(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶，制備下述通式I的化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為2-甲氧基芐氧羰基氨基，Q1取指定的值。制備的化合物為通式I中用星號(*)標明的中心為(S)的對映異構體。實施例31.Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝543。實施例32.Q1＝4-氨基甲酰基-4-(二甲氨基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝537。實施例33.Q1＝4-氨基甲?；?4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝577。實施例34.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲?；?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝605。實施例35.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝548。實施例36.Q1＝4-(4-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝589。實施例37.Q1＝4-(2-(S)-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝589。實施例38.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氯苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝583。實施例39.Q1＝4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝549。實施例40.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝584。
制備實施例31-40的化合物中用的中間體(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基芐氧羰基氨基)丙醛的制備如下。
a.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲氧基芐氧羰基氨基)-1-丁烯，2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸(1.22g)在氮氣保護下溶入甲苯(100ml)中。往里先加入二苯基膦酰疊氮(5.61g)，再加入三乙胺(2.06g)?；旌衔镉谑覝乇?0分鐘，于60℃加熱1小時，于80℃加熱2小時?；旌衔锢渲潦覝?。往里加2-甲氧基芐醇(5.63g)，混合物于80℃加熱72小時?；旌衔锢鋮s后用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋。分離有機層，水層再用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機層依次用鹽酸水溶液(100ml，1N)洗，飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗，飽和食鹽水(100ml)洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用乙醚-己烷結晶純化，得到氨基甲酸酯(6.15g)，為白色固體；MS(APCI)m+H＝380，b.(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基芐氧羰基氨基)丙醛，
上面的反應步驟a得到的化合物(6.05g)溶入四氫呋喃(75ml)和水(25ml)中。加四氧化鋨(0.04g)。在20分鐘內分次逐漸加入過碘酸鈉(7.15g)。3小時后反應物用水(100ml)稀釋，用乙醚萃取(3×150ml)。合并的有機萃取層用飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗，用飽和食鹽水(150ml)洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用硅膠管過濾，純化，得到醛(5.22g)，為泡泡糖狀固體；MS(APCI)m+H＝382。實施例41.3-苯基丙酸3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙基酯在氮氣保護下往實施例1反應步驟b制得的醇(50mg)與二氯甲烷(3ml)的溶液中加3-苯基丙酰氯(21mg)和三乙胺(13mg)?；旌衔镉谑覝財嚢?小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)及乙酸乙酯(10ml)稀釋。分離有機層，用飽和食鹽水(5ml)洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。得到的黃色油狀物用5ml含無水氯化氫(0.2ml×1N乙醚溶液)的二氯甲烷在室溫處理10分鐘，轉化為鹽酸鹽。蒸發(fā)，得到的固體用乙醚研磨純化，得到標題化合物(40mg)，為白色固體；MS(APCI)m+H＝553。
反應式I
反應式II
反應式III
XIII(Q4＝一個氮連接的基)
XIV(Q4＝一個氮連接的基)
權利要求
1.通式I的化合物
其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基
