專利名稱：Nk-1受體拮抗劑對(duì)抗良性前列腺增生的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及NK-1受體拮抗劑和它們?cè)谥委熀?或預(yù)防良性前列腺增生(BPH)中的用途。
良性前列腺增生(BPH)在老年男性中相當(dāng)普遍。它的癥狀可以干擾日常活動(dòng)，影響舒適的感覺(jué)，進(jìn)而影響生活質(zhì)量。BPH可以是進(jìn)行性的，引起尿潴留、感染、膀胱結(jié)石和腎衰竭。盡管中等程度的癥狀可以不進(jìn)行治療，不過(guò)令人討厭的癥狀和并發(fā)癥可能需要藥物治療或手術(shù)。
在急性尿潴留的情況下可能需要導(dǎo)管插入術(shù)，前者是由BPH導(dǎo)致的并發(fā)癥之一。有兩種不同形式的急性尿潴留，即自發(fā)性或突發(fā)性(precipitated)急性尿潴留，其中第一種經(jīng)常被患者認(rèn)為是最嚴(yán)重的BPH后果。自發(fā)性急性尿潴留可以用5-α-還原酶抑制劑治療，例如非那甾胺，如Andersen等人，Urology，49(6)，839-845，(1997)所述。突發(fā)性急性尿潴留是一種急性尿潴留發(fā)作，它經(jīng)常發(fā)生在麻醉或手術(shù)之后前三天內(nèi)，在中風(fēng)或充血性心力衰竭之后；在諸如前列腺炎或尿道感染等病癥之后；或者在攝入已知促成潴留的藥劑或藥物之后，例如鹽酸偽麻黃堿、冷敷藥、疼痛藥劑如麻醉藥或鎮(zhèn)靜劑，或苯那準(zhǔn)。
良性前列腺增生(BPH)的不尋常之處在于它作為臨床疾病僅自發(fā)地發(fā)生在兩種雄性動(dòng)物中，人和狗(Emberton M.和Mundy A.R.(1999)，″前列腺和良性前列腺增生″，The Scientific Basis of Urology，編輯Mundy，F(xiàn)itzpatrick，Neal & George；Isis Medical Media，Oxford UK.，第257頁(yè))。犬與人的前列腺之間的解剖學(xué)相似性第一次由Price D.廣泛綜述在″Comparative aspects of development and structure in the prostate″.Natl.Cancer Inst.Monogr.，12，1-7，(1963)中，其所進(jìn)行的發(fā)育研究是犬前列腺位于膀胱頸部和近尿道周圍，非常類似于人的前列腺，形態(tài)學(xué)上混合有基質(zhì)和腺體，在平滑肌、維管組織、神經(jīng)與神經(jīng)節(jié)的被膜內(nèi)形成鞘。在狗和人的BPH中，前列腺的上皮和基質(zhì)成分在數(shù)量上都以看來(lái)似乎不協(xié)調(diào)的方式增加(見(jiàn)Strandberg J.D.，″Comparative Pathology of BenignProstatic Hyperplasia″，Prostatic Diseases，編輯Lepor H.，W.B.SaundersCompany，Philadelphia(2000))。因此，在BPH的病因?qū)W、發(fā)病機(jī)理和治療的實(shí)驗(yàn)研究中已經(jīng)廣泛使用狗(Walsh P.C.和Wilson J.D.，″用雄烷二醇在狗中誘發(fā)前列腺肥大″，J.Clin.Invest.，57，1093-7，(1976)；Suzuki K.，Okazaki H.，Ono Y.，Kurokawa K.，Suzuki T.，Onuma E.，Takanashi H.，Mamiya Y.和Yamanaka H.，″5-α-還原酶和aromatase在自發(fā)產(chǎn)生的犬前列腺肥大中的雙重抑制作用″，Prostate(NY)，37(2)，70-76，(1998)；關(guān)于綜述另見(jiàn)Strandberg J.D.(2000；出處見(jiàn)上))。
神經(jīng)激肽-1(NK-1)或P物質(zhì)是天然存在的十一肽，屬于肽的速激肽家族，其中后者因?yàn)樗鼈儗?duì)血管外平滑肌組織的迅速收縮作用而得名。神經(jīng)激肽-1或P物質(zhì)的受體是G蛋白偶聯(lián)受體總家族的成員，名為NK-1受體。這種受體廣泛分布于哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊神經(jīng)節(jié))中，也存在于循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸、空腸和生殖-尿道)中。該受體據(jù)信參與大量不同生物學(xué)過(guò)程的調(diào)節(jié)作用，如下所述。
哺乳動(dòng)物速激肽P物質(zhì)的中樞與外周作用與大量炎性病癥有關(guān)，包括偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸疾病，以及催吐反射的介導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的調(diào)制，例如帕金森氏病(Neurosci.Res.，7，187-214，(19％))、焦慮(Can.J.Phys.，75，612-621，(1997))和抑郁(Science，281，1640-1645，(1998))。
″速激肽受體和速激肽受體拮抗劑″，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，(1993)綜述了速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛(尤其是偏頭痛)、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、嗎啡脫癱的弱化、心血管改變、水腫(例如由熱灼傷導(dǎo)致的水腫)、慢性炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘/支氣管反應(yīng)性過(guò)高和其它呼吸疾病，包括過(guò)敏性鼻炎)、腸炎性疾病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、眼損傷與眼炎性疾病中的有用性的證據(jù)。
此外，神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑正被開(kāi)發(fā)以用于治療大量與速激肽、特別是P物質(zhì)的過(guò)量或失衡有關(guān)的生理學(xué)障礙。其中牽連P物質(zhì)的病癥實(shí)例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如焦慮、抑郁和精神病(國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/3798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑進(jìn)一步據(jù)信可用于治療暈動(dòng)病和治療誘發(fā)的嘔吐。
