專利名稱：2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其生理學(xué)上可接受的鹽的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或者(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的藥物，和/或用于制備治療抗帕金森藥在錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙中的不利后果的藥物，和/或用于制備治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀(EPS)的藥物。
從美國(guó)專利US 5,767,132可知2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃、(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽(US 5,767,132第9欄第6至32行)和能夠制備它/它們的方法(US 5,767,132實(shí)施例1、5和19)。本文提到的化合物在該專利中被描述為混合型選擇性多巴胺D2受體拮抗劑和5-HT1A受體激動(dòng)劑。因此，公開了2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽和它的對(duì)映異構(gòu)體(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于預(yù)防和控制腦梗塞(腦卒中)后遺癥，例如中風(fēng)和腦缺血，用于預(yù)防和控制腦部障礙，例如偏頭痛，尤其是見(jiàn)于老年病學(xué)，其方式類似于某些麥角生物堿，用于治療焦慮、緊張與抑郁狀態(tài)、由中樞神經(jīng)系統(tǒng)所導(dǎo)致的性功能障礙、睡眠或食物吸收的紊亂、或精神病(精神分裂癥)。
另外，它們適合于消除認(rèn)知缺陷，提高學(xué)習(xí)與記憶的能力，治療阿爾茨海默氏病。它們此外能夠用于治療在高血壓、內(nèi)分泌學(xué)與婦科學(xué)治療中的副作用，例如用于治療肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征或不需要的產(chǎn)后泌乳。
本發(fā)明的目的是提供(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃、(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃和它們的生理學(xué)上可接受的鹽的新用途。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽還對(duì)錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙具有治療活性，例如自發(fā)性帕金森氏病、帕金森綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病或張力障礙綜合征、震顫、圖雷特氏綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征或威爾遜氏綜合征，以及由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外運(yùn)動(dòng)紊亂(同義詞為錐體束外癥狀(EPS))。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽對(duì)抗帕金森藥在錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙中的不利后果具有治療活性，特別是抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病或帕金森綜合征中的擬多巴胺不利后果。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽顯示極低的誘發(fā)錐體束外副作用的傾向。例如在嚙齒動(dòng)物中，錐體束外運(yùn)動(dòng)副作用是借助藥物誘發(fā)僵住癥的能力來(lái)測(cè)量的。僵住癥被定義為這樣一種狀態(tài)，其中動(dòng)物長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)維持不正常的(非生理性“不舒服的”)姿勢(shì)(M.E.Stanley和S.D.Glick，Neuropharmacology，1996，15393-394；C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)。例如，如果大鼠的后爪被置于抬高的水平上，例如高出地面水平3cm的平臺(tái)，正常的大鼠立即從平臺(tái)撤回后爪至地面水平。僵住癥大鼠維持這種不自然的姿勢(shì)甚至達(dá)數(shù)分鐘。
盡管(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽或者(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽具有多巴胺拮抗性作用機(jī)理，已知這會(huì)誘發(fā)錐體束外運(yùn)動(dòng)副作用(C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)，意外地，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽不會(huì)誘發(fā)大鼠任何僵住癥，即使與在動(dòng)物模型中預(yù)示前述治療適應(yīng)癥的有效劑量相比，劑量高達(dá)500倍也是如此。
進(jìn)而更意外地，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽而且能夠預(yù)防由常規(guī)抗多巴胺能藥誘發(fā)的僵住癥，甚至逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的由常規(guī)抗多巴胺能藥誘發(fā)的僵住癥，例如氟哌啶醇；這種抗僵住癥效果的劑量與在動(dòng)物模型中顯示的預(yù)示了前述治療適應(yīng)癥的有效劑量范圍相同。
以前已經(jīng)描述過(guò)其他具有5-HT1A激動(dòng)作用的藥物對(duì)錐體束外運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)具有有益效果。例如丁螺酮，它本來(lái)是一種抗焦慮藥，對(duì)晚期帕金森患者也表現(xiàn)適度的抗運(yùn)動(dòng)障礙性質(zhì)(B.Kleedorfer等人，JNeurol Neurosurg Psychiatry，1991，54376-377；V.Bonifati等人，ClinNeuropharmacol，1994，1773-82)。主要作用機(jī)理顯然是經(jīng)由黑質(zhì)縫與紋狀體縫途徑5-HT1A受體的刺激作用。與丁螺酮相反，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽是更有力的5-HT1A受體激動(dòng)劑(丁螺酮的IC5030nmol/l)。
