專利名稱：嵌入鈣顆粒的、速成膏團、高粘度骨水泥的制作方法
嵌入鈣顆粒的、速成膏團、高粘度骨水泥
背景技術：
本發(fā)明一般涉及一種骨水泥組合物，成套用具和制備骨水泥組合物的方法。呈現(xiàn)本文論述的任何出版物或參考文獻以描述本發(fā)明的背景并且提供關于其實踐的額外細節(jié)。本文均不被解釋為認為發(fā)明人無權憑借先前的發(fā)明提前公開該內容。骨水泥組合物在例如牙齒和醫(yī)療程序的應用中是有用的。特別地，它們經(jīng)常用于將植入材料結合或粘貼至天然骨骼上并修復損壞的天然骨骼。通常，當前的骨水泥組合物以包含粉末(或干燥)部分和液體(或濕)部分的兩部分制劑銷售，當混合時，其聚合形成模仿許多天然骨骼物理性能的硬化物質。通常，粉末部分包括聚合物材料，例如丙烯酸聚合物，而液體部分包括反應性單體，例如甲基丙烯酸甲酯。最近的進展聚焦在改性用于特殊醫(yī)療程序的骨水泥組合物。例如，為了將假肢連接到骨骼上，F(xiàn)accioli等(美國專利號5，004，501)公開了一種骨水泥組合物，其具有亞微米粒徑，即小于0.9微米的聚合物。如在Faccioli等中陳述的，亞微米顆粒的功能在于填充在骨水泥組合物中剩余的任何空間以制備更堅固的骨水泥。該專利進一步公開了使用氟化物鹽以制備在骨水泥和病人骨骼之間的更強連接。對于諸如椎體成形術的特殊醫(yī)療應用，制造商已經(jīng)轉向制備具有輻射不透過性和更長固化時間的骨水泥組合物。例如，Lavergne等(美國專利申請?zhí)?005/0256220)描述了一種基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的骨水泥，其具有15分鐘以上的固化時間和高濃度的輻射不透明組分和任選的磷酸鈣。在另一個用于椎體成形術程序的骨水泥的實例中，Voellmicke等(美國專利號7，008，433和美國專利申請`號2003/0032964)描述了基于PMMA的組合物以提供輻射不透過性并進一步增加骨水泥的固化時間。具體地，骨水泥組合物具有至少大于18分鐘的固化時間。為了制備具有更高固化時間和增加的福射不透過性的骨水泥，Voellmicke等使用20wt % -40wt %量的硫酸鋇。該硫酸鋇顆粒具有大于3微米的D50尺寸并且要求50%的硫酸鋇顆粒不結合(即游離于)PMMA顆粒。其它應用聚焦在加速的速率下增加骨水泥組合物的粘度以滲透到醫(yī)療位點并在醫(yī)療程序期間防止水泥的任何遷移。特別地，Beyar等(美國專利申請?zhí)?007/0027230和2007/0032567)，關注在混合骨水泥組合物兩種組分的引發(fā)之后兩分鐘處大于500帕秒的粘度。Beyar等的美國專利申請主張通過使用一種或多種具有顯著不同于PMMA珠主群體分子量的亞-群體PMMA珠在加快的速率下獲得高粘度。通常，通過經(jīng)由單體的雙鍵引發(fā)的和/或在PMMA珠表面上以及在引發(fā)劑存在下，聚合物生長和連接將PMMA珠弓I入到水泥上。其它描述多種處理骨骼的工具、水泥和方法的美國專利和公開包括美國專利4，494，535，美國專利4，653，487，美國專利4，653，489，美國專利4，969，888，美國專利5，108，404，美國專利5，276，070，美國專利5，336，699，美國專利6，383，188，美國專利 6，383，190，美國專利 6，348,055，和美國專利公開 2003/0109883 ；2002/0068974 ；2004/0260303 和 2007/0087031。雖然已經(jīng)嘗試通過例如在可塑期(doughing time)期間注入更粘的水泥，以降低水泥的滲漏，但是PMMA水泥的硬化時間仍然被認為太長。