專利名稱：納米級卡培他濱及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物卡培他濱，具體涉及一種納米級卡培他濱及其制備方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱(商品名希羅達(dá))是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5-氟脲嘧啶(5-FU)的前體藥物，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，是一種對腫瘤細(xì)胞具有選擇性作用的口服細(xì)胞毒性制劑，其本身無細(xì)胞毒性，但可轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸腺磷酸化酶在腫瘤所在部位發(fā)生轉(zhuǎn)化，從而極大地降低了 5-氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損害，對輔助治療以及轉(zhuǎn)移性腫瘤治療具有較好的療 效和較強(qiáng)的安全性。主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療，還適用于對紫杉醇和具有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。雖然卡培他濱自身已經(jīng)具有靶向治療功能，其口服制劑的療效也能夠超過靜脈給藥，但是在臨床應(yīng)用中還是不可避免地會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，諸如惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹痛、腹瀉、食欲下降、皮膚改變，也有報(bào)道稱部分患者使用出現(xiàn)短暫性骨髓抑制、肝功能受損、毛發(fā)脫落、淚液增多、頭痛、頭暈等。

發(fā)明內(nèi)容
為了更進(jìn)一步提高卡培他濱的靶向治療功能、進(jìn)一步提高其生物利用度、盡可能降低其毒副作用、提高治療效果，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新型的納米級卡培他濱顆粒。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種納米級卡培他濱顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為卡培他濱的載體。進(jìn)一步地，所述卡培他濱與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為I :0. 5 20。由上述納米級卡培他濱顆?？芍瞥伤帉W(xué)上可接受的口服制劑。進(jìn)一步地，所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟( I)將卡培他濱溶解于無水乙醇中；(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅氣凝膠；(3)待卡培他濱與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥；(4)向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化；(5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)；(6)步驟(5)所得均質(zhì)液干燥后即得納米級卡培他濱顆粒。當(dāng)步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時(shí)，在加入乙醇溶液之前需先經(jīng)300 1000°C熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。
進(jìn)一步地，所述卡培他濱的質(zhì)量與所述無水乙醇的體積之比為I :5 200。進(jìn)一步地，步驟(3)中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。進(jìn)一步地，步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g卡培他濱。進(jìn)一步地，步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。本發(fā)明所使用的二氧化硅氣凝膠優(yōu)選具有以下特性的二氧化硅氣凝膠孔隙率為95 99%、孔徑為10 50nm、比表面積為200 1000m2/g、密度為3 300kg/m3、組成網(wǎng)絡(luò)的膠體顆粒直徑為I 50nm。有益效果I、本發(fā)明首次以二氧化硅氣凝膠為載體成功制備了納米級卡培他濱，與現(xiàn)有的納米級卡培他濱不同，該納米級卡培他濱的直徑在IOOnm以下,達(dá)到了材料學(xué)范疇的納米級 另O，是真正意義上的納米級卡培他濱。盡管直徑小于Ium的粒子都被稱為納米粒，然而人們傾向于研制粒徑小于IOOnm的粒子，因?yàn)檫@些粒子會(huì)表現(xiàn)出一些獨(dú)特的物理性質(zhì)，并因此顯示出潛在不同的和有用的生物學(xué)特性。如，受機(jī)體毛細(xì)血管的微循環(huán)以及細(xì)胞屏障所限，能夠進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而被機(jī)體吸收的藥物粒子的最佳粒徑為10-100nm。因此，本發(fā)明的納米級卡培他濱在生物利用度和靶向性方面有了質(zhì)的飛躍。2、本發(fā)明的納米級卡培他濱顆粒的載藥量可以達(dá)到90%以上，是現(xiàn)有的脂質(zhì)體納米粒、聚合物納米粒等所望塵莫及的，其載藥量可與納米晶型藥物混懸劑相媲美，但制作方法更簡單，成本更低廉。3、二氧化硅氣凝膠并非當(dāng)今流行的納米顆粒材料或納米粉末，而是真正實(shí)現(xiàn)了納米級的載藥空穴新結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的納米級卡培他濱顆粒中，卡培他濱被裝載在二氧化娃氣凝膠無數(shù)的納米級空穴中，形成不會(huì)團(tuán)聚的獨(dú)立“納米分散體”，結(jié)構(gòu)極其穩(wěn)定，直接破解了微納米藥物研究中因團(tuán)聚不能成藥、難溶藥物很難提高生物利用度等制劑學(xué)國際難題。二氧化硅氣凝膠結(jié)合已經(jīng)具有靶向治療功能的卡培他濱原料藥，可以實(shí)現(xiàn)“雙靶向”及“多靶向”抗腫瘤應(yīng)用，是真正意義上的“納米靶向載藥系統(tǒng)”，實(shí)現(xiàn)了納米藥物領(lǐng)域研究者們半個(gè)多世紀(jì)(納米概念40年代提出)的夢想。