專利名稱：一種含有西洋參提取物、水蛭提取物和紅花黃色素的新的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種含有西洋參提取物、水蛭提取物、紅花黃色素的新的藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
我國是心血管疾病的高發(fā)區(qū)，每年全國死于心腦血管疾病者約300萬人，平均每天7000人，即每12秒鐘就有一個生命被奪去。1000萬人因心腦血管疾病致殘。我國現(xiàn)有心腦血管患者約7300萬人(此數(shù)字未含潛在患者)。此外，心血管疾病發(fā)病率和死亡率還有逐年上升的趨勢。心腦血管疾病急性發(fā)作致死率極高，存活者經(jīng)常會留下不同程度的后遺癥，如偏癱、失語、口眼歪斜等，或者頻發(fā)心絞痛、心率失常，使生活質(zhì)量降低，給病人及家屬帶來沉重的身心和經(jīng)濟負擔。心腦缺血后影響能量代謝，繼發(fā)乳酸堆積、鈣超載、自由基損傷等多種變化。采用復(fù)方制劑多靶點逆轉(zhuǎn)或改善這些變化，提高綜合療效是藥物治療的重要目標。
紅花為菊科植物紅花(Cacthamus tinctonus.L)的干燥花，研究證明紅花的主要有效成分存在于其水溶性部分，紅花黃色素是含有多種查耳酮類的水溶性混合物，藥理實驗證明其是紅花的主要有效活性成分，具有擴張冠狀動脈、改善心肌血供，降低血壓、擴張血管、改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，耐缺氧、抗炎等多種藥理作用。紅花黃色素中羥基紅花黃色素A含量較高，具有藥理效應(yīng)代表性。紅花黃色素和注射用紅花黃色素均有上市，批準文號國藥準字Z20050145、Z20050146，制劑規(guī)格每瓶裝50mg(含羥基紅花黃色素A 35mg)，生產(chǎn)廠家浙江永寧制藥廠。注射用紅花黃色素臨床主要用于治療心絞痛、心肌梗塞及其它類型的冠心病、高血脂癥等心腦血管疾病。與紅花黃色素相關(guān)的專利有CN1085674、CN1368503，涉及紅花黃色素的制備方法、制劑及用途等。
本品為水蛭科動物螞蟥Whitmania pigra Whitman、水蛭Hirudo nipponica Whitman或柳葉螞蟥Whit-mania acranulata Whitman的干燥體。具有破血，逐瘀，通經(jīng)的功效。藥理研究表明，水蛭提取物能阻止凝血酶對纖維蛋白的作用，阻礙血液凝固，具有強抗凝血酶作用；水蛭提取物對ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集性有顯著的抑制作用，也能明顯抑制正常人血小板的聚集，有抗血栓形成作用；水蛭在人體外對纖維蛋白發(fā)生較強的纖溶作用，在家兔體內(nèi)也具有纖溶活性，能使蛋白溶解時間顯著縮短，故水蛭可活化纖維系統(tǒng)，溶解血栓；水蛭水提取液能降低大鼠的全血比粘度和血漿比粘度?？s短紅細胞電泳時間；水蛭可增加心肌營養(yǎng)性血流量，對人體組織缺血缺氧有保護作用；水蛭能抗垂體后葉素引起的家兔冠狀動脈痙攣、對心肌缺血有抑制和治療作用；水蛭可增加家兔的腦動脈血流量，并促進血腫吸收，緩解顱內(nèi)高壓，改善局部血液循環(huán)，保護腦組織免遭破壞，有利于神經(jīng)功能恢復(fù)；另外水蛭還有降血壓和改善微循環(huán)的作用。目前水蛭注射液已有醫(yī)院制劑在臨床中應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
為了滿足臨床需要，解決上述問題，本發(fā)明提供了主要由西洋參、水蛭和紅花黃色素組成的新的藥物組合物及其制備方法和用途。西洋參、水蛭和紅花黃色素三藥合用，協(xié)同發(fā)揮擴張血管、改善心肌血供、抗凝血、抗血栓、抗缺氧、降血脂等藥理作用，可用于冠心病、心絞痛、腦梗阻、腦血栓等疾病。
本發(fā)明提供的的藥物組合物，其特征在于所述的西洋參提取物、水蛭提取物和紅花黃色素按照如下重量配比組成西洋參提取物10～200份 水蛭提取物5～100份 紅花黃色素10～200份優(yōu)選為西洋參提取物25～100份 水蛭提取物10～50份 紅花黃色素25～100份最優(yōu)為西洋參提取物50份 水蛭提取物25份 紅花黃色素50份以上組成，若以克為單位，可以制成100～1000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成1000支，每次用量1～10支。如作為片劑，可制成1000片，每次服用1～10片。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為原料，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過100％本發(fā)明提供的任一藥物組合物，其特征在于該組合物可制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。該組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等。優(yōu)選的形式是注射劑。
本發(fā)明的藥物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發(fā)明的藥效學(xué)試驗表明西洋參、水蛭、紅花黃色素三藥合用，可協(xié)同發(fā)揮改善血瘀模型大鼠的血液流變學(xué)指標、抗血小板聚集、抗動脈血栓形成、保護腦缺血再灌注損傷、抗心肌缺血的作用，其療效均優(yōu)于紅花黃色素注射液單用組，表明三藥聯(lián)合應(yīng)用，有協(xié)同作用。
本發(fā)明的優(yōu)點在于紅花黃色素中有效成分明確，以西洋參提取物、水蛭提取物和紅花黃色素三者直接投料用藥，制備工藝簡便，雜質(zhì)含量少。三藥配伍，通補兼用，經(jīng)藥理學(xué)試驗證明，配伍后療效顯著提高，因此有著廣泛的應(yīng)用前景。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，西洋參提取物的優(yōu)選制備工藝如下取西洋參，加12倍量常水，常溫浸泡8小時，濾出浸泡液，繼加8倍量常水，煎煮1小時，共二次，合并浸提液，減壓濃縮至密度為1.19～1.25(60)，噴霧干燥，得水浸膏粉。依次加8、5、5、3倍量正丁醇，沸水浴攪拌提取1h，共4次，合并提取液，減壓回收正丁醇，真空干燥即得。