此外，典型的PMMA配方導致失效強度材料，其已經(jīng)被報道過度補償增強的椎骨，其反過來在相鄰椎體中增加了失效的可能。因此，提供具有更低失效強度和/或改善的骨傳導的快速固化骨水泥將是令人滿意的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了快速成團時間，例如，可將粉末狀的聚合物和液體單體混合以形成牙膏狀，“面團狀” 一致性以適于注射。在示例性的實施方案中，本發(fā)明提供了快速成團的基于PMMA的水泥，其具有更低的剛性，例如，約50MPa和約930MPa之間，從而降低了在相鄰椎骨體中斷裂的危險，改進了臨近骨骼的整合，并且為臨床醫(yī)生提供了具有更好操作性能的產(chǎn)品。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了可固化的骨水泥，其中通過在水泥中添加例如PEG-丙烯酸酯、聚氨酯等的添加劑結合多種鈣基顆粒來降低剛度，例如，顆粒中的鈣可以是羥基磷灰石(HA)、磷酸三鈣(TCP)、HA-TCP混合物、磷酸鈣、硫酸鈣和/或碳酸鈣的形式。在另一示例性的實施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，包括將多種鈣基顆粒與骨填充材料混合以形成改進的骨骼增強材料。多種鈣基顆?？梢哉T導骨骼生長進入水泥和圍繞水泥生長和/或抑制在硬化PMMA水泥的表面上形成中間纖維組織層。在又一示例性的實施方案中，本發(fā)明提供了 PMMA骨水泥，其可用于在治療椎體壓縮性骨折的椎體后凸成形術或椎體成形術期間椎骨體的增強。在另一示例性的實施方案中，本發(fā)明提供了一種具有第一階段和第二階段的骨水泥，在第一階段中該水泥在小于約4分鐘、小于約3分鐘、小于約2分鐘、小于約I分鐘、或小于約30秒的時間周期內獲得了高粘的面團狀一致性，并且其中面團狀的一致性保持至少5分鐘，并且多個鈣顆粒在水泥內是可移動的，在第二階段中多個鈣基顆粒在水泥內懸浮并且不可移動。發(fā)明詳述為了促進對本發(fā)明原理的理解，將引用某些實施方案并且將使用特定的語言描述。然而，應當理解這不旨在限制`本發(fā)明的范圍，如本文描述的在圖示的設備中的這些改變和進一步的修改和本發(fā)明原理的這些進一步的應用是可預期的，如對于本發(fā)明所涉及領域技術人員通常發(fā)生的。在描述本發(fā)明的上下文中(尤其是在以下權利要求的上下文中)使用術語“一(a) ”和“一個(an) ”和“該”以及相似的提述應當被詮釋為覆蓋了單數(shù)和復數(shù)二者，除非本文另有說明或上下文明顯矛盾。本文數(shù)值范圍的列舉僅僅旨在為單獨地指落入該范圍中各分離值的簡寫方法，除非本文另有說明，并且將各分離值引入到說明書中如在本文單獨地列舉。本文描述的所有方法可以任何合適的順序進行，除非本文另有說明或上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實施例或示例性語言(例如，“例如”)的使用僅僅旨在更好地闡明本發(fā)明，并且不構成對本發(fā)明范圍的限制，除非另有說明。在說明書中沒有語言應當被詮釋為指示任何未聲明的作為本發(fā)明實踐必要的元素。如本文所使用的，“包括(comprising) ”、“包括(including) ”、“包含(containing) ”、“特征為”和其語法等同物是不排除另外的、未列舉的元素或方法步驟的包容性或開放式的術語，還將被理解為包括更限制性的術語“由...組成”和“主要由...組成”。