4、本發(fā)明的納米級卡培他濱中作為載體所使用的二氧化硅氣凝膠的前體為廉價(jià)、易得、且已經(jīng)在藥物及食品中廣泛應(yīng)用、具有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)的使用多年的硅基藥食用輔料，其也是《藥用輔料手冊》中記載的輔料之一，故本發(fā)明的納米級卡培他濱的安全性是可靠的。下面通過抗腫瘤裸鼠實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明的納米級卡培他濱的抗腫瘤效果I.材料Balb/c裸鼠，雌性，體重為(18±2)g，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司；實(shí)驗(yàn)用希羅達(dá)，購自上海羅氏制藥有限公司(國藥準(zhǔn)字H20073024);實(shí)驗(yàn)用納米卡培他濱為本發(fā)明實(shí)施例I得到的干粉。2.動(dòng)物模型的建立收集足量的腫瘤細(xì)胞，用PBS重懸在離心管中，以2X106cells/0. Iml每點(diǎn)皮下接種于裸鼠背部。3.實(shí)驗(yàn)分組和給藥方案腫瘤模型建立后，待裸鼠的腫瘤直徑為4 6mm，按5只/組，分組。參考商品藥說明書用法用量、最新《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》相關(guān)文獻(xiàn)與前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，口服生物利用度按照20% 30%，確定給藥方案；空白組(僅設(shè)一個(gè)，為各組參考)，口服希羅達(dá)組，每天給藥一次，口服灌胃給藥；卡培他濱原料藥組，口服灌胃給藥，每天I次；納米卡培他濱組，口服灌胃給藥，每天I次。4.檢測方法給藥后動(dòng)物正常飼養(yǎng)，每天觀察動(dòng)物一般狀態(tài)，記錄動(dòng)物的體重。每周2次測量腫瘤直徑(游標(biāo)卡尺),計(jì)算腫瘤體積(V) :v= (ab2) /2 (式中，a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑)。比較各組相對腫瘤(RTV) :RTV=VtZVci,式中，V0為分籠給藥當(dāng)天(DayO)測量所得腫瘤體積，Vt為每一次測量時(shí)的腫瘤體積；用相對腫瘤體積計(jì)算藥物對腫瘤體積的抑制率(VIR)
權(quán)利要求
1.一種納米級卡培他濱顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為卡培他濱的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的納米級卡培他濱顆粒，其特征在于所述卡培他濱與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為I :0. 5 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的納米級卡培他濱顆粒制成的藥學(xué)上可接受的口服制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。
5.權(quán)利要求I至4任意一項(xiàng)所述的納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 (1)將卡培他濱溶解于無水乙醇中； (2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅氣凝膠； (3)待卡培他濱與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥； (4)向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化； (5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)； (6)步驟(5)所得均質(zhì)液干燥后即得納米級卡培他濱顆粒。
6.權(quán)利要求5所述的納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于當(dāng)步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時(shí)，在加入乙醇溶液之前需先經(jīng)300 1000°C熱處理使其具有未水性。
7.權(quán)利要求5所述的納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于所述卡培他濱的質(zhì)量與所述無水乙醇的體積之比為I :5 200。
8.權(quán)利要求5所述的納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于步驟(3)中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。
9.權(quán)利要求5所述的納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g卡培他濱。
10.權(quán)利要求5所述的納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。
全文摘要
納米級卡培他濱及其制備方法，涉及抗腫瘤藥物卡培他濱。為了更進(jìn)一步提高卡培他濱的靶向治療功能、進(jìn)一步提高其生物利用度、盡可能降低其毒副作用、提高治療效果，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新型的納米級卡培他濱顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為卡培他濱的載體；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于先將卡培他濱溶解于無水乙醇中，再按配比加入二氧化硅氣凝膠，待吸附完全后，干燥，之后加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化，再經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，所得均質(zhì)液干燥后即得納米級卡培他濱顆粒。本發(fā)明的納米級卡培他濱口服生物利用度極高。
文檔編號(hào)A61K47/02GK102961342SQ20121053714
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者張旭旭, 張志安, 武超 申請人:清華大學(xué)深圳研究生院