通過上述工藝制備的西洋參提取物，總皂苷含量不低于50％，人參皂苷Rg1(C42H72O14)、Rb1(C54H92O18)、Re(C48H82O18)的總含量不低于5.2％。
本發(fā)明提供的組合物中，西洋參提取物還可以通過下列工藝制備，但不應(yīng)將此理解為上述藥物組合物中西洋參提取物僅限于下列制備工藝。
工藝一取西洋參，加水煎煮三次，每次2小時，加水量為12倍量，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20～1.26(60)，濾過，濾液減壓濃縮、真空干燥，得水提浸膏粉。依次加8、5、5、3倍量正丁醇，沸水浴攪拌提取1h，共4次，合并提取液，減壓回收正丁醇，真空干燥即得。通過本工藝制備的西洋參樣品，總皂苷含量為28％，人參皂苷Rg1(C42H72O14)、Rb1(C54H92O18)、Re(C48H82O18)總含量0.65％。
工藝二取西洋參，加水煎煮三次，每次2小時，加水量為12倍量，合并煎液，濾過，濾液上大孔樹脂，采用D101型大孔樹脂，樹脂與生藥比例為1∶0.68，用兩倍量80％乙醇洗脫。收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.21～1.27(60℃)，真空干燥(60℃)，即得。通過本工藝制備的西洋參樣品，總皂苷含量為47％，人參皂苷Rg1、Rb1、Re總含量0.97％。
工藝三取西洋參，加水煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀處理2次，第一次溶液中含乙醇量為75％，第二次為85％，每次均冷藏放置，濾過，濾液減壓濃縮、真空干燥，即得。通過本工藝制備的西洋參樣品，總皂苷含量為35％，人參皂苷Rg1、Rb1、Re總含量0.67％。
工藝四取西洋參粉碎，干法裝柱，用80％乙醇溶液滲漉，收集8倍量的滲漉液，滲漉液回收乙醇濃縮至相對密度為1.20～1.25(60℃)，噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的西洋參樣品，總皂苷含量為40.2％，人參皂苷Rg1、Rb1、Re總含量0.71％。
工藝五取西洋參，用70％乙醇提取兩次，每次1.5小時，加醇量分別為10、8倍量，合并提取液，濾過，濾液上回收乙醇，濃縮至相對密度為1.21～1.27(60℃)，噴霧干燥(60℃)，即得。通過本工藝制備的西洋參樣品，總皂苷含量為40.2％，人參皂苷Rg1、Rb1、Re總含量0.71％。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，水蛭提取物的優(yōu)選制備工藝如下
取水蛭，切碎，用水浸泡4小時，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮2小時，第二、三次各加水8倍量，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.17～1.20(70℃)，加入乙醇使含醇量達70％，充分攪拌，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，清膏減壓濃縮至相對密度為1.25～1.28(70℃)，80℃真空干燥，干浸膏粉碎即得。
通過上述工藝制備的水蛭提取物，總氨基酸含量不低于50％，抗凝血酶活性不低于8U。
本發(fā)明提供的組合物中，水蛭提取物還可以通過下列工藝制備，但不應(yīng)將此理解為上述藥物組合物中水蛭提取物僅限于下列制備工藝。
工藝一取水蛭，切碎，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮2小時，第二、三次各加水8倍量，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.17～1.20(70℃)，加入乙醇使含醇量達70％，充分攪拌，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，清膏減壓濃縮至相對密度為1.25～1.28(70℃)，80℃真空干燥，干浸膏粉碎即得。通過本工藝制備的水蛭樣品，總氨基酸含量為28％，抗凝血酶活性為3U。
工藝二取水蛭，切碎，用水浸泡2小時，加水煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時，第二次加水8倍量，煎煮1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.17～1.20(70℃)，加入乙醇使含醇量達70％，充分攪拌，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，清膏減壓濃縮至相對密度為1.25～1.28(70℃)，80℃真空干燥，干浸膏粉碎即得。通過本工藝制備的水蛭樣品，總氨基酸含量為33％，抗凝血酶活性為4U。
工藝三取水蛭，切碎，用水浸泡4小時，加水煎煮一次，加水26倍量，煎煮3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.17～1.20(70℃)，加入乙醇使含醇量達70％，充分攪拌，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，清膏減壓濃縮至相對密度為1.25～1.28(70℃)，80℃真空干燥，干浸膏粉碎即得。通過本工藝制備的水蛭樣品，總氨基酸含量為36％，抗凝血酶活性為3U。