如本文所使用的，“基本不含”指的是對象或組分以小于總組合物0.01wt%的量存在。如本文所使用的，“固化”指的是水泥已經(jīng)硬化到至少2000Pa_s的粘度。如本文所使用的，“基于PMMA的水泥”或“骨水泥”指的是基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的組合物，其通常作為具有干燥部分和液體部分的兩部分制劑配制，當混合時，其聚合形成硬化的物質，其中干燥部分包括聚合物材料，例如丙烯酸聚合物，例如PMMA聚合物，和可任選包括造影劑和/或自由基給體，而液體部分包括反應性單體，例如甲基丙烯酸甲酯，并且可任選包括自由基清除劑和/或聚合加速劑。用于本發(fā)明組合物的應力-應變曲線可以用動態(tài)機械分析儀(例如Perkin-Elmer, DMA-7)、使用圓形標本(例如，直徑5_6mm,厚2_3mm)、以平行板設定以
2.9kPa/min的蠕變速率測量。可以以線性區(qū)域中應力-應變曲線的最佳線性擬合的斜率測
定壓縮模量。在特殊的實施方案中，骨水泥組合物包括第一組分和第二組分。第一組分包括預聚合的乙烯基聚合物、造影劑、鈣顆粒(例如，羥基磷灰石顆粒或TCP顆粒)和自由基給體。第二組分包括反應性單體、自由基清除劑和聚合加速劑。該組合物為具有約13分鐘的平均固化時間的骨水泥。該骨水泥組合物通常通過使用任何合適的混合方法將第一組分和第二組分均勻混合制備。骨水泥組合物的第一組分指的是干燥的或粉末組分。在一個示例性的實施方案中，第一組分包括預聚合的乙烯基聚合物。預聚合的乙烯基聚合物包括，例如，任何含乙烯基基團的醫(yī)療適合的預聚合的聚合物。示例性醫(yī)療適合的預聚物包括預聚合的丙烯酸酯聚合物例如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，預聚合的苯乙烯丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚乙基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸丁酯，其共聚物和混合物。在示例性的實施方案中，預聚合的乙烯基聚合物為聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。通常，預聚合的乙烯基聚合物具有約200，000克/摩爾-約500，000克/摩爾的分子量。在一個實施方案中，預聚合的乙烯基聚合物具有最高約100.0微米的平均粒徑。在一個實施方案中，預聚合的乙烯基聚合物具有約1.0微米至約100.0微米的平均粒徑。在一個特殊的實施方案中，預聚合的乙烯基聚合物具有約35微米至約60微米的平均粒徑。在一個實施方案中，大于99.0%的預聚合的乙烯基聚合物的顆粒具有大于約1.0微米的粒徑。通常，預聚合的聚合物在骨水泥組合物中以第一組分的總重量約5.0wt%至約40.0wt%存在。在特別的實施方案中，預聚合的聚合物在骨水泥組合物中以第一組分的總重量的約10wt%至約30wt%,例如約12wt%至約30wt%,約12wt%至約24wt%,或約15wt%至約30wt%存在。骨水泥組合物的第一組分進一步包括自由基給體。自由基給體通常用于引發(fā)與第二組分中存在的反應性單體的聚合反應。在一個實施方案中，可以使用任何已知的自由基給體。在一個示例性的實施方案中，自由基給體可以是過氧化苯甲酰(BPO)，偶氮二異丁腈(AIBN)和其混合物。在一個特殊的實施方案中，自由基給體為過氧化苯甲酰(BPO)。通常，自由基給體以不大于第一組分總重量的約3.0wt%存在。在一個示例性的實施方案中，自由基給體以第一組分總重量的約0.5wt%至約3.0wt例如約0.8wt%至約3.0wt例如約0.8wt%至約2.0wt例如約1.5wt%至約2.0wt%存在。