在通式Ia基中，Za為氮或CRad基，其中Rad為氫或Rad與Rac一塊及存在的碳碳鍵形成雙鍵；Raa為芳基或雜芳基；Rab為氫，Rac為氫或羥基或Rac與Rad一塊及存在的碳碳鍵形成雙鍵，或Rac和Rad一塊形成-(CH2)j-二基，其中j為1至5的整數(shù)；或Rab和Rac一塊形成-(CH2)k-二基，其中k為2至6的整數(shù)，或Rab和Rac一塊為氧代或通式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧亞氨基，其中q為整數(shù)2或3，Rae和Raf各自獨立為氫或(1-4C)烷基，或NRaeRaf基為吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉子基；在通式Ib基中，Zb為取代亞氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba為(3-7C)環(huán)烷基，芳基或雜芳基；或Zb為取代亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb為芳基或雜芳基；p為整數(shù)0或1；Rbc為氫、羥基、(1-4C)烷氧基，(1-4C)鏈酰氧基，COORbd(其中Rbd為氫或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf各自獨立為氫，(1-4C)烷基，(1-4C)羥烷基或(1-4C)鏈?；?，或NRbeRbf基為吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉子基；Rbg為氫或(1-4C)烷基；或Rbc與它連接的碳原子及與哌啶環(huán)上相鄰的碳原子形成雙鍵；在通式Ic中，Rca為芳基或雜芳基；Zc為氧代，硫代，亞磺?；⒒酋；蛲ㄊ綖?NRcb、其中Rcb為(1-3C)烷基的亞胺基或RccRcd-N-(CH2)q-，其中q為整數(shù)2或3，Rcc和Rcd各自獨立為氫或(1-3C)烷基或RccRcdN基為吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉子基；在通式Id中，Rda為1，2或3；在通式Ie中，Je為氧、硫或NRea，其中Rea為氫或(1-3C)烷基；Reb為氫、(1-6C)烷基，該烷基可帶有1個羥取代基和/或1至3個氟取代基，(3-6C)烯基(其中乙烯碳不與氮相連)、2-羥基乙基、(3-7C)環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Rec為氫，(1-6C)烷基，該烷基帶有1個羥取代基和/或1至3個氟取代基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)烷氧基(僅當Je為氧時如此)，(3-6C)環(huán)烷氧基(僅當Je為氧時如此)，或含零至七個碳原子的通式為NRedRee的氨基，其中每個Red和Ree獨立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或NRedRee基為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基，硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基，該哌嗪基可在4-位上帶一(1-3C)烷基取代基；在通式If中，Jf為氧，硫或NRfa，其中Rfa為氫或(1-3C)烷基；Lf為二價烴基，該烴基的1位連到帶Jf基的碳上，二價Lf基選自三亞甲基，順式亞丙烯基，四亞甲基，順式亞丁烯基，順式亞丁-3-烯基，順式，順式·亞丁二烯基，五亞甲基和順式亞戊烯基，二價Lf基本身可以帶有1個或2個甲基取代基；在通式Ig中，Zg為(1-8C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以帶一個或多個取代基，這些取代基選自鹵素、(3-6C)環(huán)烷基，氰基，硝基，羥基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)鏈酰氧基，芳?；s芳?；?，氧代、亞氨基(該基可帶(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)鏈?；蚍减；热〈?，羥基亞氨基(該基的氧上可帶(1-4C)烷基或苯基取代基)，通式NRgaRgb的氨基，通式NRgcRgd氨基，通式C(＝NRgg)NRgeRgf脒基，以及通式CON(ORgh)Rgi的氨基甲?；话ㄆ渲辛u基和氧代取代基一塊形成羧基的任何基，其中通式NRgaRgb的氨基含零至七個碳原子，而且Rga和Rgb獨立為氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基或NRgaRgb基為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉子基，硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可帶一個(1-3C)烷基取代基)；Rgc為氫或(1-3C)烷基，Rgd為(1-5C)鏈?；减；螂s芳?；?；或Rgd為通式C(＝Jg)NRgeRgf的基團，其中Jg為氧、硫、NRgg或CHRgj；其中氨基NRgeRgf含零至七個碳原子且Rge和Rgf各自獨立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或NRgeRgf為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉子基，硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可帶一個(1-3C)烷基取代基)或Rge為氫或(1-4C)烷基以及Rgf與Rgg一塊形成亞乙基或三亞甲基；Rgg為氫，(1-4C)烷基或與Rgf一塊形成亞乙基或三亞甲基；Rgj為氰基，硝基或SO2Rgk且Rgk為(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi各自獨立為(1-3C)烷基；其中的環(huán)基為Zg上的取代基或通過在Zg上取代形成的環(huán)基碳上可帶一個或多個(1-3C)烷基作為進一步的取代基；以及其中芳基或雜芳基為Zg的一部分，可帶一個或多個鹵素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基。在通式Ih的基中，Gh為單鍵，雙鍵或二價烴基；若Gh為雙鍵，Jh為與環(huán)通過單鍵連接的基，或否則為通過雙鍵與環(huán)連接的基；Mh為雜原子、取代的雜原子，或一單鍵；Lh為烴基，該烴基的1位與Mh連接，其中Gh、Jh、Mh和Lh的取值選自(a)Gh為單鍵；Jh.為氧代或硫代；Mh為氧，硫或NRha；Lh為Lha；(b)Gh為單鍵；Jh為NRhb；Mh為NRha；Lh為Lha；(c)Gh為雙鍵；Jh為ORha、SRha或NRhcRhd；Mh為氮；Lh為Lha；(d)Gh為亞甲基，該亞甲基可帶1個或多個甲基取代基；Jh為氧代，硫代或NRhe；Mh為氧、硫、亞磺酰基、磺?