工藝四取水蛭，切碎，用水浸泡4小時，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮2小時，第二、三次各加水8倍量，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.17～1.20(70℃)，加入乙醇使含醇量達85％，充分攪拌，靜置12小時，濾過，濾液回收乙醇，清膏減壓濃縮至相對密度為1.25～1.28(70℃)，80℃真空干燥，干浸膏粉碎即得。通過本工藝制備的水蛭樣品，總氨基酸含量為45％，抗凝血酶活性為5U。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，紅花黃色素以羥基紅花黃色素A計，其含量為不低于70％。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的紅花黃色素，可以購買上市的原料或通過以下制備工藝獲得，但不應(yīng)將此理解為上述藥物組合物中紅花黃色素僅限于下列制備工藝。
工藝一將紅花用水冷浸24小時或煎煮回流提取50-90分鐘，然后過濾，把濾液濃縮至相對密度為1.10-1.25；將濃縮液中加入乙醇至含醇量80％，并不斷攪拌，在4℃沉淀24小時，過濾除去沉淀，取上清液，揮凈乙醇并濃縮至相對密度為1.15-1.20；向濃縮液中加入5-10倍的水，在4℃沉淀12-24小時，離心除去沉淀；將上述離心液經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析，先用去離子水洗脫至Molish反應(yīng)和茚三酮反應(yīng)呈陰性，然后繼續(xù)用去離子水洗脫4-6個柱體積并收集洗脫液；將上述洗脫液經(jīng)聚酰胺吸附，極性溶劑洗脫，收集洗脫液，在60℃減壓濃縮除去洗脫溶劑，把剩余水溶液冷凍干燥或噴霧干燥，得到桔黃色無定形粉末，即紅花黃色素。通過本工藝制備的紅花黃色素含羥基紅花黃色素A為80.1％工藝二取紅花生藥藥粉，每次加5倍量水室溫浸48小時，其間不時攪拌，共提取兩次，合并兩次水提液，過濾除去藥渣，50-90度減壓濃縮至相對密度1.10-1.25得紅花水提濃縮液。取上述紅花水提濃縮液，上柱床體積為15倍濃縮液體積的聚酰胺柱，以蒸餾水洗脫Molish反應(yīng)和茚三酮反應(yīng)呈陰性，以95重量百分比乙醇洗脫聚酰胺柱上吸附的紅花黃色素至洗脫液無色即可。上述洗脫液回收乙醇，50-90度減壓濃縮，干燥即得紅花黃色素。通過本工藝制備的紅花紅花黃色素含羥基紅花黃色素A為59％工藝三取干燥紅花藥材粗粉，于70℃溫度用PH為3的10倍的酸水溫浸提取2至4次，每次均為1000ml，每次1.5小時。合并提取液，濾過，收集濾液，放冷，調(diào)PH值至中性，減壓濃縮至相對密度1.05～1.10，加乙醇至醇濃度為70％，冷藏(10℃以下)放置24小時，濾過得沉淀。將沉淀用水溶解，加于已處理好的大孔吸附樹脂HPD100柱色譜(藥材與樹脂比例為1∶10(W/V))，先用去離子水以1-2.5ml/cm2/min的流速洗脫兩個柱床體積，然后用60％的乙醇以1-2.5ml/cm2/min的流速洗脫五個柱床體積。60％醇洗脫部分，減壓濃縮至密度為1.10左右，然后在70℃左右減壓真空干燥或減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后冷凍干燥，即得紅花黃色素。通過本工藝制備的紅花黃色素含羥基紅花黃色素為71.2％上述方法所得的紅花黃色素原料均以以下方法進行鑒別和含量測定。
紅花黃色素的鑒別以羥基紅花黃色素A為對照品，鑒別紅花黃色素。
分別精密稱定羥基紅花黃色素A和紅花黃色素1.0mg至1ml的量瓶中，用水溶解并定容至刻度。分別吸取上述兩種溶液，點于薄層硅膠GF254板，以丙酮∶甲醇∶水(10∶2.5∶1.5)為展開劑，在紫外燈下254nm處觀察可看到相應(yīng)熒光斑點。
經(jīng)鑒別，市售樣品及根據(jù)三種工藝所制得的樣品均為紅花黃色素。
紅花黃色素的含量測定系統(tǒng)適應(yīng)性試驗采用Diamonsil C18-ODS(150×46mm)柱，以甲醇-乙腈-2％醋酸水溶液(26∶2∶72)為流動相，流速為1.0ml/min，柱溫為25℃。
供試品溶液的制備精密稱取所得紅花黃色素1.5mg，至50ml量瓶中，水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定，即得。
下列試驗例進一步說明本發(fā)明。
試驗例1 西洋參提取物的制備工藝篩選試驗1.水提工藝篩選試驗加水量、提取時間和提取次數(shù)對提取結(jié)果的影響較大，因此以總皂苷含量和浸膏得率為指標，用正交試驗法考察三種因素對提取結(jié)果的影響。因素及水平設(shè)計見表1。
表1 西洋參水提工藝考察因素水平表

試驗方法 稱取西洋參100g，共18份，按表2各列號的要求提取，合并提取液，濾過，濾液濃縮并定容至500ml，備用。
總皂苷的含量測定 對照品溶液 精密稱取西洋參總皂甙對照品4mg，置2ml量瓶中、加甲醇至刻度，搖勻，作為對照品溶液(每1ml含西洋參總皂苷2mg)。
供試品溶液 精密吸取溶液25ml，加甲醇提取4次(50、40、40、40ml)，每次提取30min。合并提取液，減壓回收至干。加蒸餾水溶解并轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，用蒸餾水分數(shù)次洗滌容器，洗液與水溶液合并，加蒸餾水至刻度，搖勻。精密吸取水溶液20m]置分液漏斗中，用水飽和的正丁醇萃取4次(20、15、15、15ml)，萃取液用正丁醇飽和的水20ml洗滌后，置水浴上減壓回收至干。殘渣加甲醇溶解并轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，用甲醇多次洗滌容器，洗液并人量瓶，加甲醇至刻度搖勻，即得。
標準曲線 精密量取對照品溶液20、40、60、80、100ul，分別置10ml具塞試管中置水浴中揮干溶劑，立即取出精密加5％香草醛一冰醋酸液0.2ml、高氯酸0.8ml，搖勻，置60℃水浴中加熱15min。取出。立即以流動水冷卻2min，精密加冰醋酸5ml。搖勻。以相應(yīng)的試劑為空白，于550nm波長處測定吸收度，以吸收度為縱座標，西洋參總皂甙的ug數(shù)為橫座標繪制標準曲線，計算回歸方程。