用選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑減少順鉑誘發(fā)的嘔吐描述在The NewEngland Journal of Medicine，第340卷，第3期，190-195，(1999)中。
此外，美國(guó)專利號(hào)5,972,938描述了通過(guò)給以一種速激肽受體如NK-1受體的拮抗劑來(lái)治療精神免疫或身心障礙的方法。
此外，神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在治療某些形式的尿失禁中的有用性描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中。
NK-1受體拮抗劑據(jù)報(bào)道還在治療外傷性腦損傷中具有有益效果(由Prof.Nimmo口頭公開(kāi)于International Tachykinin Conference 2000，LaGrande Motte，法國(guó)，2000年10月17-20日，題為″Neurokinin 1(NK-1)Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome FollowingTraumatic Brain Injury″，作者Nimmo A.J.，Bennett C.J.，Hu X.，CernakI.，Vink R.)。
NK-1受體拮抗劑在治療或預(yù)防慢性非細(xì)菌性前列腺炎和前列腺痛中的用途已經(jīng)描述在國(guó)際專利公布號(hào)WO 99/59583中。
國(guó)際專利公布號(hào)WO 01/01922描述了P物質(zhì)拮抗劑在治療腺癌，特別是生殖-尿道腫瘤如前列腺癌中的用途。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)激肽-1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑驚人地能夠用于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生。
本發(fā)明因此涉及NK-1受體拮抗劑在治療或預(yù)防良性前列腺增生中的用途。
本發(fā)明還涉及NK-1受體拮抗劑在制造用于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及一種通過(guò)給以有效量的NK-1受體拮抗劑來(lái)治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的良性前列腺增生的方法。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種NK-1受體拮抗劑和可藥用賦形劑的藥物組合物，以用于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生。所述NK-1受體拮抗劑可以以可藥用酸加成鹽的形式存在，或者可以以前藥的形式，優(yōu)選N-氧化物的形式存在。
術(shù)語(yǔ)“NK-1受體拮抗劑”和“P物質(zhì)受體拮抗劑”在本文中用以表示任何抑制P物質(zhì)與NK-1受體結(jié)合的合成化合物。大量這類受體拮抗劑是已知的，例如已經(jīng)描述在Boes M.，Branca Q.，Galley G.，Godel T.，HoffmannT.，Hunkeler W.，Schnider P.，Stadler H.的歐洲專利公報(bào)號(hào)EP-A-1,035,115中，題為″作為神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑的N-芐基-4-甲苯基煙酰胺及相關(guān)化合物的制備″。這篇文獻(xiàn)以及下面提到的所有文獻(xiàn)都全文引入本文作為參考。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下列通式的選擇性NK-1受體拮抗劑， 其中R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氰基；或者R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可選地被一個(gè)或兩個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素或低級(jí)烷氧基的取代基取代；R3若出現(xiàn)兩次則彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基，或者若出現(xiàn)兩次則可以與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烷基；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級(jí)烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5、下式環(huán)狀叔胺基團(tuán)
或下式環(huán)狀叔胺基團(tuán)， 或者R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7，其中R7是a)鹵素，b)氰基，或下列基團(tuán)c)-(CR’R”)n-R8，d)-C(O)NR’R”，e)-C(O)O(CH2)nR8，f)-C(O)R8，g)-N(OH)-(CH2)nR8，h)-NR’C(O)-(CH2)nR8，i)-N[C(O)-R’]2，j)-OR9，k)-(CH2)n-SR9、-(CH2)n-S(O)R9或-(CH2)n-S(O)2R9，l)芳基，其可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-MR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)MR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，m)5或6元雜芳基，其含有一至四個(gè)選自N、O或S的雜原子并且可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”或-C(O)R’，n)下式的5或6元飽和環(huán)狀叔胺基團(tuán)， 