；騈Rha；Lh為Lhb；(e)Gh為單鍵；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhc；(f)Gh為次甲基，該亞甲基可以帶一個(1-3C)烷基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhd；(g)Gh為順式亞乙烯基，該亞乙烯基可以帶有一個或兩個甲基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhe；(h)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為單鍵；Lh為Lhf，其中Rha為氫或(1-3C)烷基；Rhb為氫、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd各自獨立為氫或(1-3C)烷基或NRhcRhd基為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基4位可以連有一個(1-3C)烷基)；Rhe為氫或(1-3C)烷基；Lha為亞乙基、順式亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基，該Lha本身可以連有一個或兩個甲基取代基；Lhb為亞乙基或三亞甲基，該Lhb本身可以連有一個或兩個甲基取代基；Lhc為丙-2-烯-1-基-亞-3-基(prop-2-en-1-yliden-3-y1)，該Lhc基本身可以連有一個或兩個甲基取代基；Lhd為順式亞乙烯基，該Lhd基自身可以連有一個或兩個甲基取代基；Lhe為次甲基，該Lhe基自身可連有一個(1-3C)烷基取代基；Lhf為4-氧雜丁-1，4-二基；在通式Ij基中，Xj為(1-6C)烷基、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj為直接的鍵，Lj為烴鏈，該烴鏈為1位與Bj連接，Lj選自三亞甲基、四亞甲基，順式亞-1-丁烯基和順，順-亞丁二烯基；或Bj為N(Rjh)，Lj為烴鏈，該烴鏈選自亞乙基、三亞甲基和順式亞乙烯基；或Bj為N，Lj為烴鏈，該烴鏈的1位連接到Bj上，Lj為順式，順式-丙-2-烯-1-基亞-3-基；Jj和Jja各自獨立為氧或硫；Rja、Rjf和Rjh各自獨立為氫或(1-6C)烷基；Jjb和Jjc各自獨立為氫或(1-6C)烷基；或NRjbRjc為吡咯烷子基，哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基，該哌嗪基的4位可以連接一個(1-3C)烷基取代基；Rjd和Rje各自獨立為(1-3C)烷基或一塊形成二價烴鏈，該烴鏈選自亞乙基和三亞甲基；Rjg為(1-6C)烷基；在Ik基中，Zk為氮連接的通式II基團。
其中E1、E2、E3和E4形成二價的四元鏈(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中E1、E2、E3和E4各為次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中之一或之二為氮，其余E1、E2、E3和E4為次甲基；進一步，E1、E2、E3和E4中的一個或多個，作為亞甲基，可連接鹵素、(1-3C)烷基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺酰基或(1-3C)烷基磺?；黄渲蠪k，Gk和Ik(Xk)基選自(a)Gk為直接的鍵，Ik(Xk)為通式＝C(Zk)-的基，F(xiàn)k為選自-CH＝和-N＝的基；(b)Gk為直接的鍵，Ik(Xk)為通式-C(＝Jk)-的基，F(xiàn)k為選自-N(Rkf)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)和-CH＝N-的基；(c)Gk為通式-CH2-的基，Ik(Xk)為通式-C(＝Jk)-的基，F(xiàn)k為選自-CH2-和-N(Rkf)-的基；(d)Gk為選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-的基，Ik(Xk)為通式-C(＝Jk)的基，F(xiàn)k為直接的鍵；其中Jk為氧或硫；Zk為-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka為氧或硫；Rka和Rkf各自獨立為氫或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc各自獨立為氫或(1-6C)烷基；或NRkbRkc基為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉子基，硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以連一個(1-3C)烷基)；Rkd和Rke各自獨立為(1-3C)烷基或Rkd和Rke一塊成為亞乙基或三亞甲基；或Zk為酰亞氨基，該酰亞氨基選自鄰苯二甲酰亞氨基、丁二酰亞氨基、順丁烯二酰亞氨基、戊二酰亞氨基和3-氧雜、3-硫雜和3-氮雜戊二酰亞氨基，其中的酰亞氨基可以常有一個或多個(1-3C)烷基取代基，此外，鄰苯二甲酰亞氨基的芳環(huán)部分可以帶一個或多個鹵素、羥基或(1-3C)烷氧基取代基；在通式Im基中，Rma和Rmb各自獨立選自氫、(1-3C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、芐基和苯乙基；Rmc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)、哌嗪基(該哌嗪基的4位可帶一個(1-3C)烷基取代基)；或Rmc為-NRmdRme，其中Rmd和Rme各自獨立選自氫、(1-3C)烷基、苯基、芐基和苯乙基；其中對于Q1基，Ar為苯基或鄰位并合的含9個或10個原子至少一個環(huán)為芳環(huán)的雙環(huán)碳環(huán)基，該芳基Ar可以未取代的或含一個或多個取代基，該取代基選自鹵素，氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亞甲二氧基、羥基、巰基、-S(O)nRxa、(1-5C)鏈?；?