此外，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在增加了的劑量下表現(xiàn)D2拮抗作用，這代表了與常規(guī)5-HT1A激動(dòng)劑(如丁螺酮)相比額外的優(yōu)點(diǎn)。D2拮抗作用一方面降低由血清素受體的刺激作用所導(dǎo)致的精神病反應(yīng)的危險(xiǎn)，另一方面間接強(qiáng)化共同給藥的非選擇性D1/D2激動(dòng)劑l-多巴的D1性質(zhì)。D1受體的更多選擇性刺激作用已知有益于治療帕金森氏病中的運(yùn)動(dòng)障礙(P.J.Blanchet等人，J Neural Transm，1995，45(Suppl.)103-112)。因此，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽的5-HT1A激動(dòng)性質(zhì)和D2拮抗性質(zhì)有助于對(duì)錐體束外運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的有利效果。
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽的藥理學(xué)此外是以對(duì)多巴胺D3受體的高親合性為特征的。D3受體顯然參與運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病。因此，最近已經(jīng)報(bào)道了多巴胺D3受體的遺傳多樣性與發(fā)展為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的素因之間的關(guān)聯(lián)(Segmann等人，1999，Mol-Psychiatry 4247)。另外，在患有l(wèi)-多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙的帕金森患者中顯然存在增加了密度的多巴胺D3受體。因此，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽與多巴胺D3受體的相互作用是對(duì)錐體束外系統(tǒng)的有益效果的另外一種重要機(jī)理，特別是在運(yùn)動(dòng)障礙的治療中。
非典型的精神抑制藥氯氮平關(guān)于錐體束外效果——而非結(jié)構(gòu)或副作用——是與(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽相一致的，特別是在抗僵住癥性質(zhì)的范圍內(nèi)。最近的研究有證據(jù)表明，氯氮平改善帕金森氏病中的運(yùn)動(dòng)障礙(F.Perelli等人，Acta Neurol Scan，1998，97295-299；P.Pollak等人，Lancet，1999，3532041-2041)。除此以外，已知氯氮平對(duì)錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙具有多種其他有益效果，如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、震顫、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、靜坐不能和擬多巴胺性精神病(C.Pfeiffer和M.L.Wagner，Am J Hosp Pharm，1994，513047-3053)。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或者(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽改善這些種類的運(yùn)動(dòng)障礙，而沒(méi)有面臨氯氮平的致命性副作用，如粒細(xì)胞缺乏癥和急性腎炎(J.Alvir等人，N Engl J Med，1993，329162-167；T.J.Elias等人，Lancet，1999，3541180-1181)。
因此，本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的藥物。
優(yōu)選的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。優(yōu)選的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(S)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的藥物的用途，其中，藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的藥物的用途，其中，藥理學(xué)上可接受的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或它們的生物相容性鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或它們的生理學(xué)上可接受的鹽可用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙，特別用于治療自發(fā)性帕金森氏病、帕金森綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病或張力障礙綜合征、精神抑制藥的錐體束外運(yùn)動(dòng)不利后果、圖雷特氏綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征或威爾遜氏綜合征，和/或可用于治療自發(fā)性帕金森氏病或帕金森綜合征中的不利后果，包括如下所定義的藥用組合物，給藥劑量?jī)?yōu)選為0.1至100mg，優(yōu)選地在大約1與20mg之間。組合物可以每天給藥一次或多次，例如每天2、3或4次。關(guān)于每名患者的具體劑量依賴于各種因素，例如所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間與途徑、排泄率、藥物物質(zhì)組合和療法所涉及的特定障礙的嚴(yán)重性?？诜o藥是優(yōu)選的，但是也可以采用腸胃外給藥途徑(例如靜脈內(nèi)或透皮)。
抗帕金森藥是常規(guī)藥，例如l-多巴(左旋多巴)和與芐絲肼或卡比多巴聯(lián)用的l-多巴；多巴胺激動(dòng)劑，例如溴隱亭、阿樸嗎啡、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼羅、培高利特、二氫-α-麥角隱亭或麥角乙脲加各種經(jīng)由刺激多巴胺受體而發(fā)揮作用的藥物；兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，例如恩他卡朋或托卡朋；單胺氧化酶(MAO)抑制劑，例如司來(lái)吉蘭；和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，例如金剛烷胺或布地品。