其可以含有一個(gè)另外選自N、O或S的雜原子，R’/R”彼此獨(dú)立地是氫、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基，其中該低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’”R””、硝基、-(CH2)mOR’”、-C(O)NR’”R””、-C(O)OR””或-C(O)R’”，R’”/R””彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基，R8是氫、氰基、羥基、鹵素、三氟甲基、-C(O)OR’、-OC(O)R’或芳基，其可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，或者是5或6元雜芳基，其含有一至四個(gè)選自N、O或S的雜原子并且可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，R9是氫、低級(jí)烷基、三氟甲基或芳基，其中該低級(jí)烷基或芳基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-C(O)MR’R”、-(CH2)mOR’、-C(O)OR’或-C(O)R’，或者是5或6元雜芳基，其含有一至四個(gè)選自N、O或S的雜原子并且可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，R10是-C(O)-(CH2)nOH或氧代基團(tuán)；或者R4是下列通式的N-氧化物， 其中R11和R11’彼此獨(dú)立地是-(CH2)pOR12或低級(jí)烷基，其中R12是氫、低級(jí)烷基或苯基，或者R11和R11’與它們所連接的N原子一起構(gòu)成下式環(huán)狀叔胺基團(tuán)， 其中R13是氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-(CH2)pOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級(jí)烷基或-C(O)R3；
R5彼此獨(dú)立地是氫、C3-6-環(huán)烷基、芐基、苯基或低級(jí)烷基；R6是氫、羥基、低級(jí)烷基、-(CH2)nCOO-低級(jí)烷基、-N(R5)CO-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，其可選地經(jīng)由亞烷基鍵合；X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)pO-、-O(CH2)p-、-(CH2)pN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)p-；n是0、1、2、3或4；m是1或2；以及p是1、2或3；及其可藥用酸加成鹽和前藥特別適合于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生。
本發(fā)明還涉及通式(I)的NK-1受體拮抗劑在制造用于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及一種通過(guò)給以有效量的通式(I)的NK-1受體拮抗劑和可藥用賦形劑來(lái)治療和/或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的良性前列腺增生的方法。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種NK-1受體拮抗劑和可藥用賦形劑的藥物組合物，以用于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生。所述NK-1受體拮抗劑可以以可藥用酸加成鹽的形式存在，或者可以以前藥的形式，優(yōu)選N-氧化物的形式存在。
本專利申請(qǐng)還描述了本發(fā)明優(yōu)選的NK-1受體拮抗劑，即通式(I)化合物，其中R1、R1’和R3具有上述含義，并且R2和R2’彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷氧基或氰基；或者R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可選地被一個(gè)或兩個(gè)選自低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基的取代基取代；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級(jí)烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或下式環(huán)狀叔胺基團(tuán) 或下式環(huán)狀叔胺基團(tuán)，
R5彼此獨(dú)立地是氫、C3-6-環(huán)烷基、芐基或低級(jí)烷基；R6是氫、羥基、低級(jí)烷基、-(CH2)nCOO-低級(jí)烷基、-N(R5)CO-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，其可選地經(jīng)由亞烷基鍵合；X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；以及m是1或2；及其可藥用酸加成鹽和前藥。
下列用于本說(shuō)明書中的通用術(shù)語(yǔ)定義在使用時(shí)與該術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)還是組合出現(xiàn)無(wú)關(guān)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1至7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示其中烷基如上所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含有3至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀叔胺”例如表示吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基、2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基或[1，2，4]三唑-1-基。
術(shù)語(yǔ)“含有一至四個(gè)選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基”例如表示下列基團(tuán)吡咯-1-基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四氫吡啶基、異噁唑基或呋喃基。
術(shù)語(yǔ)“5或6元飽和環(huán)狀叔胺”例如表示吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧代基團(tuán)或硫代嗎啉-1-氧代基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“5或6元雜環(huán)基團(tuán)”例如表示吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示單環(huán)芳族烴基團(tuán)或者其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)，優(yōu)選是苯基、芐基或萘基環(huán)的二環(huán)或三環(huán)環(huán)體系。