測定法 分別精密吸取供試品溶液20ul，置10ml具塞試管中。在水浴中揮干溶劑。其余步驟同標準曲線的制備。在550nm波長處測得吸收度，由回歸方程計算出總皂苷的量。結(jié)果見表2。
表2 西洋參提取工藝考察正交試驗表

表3 西洋參提取工藝方差分析表

F0.05(2，6)＝5.14 F0.05(2，6)＝10.92由表2、表3結(jié)果可以看出，對西洋參提取效果影響因素由大到小依次為A＞C＞D＞B，結(jié)合工業(yè)生產(chǎn)的實際情況，確定水蛭提取工藝為A2B2C2D2.，即西洋參，加12倍量常水，常溫浸泡8小時，濾出浸泡液，繼加8倍量常水，煎煮1小時，共二次。
試驗例2 西洋參提取物鑒別試驗取本品粉末0.5g，加甲醇25ml，加熱回流1小時，方冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加水20ml使溶解，用乙醚振搖提取2次，每次10ml，棄去乙醚液，水層用飽和的正丁醇振搖提取3次，每次15ml，合并正丁醇提取液，用水洗滌2次，每次10ml，分取正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取西洋參對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取擬人身皂苷F11對照品，人參皂苷Rb1對照品，人身皂苷Re對照品，人身皂苷Rg1對照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的溶液，作為對照品溶液。吸取上述六種溶液各5ul分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)5～10℃放置12小時的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，分別置日光及子紫外光燈(365nm)下檢視。
供試品色譜中，在與對照藥材色譜及對照品色譜相應(yīng)的位置上，分別顯相同顏色的斑點或熒光斑點。
試驗例3 西洋參提取物含量測定試驗總皂苷的含量測定對照品溶液 精密稱取西洋參總皂甙對照品4mg，置2ml量瓶中、加甲醇至刻度，搖勻，作為對照品溶液(每1ml含西洋參總皂苷2mg)。
供試品溶液 精密吸取溶液25ml，加甲醇提取4次(50、40、40、40ml)，每次提取30min。合并提取液，減壓回收至干。加蒸餾水溶解并轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，用蒸餾水分數(shù)次洗滌容器，洗液與水溶液合并，加蒸餾水至刻度，搖勻。精密吸取水溶液20m]置分液漏斗中，用水飽和的正丁醇萃取4次(20、15、15、15ml)，萃取液用正丁醇飽和的水20ml洗滌后，置水浴上減壓回收至干。殘渣加甲醇溶解并轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，用甲醇多次洗滌容器，洗液并人量瓶，加甲醇至刻度搖勻，即得。照高效液相色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VID)標準曲線 精密量取對照品溶液20、40、60、80、100ul，分別置10ml具塞試管中置水浴中揮干溶劑，立即取出精密加5％香草醛一冰醋酸液0.2ml、高氯酸0.8ml，搖勻，置60℃水浴中加熱15min。取出。立即以流動水冷卻2min，精密加冰醋酸5ml。搖勻。以相應(yīng)的試劑為空白，于550nm波長處測定吸收度，以吸收度為縱座標，西洋參總皂甙的ug數(shù)為橫座標繪制標準曲線，計算回歸方程。
測定法 分別精密吸取供試品溶液20ul，置10ml具塞試管中。在水浴中揮干溶劑。其余步驟同標準曲線的制備。在550nm波長處測得吸收度，由回歸方程計算出總皂苷的量。
人參皂苷Rg1、Rb1、Re的含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VID)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以乙睛為流動相A，以0.1％磷酸溶液為流動相B，按下表中的規(guī)定進行梯度洗脫；檢測波長為203nm；柱溫40℃。理論板數(shù)按人參Rb1峰計算不低于4000。
表4 梯度洗脫流動相配比表

對照品溶液得制備 精密稱取人參皂苷Rg1對照品、人參皂苷Re對照品、人參Rb1對照品適量，加甲醇制成每1ml含人參皂苷Rg1對照品0.1mg、人參皂苷Re對照品0.4mg、人參皂苷Rb11mg，供試品溶液的制備 取本品粉末(過三號篩)約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入水飽和的正丁醇50ml，稱定重量，置水浴中加熱回流提取1.5小時，放冷，再稱定重量，用水飽和的正丁醇補足減失重量，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液25ml，置蒸發(fā)皿中，蒸干，殘渣加50％甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
三批西洋參提取物中總皂苷、人參皂苷Rg1、Rb1、Re的總含量測定結(jié)果見表6。
表5 西洋參提取物的總含量測定結(jié)果和得率

試驗例4 水蛭提取工藝篩選試驗1.水提工藝篩選試驗浸泡時間、加水量、提取時間和提取次數(shù)對提取結(jié)果的影響較大，因此以總氨基酸含量和浸膏得率為指標，用正交試驗法考察四種因素對提取結(jié)果的影響。因素及水平設(shè)計見表6。
表6 水蛭水提工藝考察因素水平表

試驗方法 稱取水蛭100g，共18份，按表2各列號的要求提取，合并提取液，濾過，濾液濃縮并定容至500ml，備用。
總氨基酸的含量測定供試品溶液的制備 精密稱取樣品液按氨基酸水解法制備。
測定法 使用氨基酸自動分析儀測定，結(jié)果見表7。
表7 水蛭提取工藝考察正交試驗表

表8 水蛭提取工藝方差分析表