所述抗帕金森藥的不利后果有各種類型的運(yùn)動(dòng)障礙，例如舞蹈病、張力障礙、顫搐與肌陣攣運(yùn)動(dòng)障礙，以及運(yùn)動(dòng)原(響應(yīng))波動(dòng)或精神病狀態(tài)。
因此，本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病中的不利后果。
治療如上所定義的常規(guī)抗帕金森藥的不利后果可以利用根據(jù)P.J.Blanchet等人，Exp.Neurology 1998；153214-222的帕金森氏病食蟹猴的動(dòng)物模型的改進(jìn)方案加以測(cè)定。對(duì)猴子反復(fù)注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，使其患上帕金森氏病。按照P.J.Blanchet等人，Mov.Disord.，1998；13798-802，將帕金森氏病猴子用標(biāo)準(zhǔn)的l-多巴療法治療。借助Abnormal Involuntary Movement Scale(P.J.Blanchet等人，Mov.Disord.1998；13798-802)評(píng)估不同的身體部位(面、頸、軀干、四肢)，并且通過(guò)觀察猴子的注意力、反應(yīng)性和運(yùn)動(dòng)性評(píng)價(jià)精神病狀態(tài)，長(zhǎng)期l-多巴治療會(huì)定性和定量地誘發(fā)錐體束外運(yùn)動(dòng)副作用和精神病狀態(tài)。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃減少總體的舞蹈病運(yùn)動(dòng)障礙和張力障礙性運(yùn)動(dòng)障礙以及精神病狀態(tài)。
下面描述用于調(diào)查根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)帕金森氏病中的不利后果的功效的典型研究。男女40名患有晚期自發(fā)性帕金森氏病伴有“峰劑量”性運(yùn)動(dòng)障礙的患者參與雙盲交叉研究。主要的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)是Hoehn&Yahr階段≥2.5(Hoehn H.M.等人，Neurology 1967；17427-442)，年齡為40-75歲，癥狀持續(xù)至少5年，l-多巴治療持續(xù)至少3年。將(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑給藥，“添加”于常規(guī)的帕金森治療，這在整個(gè)研究期間保持不變。歷經(jīng)3周時(shí)間在2.5至10mg b.i.d.范圍內(nèi)滴定雙盲藥物治療的劑量。然后保持藥物治療恒定1周。在滴定開始之前和治療階段結(jié)束時(shí)，利用視頻記錄，按照P.Damier等(Movement Disord.，1999，14(Suppl.1)，54-59)進(jìn)行l(wèi)-多巴攻擊。該方案的主要測(cè)量結(jié)果是l-多巴攻擊后“打開”狀態(tài)下第一小時(shí)期間的平均運(yùn)動(dòng)障礙得分。因此，研究人員每分鐘評(píng)估身體七個(gè)部位(上下肢、面、軀干、頸)運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重性，從0至4(0＝不存在，4＝嚴(yán)重的無(wú)效的不隨意運(yùn)動(dòng))。2周洗刷期后，使兩套研究裝備交叉，重復(fù)該方案。平均運(yùn)動(dòng)障礙得分的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，在(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽的治療下，有顯著的臨床改善。
優(yōu)選的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。優(yōu)選的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病中的不利后果的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病中的不利后果的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
此外，本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一在藥物制備中的用途，該藥物用于治療自發(fā)性帕金森氏病。
自發(fā)性帕金森氏病的典型動(dòng)物模型是根據(jù)P.J.Blanchet等人，Exp.Neurology 1998；153214-222的帕金森氏病食蟹猴。對(duì)猴子反復(fù)注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，使其患上帕金森氏病。利用Laval University Disability Scale(B.Gomez-Mancilla等人，1993；Mov.Disord.8144-150)定性評(píng)估帕金森氏病癥狀，測(cè)量下列癥狀姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)性、攀爬、步態(tài)、拿食物、發(fā)聲、做清潔、社會(huì)交往。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃減少所有的帕金森氏病癥狀，增加總體的活動(dòng)。
下面描述用于調(diào)查根據(jù)本發(fā)明的化合物在自發(fā)性帕金森氏病治療中的功效的典型研究。男女180名患有自發(fā)性帕金森氏病的患者參與雙盲研究。主要的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)是Hoehn&Yahr階段≥2.0(Hoehn H.M.等人，Neurology 1967；17427-442)，年齡為50-80歲，癥狀持續(xù)至少5年。將(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑給藥，“添加”于常規(guī)的帕金森治療，這在整個(gè)研究期間保持不變。歷經(jīng)4周時(shí)間在2.5至10mg b.i.d.范圍內(nèi)滴定雙盲藥物治療的劑量。然后保持藥物治療恒定1周。在滴定開始之前、治療階段結(jié)束時(shí)和滴定階段結(jié)束后2周，利用統(tǒng)一的帕金森氏病評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(UPDRS第I至V部分，根據(jù)S.Fahn等人，Recent developments inParkinson’s disease，vol.2，MacMillan health information 1987，153-163)評(píng)估每名患者。這可以同時(shí)檢測(cè)(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一、特別是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽對(duì)綜合運(yùn)動(dòng)功能、張力障礙、運(yùn)動(dòng)原波動(dòng)和精神病的有益效果。此外，借助UPDRS顯示治療震顫的功效。UPDRS得分的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，在(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽的治療下，有顯著的臨床改善。