術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”涵蓋無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
要求保護(hù)的用途所優(yōu)選的化合物例如是通式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，R5是甲基、乙基或環(huán)丙基，例如下列化合物N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-氯-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-氟-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-乙基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-環(huán)丙基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-氟芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-氯芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯-2-甲酸-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-煙酰胺，(4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙基酯，
5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙基酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲?；?哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，和N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺。
要求保護(hù)的用途所進(jìn)一步優(yōu)選的化合物例如是通式(I)化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，其中R5是氫或甲基，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，和[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲基胺。
上述化合物的制備方法詳細(xì)描述在EP-A-1,035,115中。還提供了所選擇的化合物對(duì)NK-1受體的親合性數(shù)值，以pKi表示，其中優(yōu)選化合物的pKi值在8.00至9.80的范圍內(nèi)。EP-A-1,035,115另外還提供了NK-1受體拮抗劑的適合制劑，它們也適合于本專利說(shuō)明書所要求保護(hù)的用途。
按照本發(fā)明的用途，最優(yōu)選的化合物是公開(kāi)在EP-A-1,035,115中的2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，以及描述在2001年7月31日提交的歐洲專利申請(qǐng)01118412.4中的2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
落入通式(I)范圍內(nèi)的其它化合物(這些化合物也適合于所要求保護(hù)的用途)的制備方法描述在2001年7月7日提交的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP01/08432中，該申請(qǐng)基于2000年7月24日提交的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?0115846.8。這類化合物的實(shí)例是A)通式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，其中R5是甲基、乙基或環(huán)丙基，例如N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(R)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺；B)通式(I)化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，其中R5是氫或甲基，例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-(6-乙酰氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(乙?；?甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
還優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7。本組中典型的化合物的特征如下其中X是-C(O)N(CH3)-且-(R2)n是3，5-二-CF3的式(I)化合物代表第一組化合物。本組中優(yōu)選的化合物例如是其中R3/R3都是氫且R是甲基的那些，例如下列化合物N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基乙?；?哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲基酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥甲基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙烷亞磺酰基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-硫基甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺，或N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7，X是-N(CH3)C(O)-，-(R2)n是3，5-二-CF3。本組中優(yōu)選的化合物例如是其中R3/R3都是甲基且R是甲基的那些，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲?；?