F0.05(2，6)＝5.14 F0.05(2，6)＝10.92由表7、表8結(jié)果可以看出，對水蛭提取效果影響因素由大到小依次為A＞C＞D＞B，結(jié)合工業(yè)生產(chǎn)的實際情況，確定水蛭提取工藝為A2B1C3D3.，即取水蛭，切碎，用水浸泡4小時，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮2小時，第二、三次各加水8倍量，每次1.5小時。
2.醇沉工藝的考察醇沉濃度的考察試驗方法 稱取水蛭200g，共3份，分別取水蛭，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.17～1.20(70℃)，分別緩緩加入乙醇使其含醇量為60％、70％、80％，充分攪拌，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，并定容至1000ml。精密量取25ml，照1項下含量測定與浸膏得率測定方法，測定總氨基酸的含量。試驗結(jié)果見表9。
表9 醇沉濃度考察試驗結(jié)果

由表9結(jié)果可以看出，當醇沉濃度為70％時，既能保證總氨基酸的含量，又能達到除雜的目的，因此選擇醇沉濃度為70％。
試驗例5 水蛭提取物鑒別試驗取本品0.3g，加乙醇10ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液。另取水蛭對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯(4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的紫紅色斑點紫外光燈(365nm)下顯相同的橙紅色熒光斑點。
試驗例6 水蛭提取物含量測定試驗總氨基酸的含量測定供試品溶液的制備 精密稱取樣品液按氨基酸水解法制備。
測定法 使用氨基酸自動分析儀測定。
抗凝血酶活性測定精密稱取本品0.4g，精密稱定，精密加入0.9％氯化鈉溶液5ml，充分攪拌，浸提30分鐘，并時時振搖，離心，精密量取上清液100ul，置試管(10mm×100mm)中，加入含0.5％(牛)纖維蛋白原(以凝固物計)的三羥甲基氨基甲烷鹽酸緩沖液(取0.2mol/L三羥甲基氨基甲烷溶液25ml與0.1mol/L鹽酸溶液約40ml，加水至100ml，調(diào)節(jié)pH值至7.4)200ul，搖勻，置水浴(37℃±0.5℃)中緩緩滴加每1ml中含40單位的凝血酶溶液(每分鐘5ul，邊滴加邊輕輕搖勻)至凝固，記錄消耗凝血酶溶液的體積，按下式計算。
U＝C1V1/C2V2W式中U——每1g含凝血酶活性單位，U/g；C1——凝血酶溶液的濃度，u/mlC2——供試品溶液的濃度，g/mlV1——消耗凝血酶溶液的體積，ul；V2——供試品溶液的加入量，ul；
W——取樣量。
中和一個單位的凝血酶的量，為一個抗凝血酶活性單位。三批水蛭樣品中總氨基酸、抗凝血酶活性的量見表10。
表10 水蛭提取物的含量測定結(jié)果和得率

為便于理解本發(fā)明組合物在治療和預(yù)防心腦血管疾病的藥用價值，下面提供本發(fā)明組合物的部分藥理實驗結(jié)果。
實驗例7 本發(fā)明組合物對大鼠血液流變學(xué)的影響試驗供試品氯化鈉注射液，山東華信制藥有限公司；紅花黃色素注射液，自制，2ml∶50mg；組合物注射液，西洋參提取物∶水蛭提取物∶紅花黃色素為50∶25∶50，自制；取Wistar大鼠，按體重隨機分組，每組10只。分別為(1)生理鹽水對照組、(2)血瘀模型組、(3)紅花黃色素注射液組、(4)組合物注射液低劑量組、(5)組合物注射液中劑量組、(6)組合物注射液高劑量組。每日1次，連續(xù)腹腔注射給藥7d，末次給藥后30min，除對照組用0.9％NS外，其余各組均皮下注射0.1％腎上腺素(0.9mg/kg)，30min后將大鼠放入冰水中冷浴8min，間隔2h后再注射等量腎上腺素，制備血淤模型。腹主動脈取血5ml，肝素抗凝，測定10S-1、40S-1、200S-1全血粘度、血漿比粘度、紅細胞壓積。實驗室溫度控制在(20±1)℃。結(jié)果見表11。
表11 對急性血淤模型大鼠血液流變學(xué)的影響

注#與生理鹽水組比較P＜0.01；*與模型組比較P＜0.05結(jié)論與生理鹽水組比較，血瘀模型組低、中、高切率的全血粘度、血漿比粘度、纖維蛋白原、紅細胞壓積均明顯升高，說明模型可靠。與模型組比較，紅花黃色素注射液組、組合物注射液組均能明顯改善血液流變學(xué)指標，組合物注射液組療效優(yōu)于紅花黃色素注射液組，且組合物中、高劑量組療效顯著。
實驗例8 本發(fā)明組合物的抗血小板聚集作用供試品氯化鈉注射液，山東華信制藥有限公司；紅花黃色素注射液，自制，2ml∶50mg；組合物注射液，西洋參提取物∶水蛭提取物∶紅花黃色素為50∶25∶50，自制；Wister大鼠，雄性，體重225.6±20.7g，50只，每組10只，隨機分為5組，分別為(1)生理鹽水對照組、(2)紅花黃色素注射液組、(3)組合物注射液低劑量組、(4)組合物注射液中劑量組、(5)組合物注射液高劑量組。各組動物腹腔注射給藥，每日一次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時，動物麻醉后自腹主動脈取血，抗凝劑采用3.28％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。將抗凝全血在20℃條件下1500r.min-1離心5min獲得富血小板血漿(PPR)。留取定量PPR后，將剩余PPR再次以3000r.min-1離心10min，獲得自身對照貧富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PPR濃度，使各PPR濃度相同。將PPR在37℃的恒溫孔中預(yù)熱后，加入ADP(終濃度為3μmol.L-1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結(jié)果見表12。
表12 抗血小板聚集作用