骨水泥組合物的第一組分可任選地進一步包括造影劑。造影劑可以根據(jù)用于觀看造影劑的醫(yī)療儀器選擇。合適的造影劑包括例如硫酸鋇(BaS04)，二氧化鋯，CHI3，Na2FP03和CaF2。在示例性的實施方案中，造影劑為硫酸鋇。通常，可以通過熒光透視使硫酸鋇造影劑顯影。在一個實施方案中，硫酸鋇以在醫(yī)療程序(例如在病人中注入骨水泥)期間足以允許通過熒光透視連續(xù)顯影而不影響骨水泥的機械性能或所需的固化時間的量存在。通常，造影劑以不少于第一組分的總重量的約5wt%存在。在一個實施方案中，造影劑以第一組分總重量的約2wt%至約35wt%,例如約5wt%至約20wt%,例如約8wt%至約12wt%或約IOwt %存在。骨水泥組合物的第一組分進一步包括多種鈣基顆粒，例如，羥基磷灰石(HA)，磷酸三鈣(TCP) ,HA-TCP的混合物，磷酸鈣，硫酸鈣，和/或碳酸鈣顆粒。在一個示例性的實施方案中，該鈣顆粒具有約5微米至約350微米，例如約5微米至約100微米的平均粒徑。第一組分可進一步包括任選的成分。任選的成分包括例如抗生素，細胞生長抑制齊U，鎮(zhèn)痛劑，消毒劑，防腐劑，生長因子，增殖因子，蛋白質，肽，生物聚合物，染料以及它們的混合物。在一個示例性的實施方案中，任選的成分包括慶大霉素，妥布霉素，克林霉素，萬古霉素，β-TGF或其類似物，骨形態(tài)發(fā)生蛋白系列化合物，和它們的混合物。另外，骨水泥組合物基本不含氟化物鹽。骨水泥組合物的第二組分通常指的是液體組分。第二組分包括反應性單體，其與自由基給體反應并聚合。在一個實施方案中，反應性單體為甲基丙烯酸甲酯(MMA)，PEG單丙烯酸酯，PEG 二丙烯酸酯，PEG單甲基丙烯酸酯，PEG 二甲基丙烯酸酯，PEG-單/ 二 -丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸丁二醇酯，聚烯烴-丙烯酸酯，聚氨酯丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯和它們的混合物。在PEG基的反應性單體之中，它們通常具有約200道爾頓(D)至約1500D的分子量。在示例性的實施方案中，反應性單體為甲基丙烯酸甲酯(MMA)。基于第二組分的總重`量，第二組分通常包括約10.0wt%至約99.9wt%的反應性單體。在另一示例性的實施方案中，反應性單體以第二組分的總重量的約80wt%至約99.9wt%,例如約 95.0wt%至約 99.9wt%,例如約 98.5wt%至約 99.9wt%存在。在又一示例性的實施方案中，第二組分包括聚合加速劑。通常，選擇聚合加速劑以致聚合反應在普通體溫或普通體溫以下發(fā)生以不對手術位點或周圍區(qū)域引起熱損傷。在一個實施方案中，聚合加速劑是叔胺。在一個示例性的實施方案中，所述叔胺包括但不限于二甲基對甲苯胺(DMPT)和/或二羥乙基鄰甲苯胺。例如，聚合加速劑以第二組分總重量的小于約1.0wt%,例如甚至小于約0.5wt%存在。在一個實施方案中，聚合加速劑以第二組分的總重量約0.2wt%至約1.0wt例如約0.2wt%至約0.5wt%存在。在另一示例性的實施方案中，第二組分進一步包括自由基清除劑。通常，存在自由基清除劑以延緩或阻止反應性單體自聚合的能力。示例性的自由基清除劑包括但不限于氫醌，氫醌單甲醚，維生素E和它們的混合物。在示例性的實施方案中，自由基清除劑為氫醌單甲醚。第二組分可進一步包括成分，例如稀釋劑，染料，蛋白質的混合物，化療藥物，藥物，抗生素和它們的混合物。蛋白質的混合物可以包括例如熱敏/非熱敏蛋白質的混合物，例如有絲分裂生長因子，形態(tài)生長因子以及它們的混合物?？