-甲基酯，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙酰氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙酰基-甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-環(huán)丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，或(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞磺?；?-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7的進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3/R3都是甲基且R是氯的那些，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7的式(I)化合物的制備方法詳細(xì)描述在2001年7月27日提交的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP01/08686中，該申請(qǐng)基于2000年8月8日提交的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?0117003.4。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明用途的NK-1受體拮抗劑可以以前藥的形式存在。
優(yōu)選的通式(I)化合物的前藥是N-氧化物，例如下列示例化合物4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙基酯，(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲?；?1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，
N-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-氯-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
上述N-氧化物前藥的制備方法描述在2001年7月9日提交的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP01/07850中，該申請(qǐng)基于2000年7月14日提交的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?0115287.5。要求保護(hù)的用途所最優(yōu)選的通式(I)的N-氧化物前藥是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺。
其它適合的NK-1受體拮抗劑描述在下列專利公報(bào)中—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/50398，題為″作為NK-1受體拮抗劑的苯基和吡啶基衍生物的制備″—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國(guó)際專利公布號(hào)WO 00/50401，題為″作為NK-1受體拮抗劑的3-苯基吡啶的制備″—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國(guó)際專利公布號(hào)WO 00/53572，題為″作為神經(jīng)激肽-1受體的拮抗劑的聯(lián)苯衍生物的制備″—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國(guó)際專利公布號(hào)WO 00/73278，題為″作為KN-1受體拮抗劑的新型5-苯基嘧啶衍生物″—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國(guó)際專利公布號(hào)WO 00/73279，題為″作為NK-1受體拮抗劑的新型4-苯基嘧啶衍生物″2001年5月18日提交的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP01/05723。
2001年6月1日提交的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP01/06305。
2001年11月13日提交的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP01/13084。
2001年2月6日提交的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?1102557.4。
進(jìn)一步優(yōu)選的可用于本發(fā)明的NK-1受體拮抗劑是下列NK-1受體拮抗劑，它們中的一些目前處于藥物開(kāi)發(fā)階段GR205171(2S-順式)-N-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苯基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺(Gardner等人，Regul.Pep.6545，1996)HSP-117(2S-順式)-N-[[2，3-二氫-5-(1-甲基乙基)-7-苯并呋喃基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺二鹽酸鹽L 703，606(2S-順式)-2-(二苯基甲基)-N-[(2-碘苯基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺草酸鹽(Cascieri等人，Mol.Pharmacol.42，458，1992)I 668，169[3R-[1[S*[R*(S*)]]，3R*]]-N-[2-[3-[[N-[2-(3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基)-4-甲基-1-氧代戊基]-L-甲硫氨酰-L-谷氨酰胺酰-D-色氨酰-N-甲基-L-苯丙氨酰]氨基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-甲基-1-氧代戊基]-L-甲硫氨酰-L-谷氨酰胺酰-D-色氨酰-N-甲基-L-苯丙氨酸，環(huán)(8-＞1)-肽LY 303241(R)-N-[2-[乙酰基[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基-甲基)乙基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺LY 306740(R)-N-[2-[乙?