、(1-5C)鏈酰氧基，硝基NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，其中n為零、1或2；Rxa為(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或苯基(該苯基可以連接有鹵素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；NRxbRxc基含零至七個碳原子，Rxb和Rxc各自獨立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或NRxbRxc基為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可連接一個(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd為氫或(1-4C)烷基，Rxe為(1-5C)鏈?；?，苯甲?；?；或通式C(＝Jx)NRxgRxh基，其中Jx為氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf為氫、(1-5C)烷基，或與Rxg一塊形成亞乙基或三亞甲基，NRxgRxh基含零至七個碳原子，Rxg和Rxh各自獨立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或NRxgRxh基為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以連接一個(1-3C)烷基取代基)；或Rxg與Rxf一塊形成亞乙基或三亞甲基，Rxh為氫或(1-5C)烷基；Rxi為氰基、硝基、(1-5C)烷基磺?；虮交酋；籖xj為氫、(1-5C)烷基或芐基；Het為經過單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳連接的基(或穩(wěn)定的氮-氧化物)，該單環(huán)芳環(huán)含5個或6個環(huán)原子，環(huán)原子由碳原子和1至4個雜原子構成，雜原子選自氧，硫和氮，或為經過鄰位并合的雙環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳連接的基，該雙環(huán)雜環(huán)由上述單環(huán)通過亞丙烯基、三亞甲基、四亞甲基或苯并二基并合形成，該Het基可以是未取代的，也可以在碳上被一個或多個為Ar的取代基定義的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；Q2為B或CH2B基，其中B為苯基，該苯基可被一個或兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵素，三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基；或B為噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它們中的任何基均可含一個鹵素取代基；或B為聯(lián)苯基；或B為碳連接的吲哚基，該吲哚基的1位可以連接一個芐基取代基；Q3為氫或(1-4C)烷基；Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，-SC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(=O)R15，和-OC(＝O)R16的基，其中R2和R5各自獨立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基或通式XV的基，其中任何芳基或雜芳基或式XV基可以連接1個，2個或3個取代基，這些取代基獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(=O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亞甲二氧基，而且任何芳乙基、芳丙基，雜芳乙基或雜芳丙基均可在對芳基或雜芳基的α位被隨意取代，取代基選自氧代和＝NOR13；R3和R4各自獨立選自氫、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基，其中任何芳基或雜芳基或通式XV的基均可連接1個，2個或3個取代基，這些取代基各自獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亞甲二氧基，而且其中的任何芳乙基、芳丙基、雜芳乙基或雜芳丙基均可在對芳基或雜芳基的α位被隨意取代，取代基選自氧代和＝NOR13；或-NR3R4共同為選自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基的環(huán)氨基，該環(huán)氨基可以連有1個或2個取代基，這些取代基各自獨立選自鹵素、三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基和亞甲二氧基；R15和R16各自獨立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基或通式XV的基，其中任何芳基、雜芳基或通式XV的基均可連接1個，2個或3個取代基，這些取代基獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、氰基、-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12和亞甲二氧基，E選自-O-、-S-、-N(R14)、-S(＝O)和-S(O)2-；m為1、2、或3；R6-R14各自獨立選自氫和(1-3C)烷基；或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可以接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中哌啶子基氮為四配價銨氮，其中氮上的第四個基R1為(1-4C)烷基或芐基，而且相關聯(lián)的反離子A為藥物上可以接受的陰離子；條件是通式I的化合物不為氨基甲酸N-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-(4-甲基苯基)-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-(1-異丙基-1-萘基-3-哌啶子基丙基)乙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-苯基-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-苯基-3-吡咯烷子基丙基酯、氨基甲酸N-乙基-1-苯基-3-哌啶子基丙基酯、或氨基甲酸N-苯基-1-(4-丙氧基苯基)-3-哌啶子基丙基酯。