梢园ㄔ诘诙M分中的合適藥物的實例為雙膦酸鹽。在一個示例性的實施方案中，第一組分與第二組分的重量比為約2.2: I至約3.3: 1，例如約2.5: 1。進一步地，可以通過任何合適的混合設備完成混合。一旦開始第一組分和第二組分的混合，骨水泥組合物的粘度在小于約4分鐘，小于約3分鐘，小于約2分鐘，小于約I分鐘或小于約30秒的時間達到至少200帕-秒(Pa-s)的粘度。在一個示例性的實施方案中，骨水泥的粘度在大于約5:30分鐘，大于約6:00分鐘，大于約7:00分鐘，大于約8:00分鐘或大于約9:00分鐘的時間達到約1000Pa-S的粘度。在一個示例性的實施方案中，當固化時骨水泥組合物有利地顯示出令人滿意的性能。例如，當固化時骨水泥組合物具有接近天然骨骼壓縮強度的壓縮強度，降低了在相鄰椎骨體中骨折的風險，改進了骨骼進入水泥和圍繞水泥的生長，降低了圍繞水泥或與水泥接觸的中間纖維組織層的生長，和它們的結合。在示例性的實施方案中，骨水泥組合物的壓縮強度可以在6天后在Zwick測試機ZOlO上根據(jù)ASTM F451_99a和ISO 5833標準測試，并且它小于約930MPa，小于約500MPa，小于約400.0MPa,小于約300.0MPa,小于約200.0MPa,小于約100.0MPa。在一個示例性的實施方案中，組合物的組分能夠通過類似注射器的設備或其它傳送機制容易地注射到外科手術位點，在這里它們反應形成組合物并且固化成硬化狀態(tài)。該組合物在該外科手術位點是持久的，鈣顆粒為該水泥提供了手段以連接到相鄰的骨骼上。然而，應當理解在組合物的示例性實施方案中，雖然滿足這些優(yōu)點的至少一些，但是組合物不可能在每種情況下都滿足這些優(yōu)點的全部。在一個實施方案中，銷售在試劑盒中的組合物并且分配給使用者，其中第一和第二組分分開保存(例如，單獨地包裝或容納)，直到它們已經(jīng)準備好用于形成組合物。使用者可以收到在其單獨的隔間中包含組分的混合器設備。一般參見，美國專利號6，241，734，美國專利號6，613，054，美國專利號7，018，089和美國專利申請公開號2002/0191487 Al。這些公開通常描述了用于混合和輸送組合物組分和其混合物的合適設備。該組分可能將在外科手術程序之前立即由使用者使用合適的混合設備混合，并且將在混合后非常短的時間內形成類似面團的一致性。
該組合物可以使用多種機制施用，例如，在美國專利號5，972，015和6，066，154中描述的那些。這些專利通常描述了被稱為“椎體后凸成形術”的過程，其在注入骨水泥組合物之前使用一種或兩種相似于血管成形術氣球的氣球，以減少椎骨骨折并且恢復椎體高度。在一個實例中，通過雙側椎弓根套管將兩個氣球引入到椎骨中。將氣球充氣以減少骨折，隨后放氣并且移除，留下相對空的腔體，向該腔體注入骨水泥組合物。氣球的充氣和隨后組合物的注入幫助恢復椎體高度。現(xiàn)在本發(fā)明將根據(jù)以下具體實施例更具體地描述。應當理解這些實施例是示意性的并且不限制本發(fā)明的實施方案。實施例1制備配方以進行性能研究。具體地，改變聚合加速劑的量測量配方的固化時間。通過將100.0g的預聚合甲基丙烯酸甲酯(PMMA) (Plex 6612，Rijhm GmbH，德國)和50.0gPMMA(Plex 332，R6hm GmbH，德國)和 1.62g 過氧化苯甲酰(50%衰減的)加 150.0g燒結羥基磷灰石混合制備第一組分(即，干燥的或粉末組分)。
