專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療過(guò)度增生性疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新藥物組合物、制備這些新藥物組合物的方法和它們作為單一藥劑(agent)或與其它治療組合用于治療過(guò)度增生性疾病如癌癥的用途。
背景技術(shù)：
二芳基脲為本領(lǐng)域已知的一類(lèi)絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。下述出版物闡述了它們?cè)谟糜谥委熯^(guò)度增生性疾病如癌癥的藥物組合物中作為活性成分的用途Smith 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001，11，2775-2778.Lowinger 等人，Clin. Cancer Res. 2000, 6 (suppl.), 335.Lyons 等人，Endocr. -Relat. Cancer 2001, 8, 219-225.Riedl 等人，Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, NewOrleans, LA, USA, abstract 4956.Khire 等人，Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, SanFrancisco, CA, USA, abstract 4211.Lowinger 等人，Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110.Carter 等人，Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, NewOrleans, LA, USA, abstract 4954.Vincent 等人，Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting,Orlando, FL, USA, abstract 1900.HiIger等人，Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting,Orlando, FL, USA, abstract1916.Moore 等人，Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract1816.Strumberg 等人，Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting,Orlando, FL, USA, abstract 121.在以下文獻(xiàn)中公開(kāi)了 ω-羧基芳基二苯基脲類(lèi)W000/42012(2000年7月20日公布)、W000/41698 (2000年7月20日公布)和下述公布的美國(guó)申請(qǐng)US2002-0165394-A1，2002 年 11 月 7 日公布，US2001-003447-AL2001 年 10 月 25 日公布，US2001-0016659-A1，2001 年 8 月 23 日公布，US2002-013774-A1，2002 年 9 月 26 日公布，
以及共同在審美國(guó)申請(qǐng)09/758，547，2001 年 I 月 12 日提交，09/889，227，2001 年 7 月 12 日提交，09/993，647，2001 年 11 月 27 日提交，10/042，203，2002 年 I 月 11 日提交，和10/071，248，2002 年 2 月 11 日提交。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的二苯基服，也稱(chēng)為4 {4_ [3_ (4_氯_3_ 二氟甲基苯基)_服基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，是raf、VEGFR-2、p38和TOGFR激酶的有效抑制劑。這些酶都是對(duì)治療包括癌癥在內(nèi)的過(guò)度增生性疾病而言重要的分子靶。因此，式I化合物將用作治療上述疾病的藥物。優(yōu)選的給藥途徑是通過(guò)口腔。這一途徑提供給藥的最大舒適性和便利性?？诜o藥后獲得的生物利用度是藥物的口服劑型可能有效性的量度?？诜┯煤蟮纳锢枚热Q于幾個(gè)因素，如活性物質(zhì)在水性介質(zhì)中的溶解度、劑量強(qiáng)度、所述劑型的溶出度、整個(gè)胃腸道的吸收和首過(guò)效應(yīng)。因此，期望的用于口服施用的包含式I化合物的固體藥物組合物是這樣的，其導(dǎo)致在哺乳動(dòng)物中改善的溶出、吸收和暴露(exposure)、改善的患者間變異性和全面改善的臨床功效。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以下詳細(xì)描述的本發(fā)明實(shí)現(xiàn)改善溶出度、優(yōu)良吸收和提高生物利用度及其它需要的目標(biāo)，其對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見(jiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供組合物，其包含固體分散體，所述固體分散體至少包含式I化合物
權(quán)利要求
1.組合物，其包含固體分散體，所述固體分散體至少包含式I化合物
2.權(quán)利要求I的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮被用作基質(zhì)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中以不含溶劑的堿計(jì)算式I化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1:0. 5至1:20。
4.權(quán)利要求I的組合物，其中羥丙基纖維素被用作基質(zhì)劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中以不含溶劑的堿計(jì)算式I化合物與羥丙基纖維素的重量比為 1:0. 5 至 1:20。
6.權(quán)利要求I的組合物，其還包含交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素、淀粉、微晶纖維素或其組合。
7.權(quán)利要求2的組合物，其還包含交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
8.權(quán)利要求3的組合物，其還包含至少一種賦形劑，所述賦形劑為淀粉乙醇酸鈉。
9.權(quán)利要求3的組合物，其還包含交聯(lián)羧甲纖維素鈉和微晶纖維素。
10.權(quán)利要求4的組合物，其還包含交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
11.權(quán)利要求4的組合物，其還包含至少一種賦形劑，所述賦形劑為糖、糖醇或環(huán)糊精。
12.權(quán)利要求I的組合物，其中所述固體分散體為基本上均相的。
13.權(quán)利要求I的組合物,其包含基本上為無(wú)定形形式的式I化合物。
14.權(quán)利要求I的組合物，其為用于口服施用的藥物組合物。
15.權(quán)利要求I的組合物，其為片劑形式的藥物組合物。
16.權(quán)利要求I的組合物，其為膠囊劑形式的藥物組合物。
17.權(quán)利要求I的組合物，其為散劑、顆粒劑或小藥囊形式的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療過(guò)度增生性疾病的包含4-(4-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基)-3-氟苯氧基)-吡啶-2-羧酸的新藥物組合物。具體而言，本發(fā)明提供組合物，其包含固體分散體，所述固體分散體至少包含式I化合物和藥學(xué)可接受的基質(zhì)，所述基質(zhì)包含至少一種選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素的聚合物。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102885813SQ201210280720
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2005年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月27日
發(fā)明者雅克·杜馬, 保羅·埃利希, 蘇珊·祖勒格 申請(qǐng)人:拜爾保健公司