因此，本發(fā)明涉及制備治療自發(fā)性帕金森氏病的藥物的用途，其中生理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療自發(fā)性帕金森氏病中的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
用l-多巴和/或多巴胺激動(dòng)劑治療帕金森氏病的限制因素經(jīng)常是精神病或運(yùn)動(dòng)障礙和其他運(yùn)動(dòng)原波動(dòng)的發(fā)生。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽增強(qiáng)如上所定義的抗帕金森藥的抗帕金森效果，不會(huì)誘發(fā)錐體束外副作用。
因此，添加式(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽療法和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽療法、特別是它們的鹽酸鹽現(xiàn)已打開了增加l-多巴和/或多巴胺激動(dòng)劑和/或所有如上所定義的其他抗帕金森藥的劑量的可能性，目的是抵消不充分的運(yùn)動(dòng)性階段(“關(guān)閉”期)，不會(huì)引起上面提到的副作用。這代表了帕金森氏病的全新治療方法，為患者帶來(lái)顯著的益處。
因而，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含作為活性成分的(i)(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽，和(ii)至少一種抗帕金森藥，聯(lián)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
確切而言，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含作為活性成分的(i)(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或鹽酸鹽，和(ii)l-多巴或與芐絲肼或卡比多巴聯(lián)用的l-多巴，聯(lián)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽之一和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽之一與常規(guī)抗帕金森藥的用量比例因結(jié)果而異。優(yōu)選地，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生物相容性鹽之一或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽之一與常規(guī)抗帕金森藥的重量比為1∶1至1∶100，優(yōu)選為1∶10至1∶90，進(jìn)而更好為1∶40至1∶60。
本發(fā)明的另一客體另外是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽之一或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽之一與至少一種抗帕金森藥的組合在藥用組合制備中的用途，該藥用組合用于增強(qiáng)所述抗帕金森藥的抗帕金森效果。
按照本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“藥用組合”打算表示如上所定義的藥物組合物，其中兩種活性成分或化合物是同一組合物的必要成分，或者表示包含兩種獨(dú)立的組合物的試劑盒，第一組合物包含(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽之一作為單一的活性成分，第二組合物包含至少一種抗帕金森藥作為活性化合物。
按照本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“藥用組合”打算表示如上所定義的藥物組合物，其中兩種活性成分或化合物是同一組合物的必要成分，或者表示包含兩種獨(dú)立的組合物的試劑盒，第一組合物包含(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽之一作為單一的活性成分，第二組合物包含至少一種抗帕金森藥作為活性化合物。
當(dāng)藥用組合是試劑盒的形式時(shí)，構(gòu)成該試劑盒的兩種組合物的給藥——盡管是分開進(jìn)行的——就聯(lián)合療法而言是同時(shí)的。優(yōu)選的是使用(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽酸鹽形式。
如上所定義的抗帕金森藥的不利后果另外已知特別是帕金森綜合征。
帕金森綜合征例如有多系統(tǒng)萎縮(MSA)、Steele-Richardson-Olszewski綜合征(＝進(jìn)行性核上性麻痹)、皮質(zhì)-基底變性、橄欖體-腦橋性小腦萎縮或Shy Drager綜合征。
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽可用于治療帕金森綜合征，特別是多系統(tǒng)萎縮。
因此，本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療帕金森綜合征中的不利后果。
本發(fā)明另外涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療帕金森綜合征。
典型動(dòng)物模型是利血平化的大鼠或小鼠(M.S.Starr和B.S.Starr，J.Neural.Transm.-Park.Dis.Dement.Sect.，1994；7133-142；M.Gossel等人，J.Neural.Transm-Park.Dis.Dement.Sect.，1995；1027-39；N.R.Hughes等人，Mov.Disord.，1998；13228-233)。利血平是有效的單胺消耗劑，在這兩種動(dòng)物中產(chǎn)生幾乎完全的運(yùn)動(dòng)不能。明顯在用藥24小時(shí)后，根據(jù)常規(guī)活動(dòng)計(jì)的測(cè)量，跨越的距離和活動(dòng)的時(shí)間幾乎為零。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽劑量依賴性地減少運(yùn)動(dòng)不能，也就是恢復(fù)跨越的距離和活動(dòng)的時(shí)間至大約正常動(dòng)物的水平。