2.權利要求1的通式I的化合物，其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij和Ik的基，Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基；R2和R5各自獨立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基，或雜芳基(1-3C)烷基，其中芳基或雜芳基可以連接1個，2個或3個取代基，取代基獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亞甲二氧基，而且其中任何芳乙基、芳丙基，雜芳乙基或雜芳丙基可在對芳基或雜芳基的α位隨意被選自氧代和＝NOR13的基取代；m為1或2；或為Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；或它們的藥物上可接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中的哌啶子基氮為四配價銨氮，氮上的第四個基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關的反離子A為藥物上可以接受的陰離子。
3.權利要求1的通式I的化合物，其中Q1為4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2為B或-CH2B基，其中B為苯基，該苯基可帶有1個或2個取代基，取代基各自獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基；或B為噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基，且其中任何基均可連接一個鹵素取代基；或B為聯(lián)苯基；或B為碳連接的吲哚基，該吲哚基的1位可連接一個芐基取代基；Q3為氫；Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基；其中R2和R5各自獨立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基或雜芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或雜芳基均可連接1個，2個或3個取代基，這些取代基各自獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(=O)2NR11R12和亞甲二氧基；R3和R4獨立選自氫、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基，其中任何芳基，或雜芳基或通式XV的基均可連接1個，2個或3個取代基，這些取代基獨立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(=O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，和亞甲二氧基；或-NR3R4共同構成的環(huán)氨基，該環(huán)氨基選自吡咯烷基、哌啶子基，1，2，3，6-四氫吡啶基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，該環(huán)氨基可以連接1個或2個取代基，這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基，和亞甲二氧基；E為-O-；m為1或2；R6-R12和R14獨立選自氫和(1-3C)烷基；或為Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；或它們的藥物上可接受的鹽類；或它們的季銨鹽，其中Q1的哌啶子基氮為四配價銨氮，其中氮上的第四個基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關聯(lián)的反離子A為藥物上可接受的陰離子。
4.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為苯基，該苯基可為未取代，亦可被氯、甲基、甲氧基、羥基或甲基亞磺?；〈?；Het為呋喃基，噻吩基、2-咪唑基、1，3，4-噁二唑-2-基，吡啶基或嘧啶基，該環(huán)可為未取代亦可被氯、甲基、甲氧基、羥基、甲基亞磺?；?、甲氧羰基或乙氧羰基取代；芳基為苯基；雜芳基為呋喃基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或嘧啶基；鹵素為氯或溴；(1-3C)烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；(1-4C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基或叔丁基；(1-5C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、叔丁基、戊基或異戊基；(1-6C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基；(1-8C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-丙基丁基，或辛基；(3-6C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；(3-7C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基；(3-8C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；(3-6C)烯基為烯丙基、2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基；(1-4C)鏈?；鶠榧柞；?、乙?；?、丙酰基、丁?；虍惗□；?；(1-5C)鏈?；鶠榧柞；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；蛐挛祯；换驗镼1中吡咯烷子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中的哌啶子基氮為四配價銨氮，氮上的第四個基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關的反離子A為藥物上可接受的陰離子。