注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)論與生理鹽水組比較，組合物注射液和紅花黃色素注射液均能使試驗大鼠的血小板最大聚集率降低，表明組合物注射液和紅花黃色素注射液均有抗血小板聚集作用，其中組合物注射液療效優(yōu)于紅花黃色素注射液，且組合物注射液中、高劑量組療效顯著。
實驗例9 本發(fā)明組合物對大鼠實驗性動脈血栓形成的影響試驗供試品氯化鈉注射液，山東華信制藥有限公司；紅花黃色素注射液，自制，2ml∶50mg；組合物注射液，西洋參提取物∶水蛭提取物∶紅花黃色素為50∶25∶50，自制；取Wistar大鼠，按體重隨機分組，每組10只，分別為(1)生理鹽水對照組、(2)紅花黃色素注射液組、(3)組合物注射液低劑量組、(4)組合物注射液中劑量組、(5)組合物注射液高劑量組。空白對照組給予等容積生理鹽水，給藥20分鐘后開始試驗。動物用2.5％戊巴比妥鈉(25mg/kg)腹腔注射麻醉，將大鼠仰臥位固定，分離右側(cè)頸總動脈，采用電流損傷頸動脈內(nèi)膜法，用BT87-3實驗性體內(nèi)血栓形成儀測定不同組別動物頸動脈血栓形成時間。將電極置放在頸動脈上對其進行電刺激(2mA，7min)，以感應(yīng)電極連續(xù)測量動脈遠端表面溫度，觀察動脈溫度突降時間。記錄電刺激開始至主動脈溫度突降的時間，該時間定為頸動脈血栓形成時間(超過3000秒者以3000秒計)。實驗結(jié)果見表13。
表13 對大鼠頸動脈內(nèi)血栓形成的影響

注與空白對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)論與空白對照組比較，組合物注射液和紅花黃色素注射液均能使實驗大鼠的血栓形成時間延長，表明組合物注射液和紅花黃色素注射液均有抗血栓作用，其中組合物注射液療效優(yōu)于紅花黃色素注射液，且組合物注射液中、高劑量組療效顯著。
實驗例10 本發(fā)明組合物對兔腦缺血再灌注損傷的保護作用試驗供試品氯化鈉注射液，山東華信制藥有限公司；紅花黃色素注射液，自制，2ml∶50mg；組合物注射液，西洋參提取物∶水蛭提取物∶紅花黃色素為50∶25∶50，自制；受試動物 家兔，60只，體重2.2～2.5kg，隨機分為10組，每組6只。
試驗方法 將兔隨機分為缺血再灌注組(I/R組)、組合物注射液治療組、紅花黃色素注射液治療組和假手術(shù)對照組(SOC組)。(1)缺血再灌注組(I/R組)18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg體重耳緣靜脈麻醉，頸部正中切口分離氣管插入氣管套管，暴露兩側(cè)頸總動脈，以動脈夾兩側(cè)夾閉20min，造成腦缺血，松夾分別再灌注1h、6h和12h，三個時間點各6只。分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注生理鹽水5ml/kg體重。(2)組合物注射液治療組18只，手術(shù)方法同I/R組，三個時間點各6只，分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注組合物注射液10mg/kg。(3)紅花黃色素注射液治療組18只，手術(shù)方法同I/R組，三個時間點各6只，分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注紅花黃色素注射液供試液10mg/kg。(4)假手術(shù)對照組(SOC組)；6只，動物僅行麻醉和動脈分離術(shù)而不夾閉，1h后處死。上述各組實驗結(jié)束后即斷頭，在冰浴中剝出大腦，冰盤上解剖出雙側(cè)海馬區(qū)組織，用錫紙包裹放在4℃冰箱中儲存，備用。應(yīng)用pH酸度計檢測海馬組織PLA2的活性；采用干濕重法、TTC染色法測定皮層腦組織含水量、梗死面積；光鏡下觀察腦組織病理變化。
試驗結(jié)果(1)對海馬組織PLA2活性的影響I/R組再灌注1h、6h和12h后，海馬組織PLA2活性較SOC明顯增高(p＜0.01)，且隨灌注時間延長，PLA2活性呈遞減趨勢，但各時間點間比較差異不顯著(p＞0.05)組合物注射液治療組(1h、6h、12h)PLA2活性明顯降低，與SOC組和I/R各相應(yīng)時間點比較具有顯著性差異(p＜0.01，p＜0.001)，且隨再灌時間延長，PLA2活性逐漸向正常水平恢復(fù)；紅花黃色素注射液治療組(1h、6h、12h)PLA2活性降低，與SOC組和I/R各相應(yīng)時間點比較具有明顯差異(p＜0.05，p＜0.01)。(2)對皮層組織含水量(％)和梗死面積(％)的影響I/R組各時間點腦含水量均增高；組合物注射液治療組各時間點腦水含量與I/R組相比明顯減輕(p＜0.001)，腦梗死面積與I/R組相比明顯縮小(p＜0.01)；紅花黃色素注射液治療組各時間點腦水含量與I/R組相比均減輕(p＜0.01)，腦梗死面積與I/R組相比均縮小(p＜0.05，p＜0.01)。(3)腦組織病理改變SOC組無梗死灶，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)形態(tài)正常，無間質(zhì)水腫；I/R組有梗死灶，梗死灶周神經(jīng)元腫脹，細胞輪廓不清，間質(zhì)水腫明顯；組合物注射液治療組、紅花黃色素注射液治療組梗死灶面積均縮小，梗死灶周神經(jīng)元腫脹不明顯，間質(zhì)水腫明顯減輕；組合物注射液治療組作用更明顯。
結(jié)論上述試驗結(jié)果表明，組合物注射液、紅花黃色素注射液均可通過降低PLA2活性，改善腦循環(huán)，減輕腦缺血再灌注損傷，而發(fā)揮腦保護作用。組合物注射液治療組在各項指標中均高于紅花黃色素注射液單獨用藥的效果，提時西洋參、水蛭、紅花黃色素三藥具有協(xié)同增效作用。