另一更新的動(dòng)物模型是根據(jù)G.K.Wenning等人，J.Neural.Transm.Suppl.，1999；55103-113的大鼠紋狀體黑質(zhì)變性法。向大鼠左中前腦束單側(cè)注射6-羥基多巴胺，然后向同側(cè)紋狀體注射喹啉酸，誘導(dǎo)黑質(zhì)紋狀體變性。變性導(dǎo)致響應(yīng)于擬多巴胺藥攻擊的轉(zhuǎn)體行為，例如阿樸嗎啡或苯丙胺。轉(zhuǎn)體行為是利用自動(dòng)記錄器測(cè)量的。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽劑量依賴性地拮抗由阿樸嗎啡或苯丙胺誘發(fā)的轉(zhuǎn)體行為。
多系統(tǒng)萎縮(MSA)是由于錐體束外與自主神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛性神經(jīng)變性，這引起運(yùn)動(dòng)不能性帕金森綜合征，伴有植物性紊亂。與自發(fā)性帕金森氏病相反，中樞多巴胺受體的密度顯著降低，因此，MSA患者對(duì)多巴胺能藥的響應(yīng)性很差。由于(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽主要經(jīng)由血清素受體而作用于錐體束外系統(tǒng)，它們能夠提高這些最不可治療的患者的運(yùn)動(dòng)原性能。
用以調(diào)查根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)MSA患者的功效的典型研究涵蓋男女30名患者，癥狀持續(xù)至少5年，在正電子發(fā)射斷層掃描(PET)中中樞多巴胺受體顯著減少。研究設(shè)計(jì)與上述關(guān)于帕金森氏病的相似。滴定“添加”于常規(guī)治療的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑(劑量范圍2.5至20mg b.i.d.)。在滴定開始之前和治療階段結(jié)束時(shí)對(duì)每名患者進(jìn)行完整的UPDRS評(píng)估(主要的測(cè)量結(jié)果)。2周洗刷期后，使兩套研究裝備交叉，重復(fù)該方案。UPDRS的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，在(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽的治療下，有顯著的臨床改善。
因此，本發(fā)明涉及制備治療抗帕金森藥在帕金森綜合征中的不利后果的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。因此，本發(fā)明涉及制備治療抗帕金森藥在帕金森綜合征中的不利后果的藥物的用途，其中，藥理學(xué)上可接受的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療抗帕金森藥在帕金森綜合征中的不利后果的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或它們的生物相容性鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
因此，本發(fā)明涉及制備治療帕金森綜合征的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。因此，本發(fā)明涉及制備治療帕金森綜合征的藥物的用途，其中，藥理學(xué)上可接受的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療帕金森綜合征的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征。
運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征例如有亨廷頓氏病、輕微舞蹈病或妊娠舞蹈病。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽特別可用于治療亨廷頓氏病。
典型動(dòng)物模型是根據(jù)C.V.Borlongan等人，Brain Res.，1995；697254-257的大鼠的系統(tǒng)性3-硝基丙酸(3-NP)模型。每四天向大鼠i.p.注射選擇性紋狀體神經(jīng)毒素3-NP(C.V.Borlongan等人，Brain Res.Protocols，1997；1253-257)。注射兩次3-NP后，大鼠顯示夜間活動(dòng)過(guò)多，這反映早期亨廷頓氏病的癥狀，而經(jīng)過(guò)四次3-NP注射的大鼠顯示夜間運(yùn)動(dòng)不能(活動(dòng)減退)，這反映晚期亨廷頓氏病的癥狀。借助紅外光束，在常規(guī)的活動(dòng)籠內(nèi)自動(dòng)測(cè)量夜間活動(dòng)。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽減少夜間活動(dòng)過(guò)多和運(yùn)動(dòng)不能。
用以建立根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)亨廷頓氏病患者舞蹈病、隨意運(yùn)動(dòng)原性能和功能性不能的效果的典型試驗(yàn)涵蓋32名遺傳上診斷的患者。將(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑“添加”于常規(guī)治療給藥，這在整個(gè)研究期間保持不變。歷經(jīng)3周時(shí)間在2.5至20mg b.i.d.范圍內(nèi)滴定雙盲藥物治療的劑量。然后保持藥物治療恒定1周。在實(shí)驗(yàn)之前一周和最后一天進(jìn)行評(píng)估。利用Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS，W.Guy，ECDEU assessment manual.Rockville MDUS dept.of health，education and welfare，1976534-537)、統(tǒng)一的亨廷頓氏病評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(UHDRS，Huntington study group，1996，Movement Disord，11136-42)和視頻記錄的判斷為舞蹈病評(píng)分。利用UHDRS運(yùn)動(dòng)原標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估隨意運(yùn)動(dòng)原性能?；颊吆退麄兊呐阃藛T完成一份關(guān)于功能性不能的問(wèn)卷調(diào)查。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，在(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽的治療下，亨廷頓患者的隨意與不隨意運(yùn)動(dòng)原性能有顯著的改善。
優(yōu)選的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征、特別是亨廷頓氏病的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽.