使用30%的二甲基丙烯酸丁酯(BDMA)，70%的甲基丙烯酸甲酯(MMA)，IOOppm的氫醌單甲基醚和0.5%二甲基對甲苯胺制備液體組分。液體對粉末的比為8g液體對20g粉末，液體和粉末混合15秒，獲得具有類似口香糖一致性的高度面團狀糊?；旌掀鹗?O秒混合時間=15秒面團狀態(tài)(工作時間起始)為約45秒，并且工作時間的結束為約11分鐘。雖然本發(fā)明已經(jīng)在附圖
和前述的說明書中詳細地示出和描述，但是應被認為是示例性的并且在特征上是非限制性的，應當理解僅僅優(yōu)選的實施方案被示出和描述，并且來自在本發(fā)明的精神內所有變化和修改需要被保護。此外，本文引用的所有出版物以它們的整體通過參考并入。`
權利要求
1.一種組合物，包括: a)第一組分，包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、造影劑、自由基給體和鈣基顆粒；和 b)第二組分，包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)、自由基清除劑和聚合加速劑； 其中該組合物具有約13分鐘的平均固化時間。
2.權利要求1的組合物，其中鈣基顆粒包括羥基磷灰石顆粒。
3.權利要求2的組合物，其中羥基磷灰石顆粒具有約5微米至約100微米的平均粒徑。
4.權利要求3的組合物，其中PMMA具有約200，000克/摩爾至約500，000克/摩爾的分子量。
5.權利要求1的組合物，其中鈣基顆粒由選自羥基磷灰石(HA)、磷酸三鈣(TCP)、HA-TCP混合物、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣和它們的混合物的鈣基組合物制備。
6.權利要求5的組合物，其中鈣基顆粒具有約5微米至約100微米的平均粒徑。
7.權利要求6的組合物，其中鈣基顆粒以第一組分的總重量不小于約10wt%存在。
8.權利要求6的組合物，其中鈣基顆粒以第一組分總重量的約40wt%至約75wt%#在。
9.權利要求1的 組合物，其中造影劑選自硫酸鋇(BaS04)、二氧化鋯、CHI3、Na2FP03和CaF2，和它們的混合物。
10.權利要求9的組合物，其中造影劑具有約0.3微米至約10微米的平均粒徑。
11.權利要求1的組合物，其中自由基給體選自過氧化苯甲酰(BPO)，偶氮二異丁腈(AIBN)和它們的混合物。
12.權利要求11的組合物，其中自由基給體以第二組分總重量的約1.5wt%至約2.0wt % 存在。
13.權利要求1的組合物，其中自由基清除劑選自氫醌單甲醚、氫醌、維生素E和它們的混合物。
14.權利要求1的組合物，其中聚合加速劑選自二甲基對甲苯胺(DMPT)，二羥乙基鄰甲苯胺和它們的混合物。
15.權利要求1的組合物，進一步包括任選的成分，所述任選的成分選自抗生素，細胞生長抑制劑，鎮(zhèn)痛劑，消毒劑，防腐劑，生長因子，增殖因子，蛋白質，肽，生物聚合物，染料，化療藥物，藥物以及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物，包括a)包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、造影劑、自由基給體和鈣基顆粒的第一組分；和b)包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)、自由基清除劑和聚合加速劑的第二組分；其中所述組合物具有約13分鐘的平均固化時間(setting time)。
文檔編號A61F2/28GK103108660SQ201180036446
公開日2013年5月15日 申請日期2011年7月26日 優(yōu)先權日2010年7月26日
發(fā)明者S·李, J·邁耶, R·溫茨, T·A·斯萊特, A·M·?？?申請人:華沙整形外科股份有限公司