實驗例11 本發(fā)明組合物對結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血的影響試驗供試品氯化鈉注射液，山東華信制藥有限公司；紅花黃色素注射液，自制，2ml∶50mg；組合物注射液，西洋參提取物∶水蛭提取物∶紅花黃色素為50∶25∶50，自制；取Wistar大鼠50只，雌雄兼用，按體重隨機分為5組，每組10只。(1)生理鹽水對照組、(2)紅花黃色素注射液組、(3)組合物注射液低劑量組、(4)組合物注射液中劑量組、(5)組合物注射液高劑量組。尾靜脈注射給藥。大鼠用烏拉坦1g/kg腹腔注射麻醉，背位固定，記錄心電，接人工呼吸機進行人工呼吸，打開胸腔，剪開心包，各組動物按各自藥物靜脈注射給藥15mg/kg，3min后結(jié)扎左側(cè)冠狀動脈前降枝，全程記錄心電30min，結(jié)扎后1h取血，檢測磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)。取出大鼠心臟，沿結(jié)扎線將心室肌均勻橫切4片，0.5％氯化硝基四氮唑蘭染色，用求積儀測每片心肌兩面的缺血面積，計算心肌缺血面積占心室面積的百分比。實驗結(jié)果見表14。
表14 對結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血的影響(n＝10)

注與空白對照組相比，*P＜0.05，與紅花黃色素注射液相比**P＜0.01結(jié)論結(jié)果表明，結(jié)扎后對照組大鼠心電的QRS波均突然異常增高、加寬，心肌大范圍缺血，生化檢測表現(xiàn)為CK和LDH均異常增高。組合物注射液組和紅花黃色素注射液組均能減少因結(jié)扎冠狀動脈所致的心電和生化指標的異常改變，減小心肌缺血范圍。組合物注射液組，效果顯著，優(yōu)于紅花注射液單獨給藥組的效果，提示西洋參、水蛭、紅花黃色素合并用藥有協(xié)同增效作用。且組合物注射液中、高劑量組療效最好。
具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
本實施例中所用的供試品紅花黃色素，市購，羥基紅花黃色素含量為72％；水蛭提取物，自制，總氨基酸含量為52％，抗凝血酶活性為9U；西洋參提取物，自制，總皂苷含量54％，人參皂苷Rg1(C42H72O14)、Rb1(C54H92O18)、Re(C48H82O18)的總含量為5.5％。
實施例1水針的制備處方西洋參提取物25.0g水蛭提取物 12.5g紅花黃色素 25.0g聚山梨酯80 10g注射用水加至1000ml共制備 500支制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將水蛭提取物和紅花黃色素加入配液量20％的注射用水中加熱攪拌溶解完全。西洋參提取物加入聚山梨酯80制成的水溶液中加熱攪拌溶解完全。
3)合并上述兩溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍溶液中檢漏。
11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例2粉針的制備處方2西洋參提取物 25.0g水蛭提取物12.5g紅花黃色素25.0g聚山梨酯8010g甘露醇300g無菌注射用水 加至1500ml共制備500支制備工藝首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進行無菌處理。
1)按照處方量稱取原輔料。
2)將紅花黃色素和水蛭提取物加入配液量30％無菌注射用水中加熱溶解完全。甘露醇加配液量30％的無菌注射用水加熱攪拌溶解完全，聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液加入西洋參提取物加熱溶解，合并上述溶液，補加無菌注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
4)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
5)經(jīng)0.22um的微孔濾膜精濾。
6)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
7)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機中冷凍干燥。預(yù)凍-45℃5小時，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時，然后升溫至25℃真空干燥3小時。
8)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
9)成品全檢，包裝入庫。
實施例3氯化鈉輸液的制備處方西洋參提取物 100.0g水蛭提取物50.0g紅花黃色素100.00g聚山梨酯8010g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶制備工藝1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將紅花黃色素、水蛭提取物加入配液量20％注射用水加熱攪拌溶解完全，將氯化鈉用配液量20％的注射用水溶解完全。聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液加入西洋參提取物加熱溶解。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例4葡萄糖輸液的制備處方西洋參提取物100.0g水蛭提取物 50.0g紅花黃色素 100.00g聚山梨酯80 10g葡萄糖 5000g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將紅花黃色素、水蛭提取物加入配液量20％注射用水中加熱攪拌溶解完全，將葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，加熱煮沸15分鐘。聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液加入西洋參提取物加熱溶解。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例5片的制備處方西洋參提取物50.0g水蛭提取物 25.0g紅花黃色素 50.0g淀粉40.