優(yōu)選的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征、特別是亨廷頓氏病的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療張力障礙綜合征。
張力障礙綜合征例如有痙攣性斜頸、書寫痙攣、瞼痙攣、邁熱綜合征或多巴敏感性張力障礙。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽特別可用于治療痙攣性斜頸和/或瞼痙攣。
典型動(dòng)物模型是根據(jù)A.Richter和W.Loscher，Prog.Neurobiol.，1998；54633-677的突變型張力障礙倉(cāng)鼠。在這種遺傳性張力障礙的倉(cāng)鼠中，從籠中取出動(dòng)物，置于天平上，激起張力障礙發(fā)作。張力障礙綜合征由一系列異常運(yùn)動(dòng)組成，借助評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)單一癥狀的嚴(yán)重性。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽劑量依賴性地減少障礙障礙癥狀的嚴(yán)重性。
為了證明根據(jù)本發(fā)明的化合物在張力障礙綜合征中的功效，在患有頸張力障礙(痙攣性斜頸)的患者中進(jìn)行雙盲的、安慰劑對(duì)照的研究，這些患者不耐受肉毒毒素的注射。如上所述在2.5mg至20mg b.i.d.的范圍內(nèi)滴定(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。使用多倫多西方痙攣性斜頸評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(TWSTRS，C.L.Comella等人，1997，Movement Disord，12570-575)作為主要的測(cè)量結(jié)果。在用(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽治療的患者中觀察到TWSTRS得分有顯著的改善。
優(yōu)選的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療張力障礙綜合征、特別是痙攣性斜頸和/或瞼痙攣的藥物的用途， 其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽.
優(yōu)選的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療張力障礙綜合征、特別是痙攣性斜頸和/或瞼痙攣的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療張力障礙綜合征的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀。
由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外運(yùn)動(dòng)紊亂例如有早期運(yùn)動(dòng)障礙、張力障礙、靜坐不能、類帕金森氏病，特別是運(yùn)動(dòng)過(guò)慢，或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽特別可用于治療靜坐不能和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和/或類帕金森氏病。
典型動(dòng)物模型是根據(jù)S.Wolfarth等，Arch.Pharmacol.，1992；345209-212的精神抑制藥誘發(fā)的大鼠肌肉僵硬。利用常規(guī)的精神抑制藥氟哌啶醇攻擊大鼠，該藥增強(qiáng)肌肉的張力。以機(jī)電方式測(cè)量肌肉張力，表現(xiàn)為對(duì)后肢被動(dòng)彎曲和伸展的抗性。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽減少由氟哌啶醇增強(qiáng)的肌肉張力。
另一典型動(dòng)物模型是根據(jù)D.E.Casey，Psychopharmacology，1996；124134-140的精神抑制藥致敏的猴子。用常規(guī)精神抑制藥反復(fù)處理過(guò)的猴子對(duì)隨后攻擊劑量的精神抑制藥是高度敏感的。當(dāng)被攻擊時(shí)，猴子立即顯示錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用，例如張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能和運(yùn)動(dòng)過(guò)慢，借助評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)它們。以常規(guī)的精神抑制藥氟哌啶醇作為攻擊。
當(dāng)發(fā)生前述錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用時(shí)，將(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽給藥；(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃劑量依賴性地減少錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是用精神抑制藥長(zhǎng)期治療的常見(jiàn)不利后果。下面描述用以調(diào)查根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的功效的典型研究。有32名精神分裂癥(DSM-III-R)住院患者參加本研究，他們年齡在25-60歲，已接受長(zhǎng)期穩(wěn)定的抗精神病治療(持續(xù)至少5年)。將(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑“添加”于抗精神病治療給藥，這在整個(gè)研究期間保持恒定。歷經(jīng)3周時(shí)間在2.5至20mg b.i.d.范圍內(nèi)滴定雙盲藥物治療的劑量。然后保持藥物治療在雙盲條件下恒定2周。2周洗刷期后，使供試藥物交叉。在處理前后借助Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS，見(jiàn)上)和帕金森氏病錐體束外副作用(UPDRS，見(jiàn)上)進(jìn)行遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的評(píng)估。在用(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽治療期間，AIMS得分顯著低于安慰劑。
優(yōu)選的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀、特別是靜坐不能和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
優(yōu)選的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀、特別是靜坐不能和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療震顫。
震顫包括各種類型的震顫，例如特發(fā)性震顫、活動(dòng)型生理性震顫、小腦性震顫、直立性震顫或藥物誘發(fā)的震顫。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽特別可用于治療特發(fā)性震顫和/或藥物誘發(fā)的震顫。
典型動(dòng)物模型是遺傳突變型動(dòng)物或者是其中震顫是由藥理成分誘發(fā)的模型(H.Wilms等人，Mov.Disord.，1999；14557-571)。
典型的遺傳突變型動(dòng)物模型是根據(jù)A.Richter等(Exp.Neurology，1995；134205-213)的Pietrain豬校園綜合征或根據(jù)J.R.Simon和B.Ghetti(Mol.Neurobiol.，1994；9183-189)的Weaver小鼠。在校園綜合征模型中，這些突變型豬在站立和運(yùn)動(dòng)期間顯示高頻率的震顫，但在靜臥時(shí)則沒(méi)有。借助加速度計(jì)的記錄進(jìn)行震顫的評(píng)估。在Weaver突變型小鼠中，見(jiàn)到與震顫、步態(tài)不穩(wěn)和走幾步后側(cè)倒有關(guān)的變性性小腦萎縮。步態(tài)不穩(wěn)和側(cè)倒戲劇性地導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少，反映在常規(guī)活動(dòng)籠內(nèi)跨越的距離和移動(dòng)所花費(fèi)的時(shí)間上。