；鵞(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基-甲基)乙基]-4-環(huán)己基-1-哌嗪乙酰胺MK-869[2R-[2α(R*)，3α]]-5-[[2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮R-544Ac-Thr-D-Trp(FOR)-Phe-N-MeBzlSpantide IIIN6-(3-吡啶基羰基)-D-賴氨酰-L-脯氨酰-3-(3-吡啶基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰-3，4-二氯-D-苯丙氨酰-L-天冬酰胺酰-D-色氨酰-L-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-亮氨酰-L-正亮氨酰胺WIN-62，577(1R，3aS，3bR，15aR，15bS，17aS)-1-乙炔基-2，3，3a，3b，4，5，15，15a，15b，16，17，17a-十二氫-15a，17a-二甲基-1H-苯并咪唑并[2，1-b]環(huán)戊二烯并[5，6]萘并[1，2-g]喹唑啉-1-酚GR 103，537L 758，298[2R-[2α(R*)，3α]]-[3-[[2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-2，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-膦酸NKP608(2R，4S)-N-[1-{3，5-雙(三氟甲基)-苯甲?；鶀-2-(4-氯-芐基)-4-哌啶基]-喹啉-4-甲酰胺CGP49823(2R，4S)-2-芐基-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-[(4-喹啉基)甲基]-4-胡椒堿胺二鹽酸鹽CP-96，345(2S，3S)-順式-2-(二苯基甲基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺(Srider等人，Science 251435，1991)CP-99，994((2S，3S)-順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶)二鹽酸鹽(Desai等人，J.Med.Chem.354911，1992)CP-122，721(+)-(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶FK 888N2-[(4R)-4-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基-L-丙基]-N-甲基-N-苯基甲基-L-3-(2-萘基)-丙氨酰胺(Fujii等人，Br.J.Pharm.107785，1992)
GR203040(2S，3S和2R，3R)-2-甲氧基-5-四唑-1-基-芐基-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺GR 82334[D-Pro9，][螺-γ-內(nèi)酰胺][Leu10，Trp11]泡蛙肽-(1-11)GR 94800PhCO-Ala-Ala-DTrp-Phe-DPe-DPro-Pro-NIe-NH2L 732，138N-乙酰基-L-色氨酸L 733，060(2S，S)-3-((3，5-雙(三氟甲基)苯基)甲氧基)-2-苯基哌啶L 742，694(2-(S)-(3，5-雙(三氟甲基)芐氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-氧代-1，2，4-三唑基)甲基嗎啉L 754，0302-(R)-(1-(R)-3，5-雙(三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基嗎啉LY 303870(R)-1-[N-(2-甲氧基芐基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶基)哌啶-1-基)乙?；?氨基]丙烷MEN 111492-(2-萘基)-1-N-[(1R，2S)-2-N-[2(H)吲哚-3-基羰基]氨基環(huán)己烷羰基]-1-[N′-乙基-N′-(4-甲基苯基乙?；?]二氨基乙烷(Cirllo等人，Eur.J.Pharm.341201，1998)PD 154075(2-苯并呋喃)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3)PhRP-67580(3aR，7aR)-7，7-二苯基-2-[1-亞氨基-2-(2-甲氧基苯基)-乙基]全氫異吲哚-4-酮鹽酸鹽(Garret等人，PNAS 8810208，1991)
RPR 100893(3aS，4S，7aS)-7，7-二苯基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(S)-2-(2-甲氧基苯基)丙?；鵠全氫異吲哚-4-酚SpendideTyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2Spantide IID-NicLysl，3-PaI3，D-CI2Phe5，Asn6，D-Trp70，NIe11-P物質(zhì)SR140333(S)-1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3-異丙氧基苯基乙酰基)哌啶-3-基]乙基]-4-苯基-1-氮鎓雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(Edmonts等人，Eur.J.Pharm.250403，1993)WIN-41，70817β-羥基-17α-乙炔基-Sα-雄烷并[3.2-b]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑WIN-62，577(1R，3aS，3bR，15aR，15bS，17aS)-1-乙炔基-2，3，3a，3b，4，5，15，15a，15b，16，17，17a-十二氫-15a，17a-二甲基-1H-苯并咪唑并[2，1-b]環(huán)戊二烯并[5，6]萘并[1，2-g]喹唑啉-1-酚SR-48，968(S)-N-甲基-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)-丁基]苯甲酰胺L-659，877環(huán)[Gln，Trp，Phe，Gly，Leu，Met]MEN 10627環(huán)(Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)環(huán)(2β-5β)SR 144190(R)-3-(1-[2-(4-苯甲?；?2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基)-1-二甲基脲