5.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為苯基，該苯基可為未取代，亦可連接1個甲氧基、羥基或甲基亞磺?；〈籋et為吡啶基或嘧啶基，該環(huán)可以是未取代或可以連接1個甲氧基，羥基或甲基亞磺?；〈?；雜芳基是吡啶基；鹵素為氯；(1-3C)烷基為甲基；(1-4C)烷基為甲基或乙基；(1-5C)烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；(1-6C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基或叔丁基；(1-8C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基或1-丙基丁基；(3-6C)環(huán)烷基為環(huán)丙基或環(huán)戊基；(3-7C)環(huán)烷基為環(huán)丙基或環(huán)戊基；(3-8C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基；(3-6C)烯基為烯丙基；(1-4C)鏈?；鶠榧柞；蛞阴；?；(1-5C)鏈酰基為甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；虍惗□；?；或為Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中的哌啶子基氮為四配價銨氮，氮上的第四個基R1為(1-4C)烷基或芐基，且相關的反離子A為藥物上可以接受的陰離子。
6.權利要求1的通式I化合物，其中Q1為4-羥基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2為3，4-二氯苯基、或3，4-亞甲二氧苯基；Q3為氫；Q4為N-芐基氨基甲酰氧基、N-[(S)-α-甲基芐基]氨基甲酰氧基，3-甲基-3-(2-甲氧芐基)脲基、苯乙基羰氧基、3-(2，3-二氫茚-1-基)脲基，2-甲氧苯乙基羰氨基，或2-甲氧芐氧羰基氨基；或為Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可以接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1的哌啶子基氮為四配價銨氮，其中氮上的第四個基R1為(1-4C)烷基或芐基，且相關的反離子A為藥物上可以接受的陰離子。
7.權利要求1的通式I化合物，其中Q1為選自通式Ia、Ib、Ic、Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik和Im的基。
8.權利要求1的通式I化合物，為通式III的化合物
其中Q1為選自通式Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik和Im的基；或它們的藥物上可以接受的鹽。
9.藥物組合物，該組合物包含通式I的化合物；或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可以接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中的哌啶子基氮為四配價銨氮，其中氮上的第四個基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關的反離子A為藥物上可以接受的陰離子；同權利要求1的定義；和藥物上可以接受的稀釋劑或載體。
10.制備權利要求1-8中定義的通式I的化合物，或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可以接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中哌啶子基氮為四價季銨氮，氮上的第四個基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關的反離子A為藥物上可以接受的陰離子，的方法，該制備方法的特征是(a)當通式I化合物中Q4為氧連接-OC(＝O)NR3R4基時，將通式VII的醇與通式OCNR3R4的適當異氰酸酯反應
(b)采用還原性烷基化的方法用通式XIV的醛將通式Q1H的胺烷基化
(c)制備通式I化合物的酸加合鹽時，將對應的通式I化合物的游離堿與酸反應；(d)制備Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物時，將對應的通式I化合物的哌啶子基氮氧化；(e)制備Q1中哌啶子基氮的季銨鹽時，用其中Z為離去基的通式R1Z的烷基化劑將對應的通式I化合物中的哌啶子基氮烷基化；(f)制備帶有亞磺?；耐ㄊ絀的化合物時，將對應的帶有硫化物基的通式I的化合物的硫氧化；(g)制備帶有磺?；耐ㄊ絀的化合物時，將對應的通式I的化合物的硫基或亞磺?；趸?；(h)制備帶有芳香羥基的通式I的化合物時，裂解對應的帶有芳香烷氧基的通式I的化合物的醚；(i)制備其中Q4為氧連接基-OC(＝O)R16的通式I的化合物時，將通式VII的醇
與適宜的通式ClC(＝O)R16酰氯或等價的活潑羧酸衍生物反應；或(j)制備其中Q4為氧連接的-NC(＝O)R15基的通式I的化合物時，將通式IX的胺
與適宜的通式ClC(＝O)R15酰氯或等價的活潑羧酸衍生物反應。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物,其中Q
文檔編號A61K31/451GK1202153SQ9619835
公開日1998年12月16日 申請日期1996年11月15日 優(yōu)先權日1995年11月17日
發(fā)明者P·R·伯恩斯泰, B·T·德漢夫斯基 申請人:曾尼卡有限公司