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽改善Pietrain豬的校園綜合征，也就是減少站立和運(yùn)動(dòng)時(shí)的無(wú)效震顫，增強(qiáng)Weaver突變型小鼠的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。
藥物誘發(fā)震顫的典型動(dòng)物模型是氧化震顫素誘發(fā)的震顫(H.Hallberg和O.Almgren，Acta Physiol.Scand.，1987；129407-13；J.G.Clement和W.R.Dyck，J.Pharmacol.Meth.，1989；2225-36)。氧化震顫素誘發(fā)震顫，借助評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)加以測(cè)量。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽抑制氧化震顫素誘發(fā)的震顫。
優(yōu)選的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療震顫、特別是特發(fā)性震顫和/或藥物誘發(fā)的震顫的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
優(yōu)選的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療震顫、特別是特發(fā)性震顫和/或藥物誘發(fā)的震顫的藥物的用途，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療震顫的用途，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣孿、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組。
肌陣攣的典型動(dòng)物模型是根據(jù)D.D.Truong等(Mov.Disord.，1994；9201-206)由急性缺氧發(fā)作誘發(fā)的肌陣攣。在這種缺氧后肌陣攣的模型中，大鼠經(jīng)歷心搏停止達(dá)8分鐘，然后使復(fù)蘇。自發(fā)地發(fā)生肌陣攣反射，但是也能由聽(tīng)覺(jué)刺激激起，在心搏停止后的日子里惡化。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽劑量依賴性地減少自發(fā)性與聽(tīng)覺(jué)喚起的肌陣攣反射的次數(shù)。
優(yōu)選的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的藥物的用途，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
優(yōu)選的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的藥物的用途，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組，其中藥理學(xué)上可接受的鹽是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的用途，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組，該組合物含有至少一種化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
有些錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙不太常見(jiàn)，例如Steele-Richardson-Olszewski綜合征(＝進(jìn)行性核上性麻痹)、皮質(zhì)-基底變性、橄欖體-腦橋性小腦萎縮、Shy Drager綜合征、輕微舞蹈病、妊娠舞蹈病、書寫痙攣、瞼痙攣、邁熱綜合征、多巴敏感性張力障礙、圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病，不足以進(jìn)行正式的雙盲試驗(yàn)。不過(guò)，本領(lǐng)域中的醫(yī)藥需求仍然是迫切的，因?yàn)槠裆袩o(wú)充分的療法可以利用。因此，在若干所選擇的患者中進(jìn)行開放標(biāo)記式觀察是一種適合于證明(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽的功效的方法。
所有用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙和/或用于治療抗帕金森藥在錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙中的不利后果的藥物制劑、包括藥用組合都能夠在人類或獸醫(yī)學(xué)中用作藥物。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選地被腸胃外給藥，或者更好口服給藥，不過(guò)也不排除其他給藥途徑，例如直腸給藥。
適合的賦形劑有有機(jī)或無(wú)機(jī)的物質(zhì)，它們適合于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部給藥，并且不與(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、石油凝膠。用于口服給藥的劑型尤為片劑、丸劑、糖衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、液體劑或滴劑，直腸給藥劑型尤為栓劑，腸胃外給藥劑型尤為溶劑，優(yōu)選油性或水性溶液，此外還有混懸劑、乳劑或植入劑，局部給藥劑型有透皮硬膏劑、軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽還可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于制備可注射產(chǎn)品。上述制劑可以是經(jīng)過(guò)滅菌的形式，和/或包含助劑，例如滑動(dòng)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或其他活性成分，例如一種或多種維生素。
如果需要的話，制劑可以被設(shè)計(jì)為緩慢釋放(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
下列實(shí)施例涉及藥物產(chǎn)品
實(shí)施例A小瓶劑將100g(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽與5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調(diào)至pH 6.5，過(guò)濾滅菌，灌裝小瓶，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，以無(wú)菌方式密封。每瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，將混合物倒入模具內(nèi)，自然冷卻。每粒栓劑包含20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液劑制備1g(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O與0.1g苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中的溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，將溶液加至1L，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽與99.5g石油凝膠在無(wú)菌條件下混合。