GR 94800PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-NIe-NH2SR-142，801(S)-(N)-(1-(3-(1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺R8203-吲哚基羰基-Hyp-Phg-N(Me)-BzlR486H-Asp-Ser-Phe-Trp-β-Ala-Leu-Met-NH2SB 222200(S)-(-)-N-(α-乙基芐基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰亞胺L 758，298[2R-[2α(R*)，3α]]-[3-[2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-2，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-膦酸NK-608(2R，4S)-N-[1-{3，5-雙(三氟甲基)-苯甲?；鶀-2-(4-氯-芐基)-4-哌啶基]-喹啉-4-甲酰胺CGP 47899Shilling等人，Pers.Med.Chem.207，1993MEN 11467Evangelista等人，XXIX Nat.Congr.of the Ital.Pharmacological Soc.，F(xiàn)lorence 20-23.06.1999。
本文對(duì)上述具體命名的化合物的稱謂也包括其可藥用酸加成鹽。
關(guān)于這些處于藥物開(kāi)發(fā)階段的NK-1受體拮抗劑的進(jìn)一步信息可以在出版文獻(xiàn)中找到。
其它適合的NK-1受體拮抗劑描述在下列已出版的專利和專利申請(qǐng)中。
美國(guó)專利號(hào)5,990,125確切地公開(kāi)了化合物Ia至Ie、X和XVI至XXI以及其它拮抗劑，包含奎寧環(huán)、哌啶乙二胺、吡咯烷和氮雜莰烷衍生物，以及表現(xiàn)出P物質(zhì)受體拮抗劑的活性的有關(guān)化合物，這描述在美國(guó)專利號(hào)5,990,125的第33欄中。美國(guó)專利號(hào)5,990,125的第34欄指定了這些拮抗劑的優(yōu)選使用劑量。
進(jìn)一步適合的NK-1受體拮抗劑描述在下列出版物中美國(guó)專利號(hào)(USP)5,977,1045,162,3394,481,1395,232,9295,998,4445,242,9305,373,0035,981,7445,387,5955,459,2705,494,9265,496,8335,637,699歐洲專利申請(qǐng)公報(bào)號(hào)(EP-A-)0 360 3900 394 9890 428 4340 429 3660 430 7710 436 3340 433 1320 482 5390 498 0690 499 3130 512 9010 512 9020 514 2730 514 2740 514 2750 514 2760 515 6810 517 5890 520 5550 522 8080 528 4950 532 4560 533 2800 536 8170 545 4780 558 1560 577 3940 585 9130 590 1520 599 5380 610 7930 634 4020 686 6290 639 4890 694 5350 699 6550 699 6740 707 0060 708 1010 709 3750 709 3760 714 8910 723 9590 733 6320 776 893PCT國(guó)際專利公布號(hào)(WO)90/0552590/0572991/0984491/1889992/0168892/0607992/1215192/1558592/1744992/2066192/2067692/2167792/2256993/0033093/0033193/0115993/0116593/0116993/0117093/0609993/0911693/1007393/1408493/1411393/1802393/1906493/2115593/2118193/2338093/2446594/0044094/0140294/0246194/0259594/0342994/0344594/0449494/0449694/0562594/0784394/0899794/1016594/1016794/1016894/1017094/1136894/1363994/1366394/1476794/1590394/1932094/1932394/2050094/2673594/2674094/29309
95/0259595/0404095/0404295/0664595/0788695/0890895/0854995/1188095/1401795/1531195/1667995/1738295/1812495/1812995/1934495/2057595/2181995/2252595/2379895/2633895/2841895/3067495/3068795/3374496/0518196/0519396/0520396/0609496/0764996/1056296/1693996/1864396/2019796/2166169/2930496/2931796/2932696/2932896/3121496/3238596/3748997/0155397/0155497/0306697/0814497/1467197/1736297/1820697/1908497/1994297/2170297/49710英國(guó)專利公報(bào)號(hào)(GB)2 266 5292 268 9312 269 1702 269 5902 271 7742 292 1442 293 1682 293 1692 302 689如上所述，良性前列腺增生(BPH)或前列腺肥大是一種男性疾病，在人五十歲后發(fā)病率顯著上升。什么原因?qū)е翨PH尚不清楚，但是似乎BPH涉及睪酮激素及其與其它在衰老過(guò)程中發(fā)生變化的激素的關(guān)系。前列腺開(kāi)始長(zhǎng)大這一事實(shí)不一定是問(wèn)題。事實(shí)上，有些男性具有顯著增大的前列腺，但是沒(méi)有患病。另一方面，有些男性具有僅略微增大的前列腺，他們卻患有令人討厭的尿道癥狀。這些癥狀包括排尿困難、十分頻繁的排尿需要或夜間多尿。
在嚴(yán)重的情況下，BPH將利用處方藥物通過(guò)藥物療法來(lái)治療，或者通過(guò)手術(shù)除去阻礙尿流的組織。處方藥物療法是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼰o(wú)損傷。大量用于治療BPH的處方藥物是已知的，例如促性腺激素激動(dòng)劑-亮丙瑞林，其市售商品尤其有LupronTM和Lupron DepotTM，和5-α還原酶抑制劑-非那甾胺，其市售商品有ProscarTM。本發(fā)明提供一類新穎的處方藥物即NK-1受體拮抗劑以用于治療BPH。
用于所要求保護(hù)的發(fā)明的NK-1受體拮抗劑可以單獨(dú)給藥或者與其它治療劑聯(lián)合給藥，并且優(yōu)選配制成包含可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明使用的藥物制劑還可以另外含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。