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂6.0g羧甲淀粉鈉 12.0g共制備 1000片制備工藝1)將西洋參提取物、紅花黃色素和水蛭提取物粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將紅花黃色素、水蛭提取物、西洋參提取物、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例6膠囊的制備處方西洋參提取物50.0g水蛭提取物 25.0g紅花黃色素 50.0g淀粉20.0g微晶纖維素 60.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂6.0g共制備 1000粒制備工藝1)將西洋參提取物、紅花黃色素和水蛭提取物粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將紅花黃色素、水蛭提取物、西洋參提取物、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例7顆粒的制備處方西洋參提取物50.0g水蛭提取物 25.0g紅花黃色素 50.0g糖粉870.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包制備工藝1)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將西洋參提取物、紅花黃色素和水蛭提取物粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將西洋參提取物、紅花黃色素、水蛭提取物與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫。
實施例8滴丸的制備處方西洋參提取物50.0g水蛭提取物 25.0g紅花黃色素 50.0g聚乙二醇60001000g制備工藝
將西洋參提取物、紅花黃色素和水蛭提取物粉碎過100目篩后備用。將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入西洋參提取物、紅花黃色素和水蛭提取物，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
實施例9軟膠囊的制備處方西洋參提取物 50.0g水蛭提取物25.0g紅花黃色素50.0g大豆油400.0g大豆磷脂 40g蜂蠟 20g共制備1000粒制備工藝將處方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入紅花黃色素、水蛭提取物、西洋參提取物研勻，壓制成軟膠囊即可。
實施例10口服液的制備處方西洋參提取物 50.0g水蛭提取物25.0g紅花黃色素50.0g丙二醇2000ml苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g純化水加至10000ml共制備1000支制備工藝1)將紅花黃色素、水蛭提取物加入配液量50％的純化水中加熱攪拌溶解完全。西洋參提取物加入丙二醇加熱攪拌溶解完全。
2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加純化水水至全量。
4)過0.8um的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.一種新的藥物組合物，其特征在于它主要由西洋參提取物、水蛭提取物和紅花黃色素組成。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的西洋參提取物、水蛭提取物和紅花黃色素按照如下重量配比組成西洋參提取物10～200份 水蛭提取物5～100份 紅花黃色素10～200份
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的西洋參提取物、水蛭提取物和紅花黃色素按照如下重量配比組成西洋參提取物25～100份 水蛭提取物10～50份 紅花黃色素25～100份
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的西洋參提取物、水蛭提取物和紅花黃色素按照如下重量配比組成西洋參提取物50份 水蛭提取物25份 紅花黃色素50份
5.如權(quán)利要求1～4所述的任一藥物組合物，在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求1～4所述的任一藥物組合物，其特征在于該組合物可制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的組合物的劑型為注射劑。
8.如權(quán)利要求1～4所述的任一藥物組合物，其特征在于其中的西洋參提取物中總皂苷的含量不低于50％，人參皂苷Rg1(C42H72O14)、Rb1(C54H92O18)、Re(C48H82O18)的總含量不低于5.2％。
9.如權(quán)利要求1～4所述的任一藥物組合物，其特征在于其中的水蛭提取物中總氨基酸的含量不低于50％，抗凝血酶活性不低于8U。
10.如權(quán)利要求1～4所述的任一藥物組合物，其特征在于其中的紅花黃色素中羥基紅花黃色素A的含量不低于70％。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種藥物組合物及其制備方法和用途，該組合物主要由西洋參提取物、水蛭提取物和紅花黃色素組成，三者可以按如下配比組成西洋參提取物10～200份、水蛭提取物5～100份、紅花黃色素10～200份；三者可以單獨或與藥用輔料組合，制成臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，如注射劑、口服常釋劑型、緩釋控釋劑型、顆粒劑、丸劑、口服液體劑等；三藥合用，可協(xié)同發(fā)揮擴張血管、改善心肌血供、抗凝血、抗血栓、抗缺氧、降血脂等藥理作用，可用于冠心病、心絞痛、腦梗阻、腦血栓等疾病。
文檔編號A61K35/56GK1923221SQ20051004453
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者蔡軍 申請人:蔡軍