實(shí)施例E-1片劑將1kg(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式壓制成片，每片包含10mg活性成分。
實(shí)施例E-2片劑將20g(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽、1kg l-多巴、250g芐絲肼、4kg乳糖、1.6kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式壓制成片，每片包含0.2mg(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽、10mg l-多巴和2.5mg芐絲肼。
實(shí)施例F糖衣片類似于實(shí)施例E將混合物壓制成片，隨后將片劑按常規(guī)方式包以蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的包衣。
實(shí)施例G膠囊劑將2kg(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽按常規(guī)方式填充硬明膠膠囊，每粒膠囊包含20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在60L重蒸餾水中的溶液過(guò)濾滅菌，灌裝安瓿，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，以無(wú)菌方式密封。每支安瓿包含10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽溶于10L等滲NaCl溶液，將溶液灌裝商業(yè)上可得到的泵式噴霧容器。溶液可以噴于口或鼻內(nèi)。每撳(大約0.1ml)相當(dāng)于大約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙。
2.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病中的不利后果。
3.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療自發(fā)性帕金森氏病。
4.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療抗帕金森藥在帕金森氏綜合征中的不利后果。
5.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療帕金森綜合征。
6.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療運(yùn)動(dòng)障礙與舞蹈病綜合征。
7.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療張力障礙綜合征。
8.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀。
9.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療震顫。
10.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組。
11.藥物組合物，包含作為活性成分的(i)(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽，和(ii)至少一種抗帕金森藥，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，用于增強(qiáng)抗帕金森藥的抗帕金森效果。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中(i)活性成分是其鹽酸鹽的形式，(ii)常規(guī)抗帕金森藥是l-多巴。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中(i)活性成分是其鹽酸鹽的形式，(ii)常規(guī)抗帕金森藥是與芐絲肼聯(lián)用的l-多巴。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中(i)活性成分是其鹽酸鹽的形式，(ii)常規(guī)抗帕金森藥是與卡比多巴聯(lián)用的l-多巴。
16.(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽與至少一種抗帕金森藥的組合在藥用組合制備中的用途，該藥用組合用來(lái)增強(qiáng)所述抗帕金森藥的抗帕金森效果。
17.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙。
18.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病中的不利后果。
19.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療自發(fā)性帕金森氏病。
20.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療抗帕金森藥在帕金森氏綜合征中的不利后果。
21.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療帕金森綜合征。
22.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療運(yùn)動(dòng)障礙與舞蹈病綜合征。
23.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療張力障礙綜合征。
24.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀。
25.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療震顫。
26.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組。
27.藥物組合物，包含作為活性成分的(i)(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽，和(ii)至少一種抗帕金森藥，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，用于增強(qiáng)抗帕金森藥的抗帕金森效果。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中(i)活性成分是其鹽酸鹽的形式，(ii)常規(guī)抗帕金森藥是l-多巴。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中(i)活性成分是其鹽酸鹽的形式，(ii)常規(guī)抗帕金森藥是與芐絲肼聯(lián)用的l-多巴。
31.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中(i)活性成分是其鹽酸鹽的形式，(ii)常規(guī)抗帕金森藥是與卡比多巴聯(lián)用的l-多巴。
32.(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽與至少一種抗帕金森藥的組合在藥用組合制備中的用途，該藥用組合用于增強(qiáng)所述抗帕金森藥的抗帕金森效果。
全文摘要
(R/S)－(－/+)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或(S)－(+)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其生理學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙和/或錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙中的不利后果。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1535150SQ02814679
公開日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2002年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月26日
發(fā)明者G·巴托茨克, H·拉斯, C·塞福里德, F·威伯, ＠锏, G 巴托茨克 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司