NK-1受體拮抗劑可以配制成自乳化藥物釋放體系(SEDDS)的形式，它們由油與表面活性劑的混合物組成，理想地是各向同性的，它們有時(shí)包含助溶劑。這類混合物在類似于將在胃腸道內(nèi)遇到的情形的溫和攪拌的條件下乳化。當(dāng)這種制劑釋放到腸腔內(nèi)時(shí)，它分散形成微細(xì)乳液，以便乳液中含有的藥物在腸內(nèi)呈溶液形式，從而避免了溶解步驟，后者經(jīng)常限制結(jié)晶狀態(tài)的疏水性藥物的吸收速率。SEDDS提高生物利用度，和/或使瞬時(shí)的腸吸收曲線更平穩(wěn)。SEDDS已由Pouton C.W.描述在Advanced DrugDelivery Reviews，25，(1997)，47-58中。
NK-1受體拮抗劑或包含它的藥物組合物優(yōu)選口服給藥，例如以片劑、包衣片、錠劑、硬與軟明膠膠囊劑、溶液、乳劑或懸浮液形式。不過(guò)，給藥也可以通過(guò)直腸方式進(jìn)行，例如以栓劑形式，或者通過(guò)腸胃外方式進(jìn)行，例如以注射溶液形式。NK-1受體拮抗劑或包含它的藥物組合物還可以經(jīng)由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何其它適合的途徑給藥。
劑量可以在寬限度內(nèi)變化，當(dāng)然可以在每種特定情況中使之適合于個(gè)體的需要。為達(dá)到對(duì)哺乳動(dòng)物的有益效果，劑量范圍當(dāng)然取決于所使用的NK-1受體拮抗劑的活性，但是通常在5-1000mg/kg/d的范圍內(nèi)，優(yōu)選在25-100mg/kg/d之間。
注射溶液可以具有下列組成
本發(fā)明的藥物制劑還可以另外含有適合于制備片劑、包衣片、錠劑和硬明膠膠囊劑的藥學(xué)惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作這類賦形劑，例如用于片劑、錠劑和硬明膠膠囊劑。
適合于軟明膠膠囊劑的賦形劑例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適合于制造溶液和糖漿劑的賦形劑例如有水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適合于注射溶液的賦形劑例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適合于栓劑的賦形劑例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它具有治療價(jià)值的物質(zhì)。
如下列實(shí)施例所示，本發(fā)明人指出NK-1受體拮抗劑，尤其是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，具有縮小前列腺尺寸的潛力，因此可用于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生。盡管下列實(shí)施例闡述了本發(fā)明，但這并不意味著以任何方式限制所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。
實(shí)施例對(duì)狗的39周毒性研究概述在九個(gè)月的研究中，使四組Beagle狗(4只動(dòng)物/性/組；在研究開(kāi)始時(shí)為5-6月齡)接受口服劑量(管飼法)為0(空白對(duì)照劑)、6、20和60mg/kg/d的2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺的SEDDS制劑達(dá)39周。研究了下列變量臨床指征、體重、食物消耗、研究前和研究結(jié)束時(shí)的檢眼鏡檢查、心電圖、心率、不同時(shí)間點(diǎn)的毒物動(dòng)力學(xué)、間隔3個(gè)月的臨床病理學(xué)(血液學(xué)、生物化學(xué)、尿分析)、尸體剖檢與組織保藏、器官重量和病理組織學(xué)。
在60和20mg/kg/d下測(cè)量雄性的劑量相關(guān)的前列腺重量減少(與對(duì)照相比，減少58％和37％)，在6mg/kg/d下也有不顯著的趨勢(shì)。顯微鏡改變限于所有60mg/kg/d下的雄性動(dòng)物和大多數(shù)20mg/kg/d下的雄性動(dòng)物。
該發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)是更小的總橫截面積，更小的腺泡腔和更平坦的上皮，嗜曙紅細(xì)胞質(zhì)更少，特別是在前列腺的中心。不過(guò)，有絲分裂在外周腺泡中是明顯的。低劑量下雄性動(dòng)物的前列腺與對(duì)照相似。
已知犬前列腺在前列腺上皮對(duì)激素影響的響應(yīng)中表現(xiàn)出區(qū)域性差異，本研究表現(xiàn)為尿道周(中心)腺體比囊下(外周)區(qū)域?qū)π坌约に亟涑舾?。因而，認(rèn)為所見(jiàn)到的前列腺改變反映了所用化合物的藥理效果而非毒性證據(jù)。
將平均絕對(duì)器官重量調(diào)整到100g的平均終點(diǎn)體重平均相對(duì)器官重量。
將平均相對(duì)器官重量與相應(yīng)對(duì)照比較偏差％。
表I
除了前列腺改變以外，沒(méi)有觀察到在任何其它器官系統(tǒng)中有明顯異常。肝臟的輕微改變(肝細(xì)胞肥大，器官重量略微增加)被視為仍然在這種狗的正常生理性適應(yīng)范圍內(nèi)，但沒(méi)有明顯的全身效應(yīng)跡象。
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備a)4-(5-硝基-吡啶-2-基)-硫代嗎啉在10分鐘內(nèi)向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的200ml四氫呋喃溶液中滴加32.5ml(315mmol)硫代嗎啉。使反應(yīng)混合物回流另外2小時(shí)。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，將殘余物再次溶于200ml乙酸乙酯中。將有機(jī)相用200ml 1N碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得到29.3g(定量)標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/e(％)225(M+，78)，152(100)，124(62)。
b)2，2-二甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向1.0g(4.4mmol)4-(5-硝基-2-吡啶基)-硫代嗎啉的8ml乙醇與2ml水的懸浮液中加入1.5g(27mmol)鐵粉。加入幾滴3N鹽酸的乙醚溶液，將反應(yīng)混合物在85℃下加熱18小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，殘余物用乙醇洗滌5次，每次用10ml。在真空中蒸發(fā)濾液，得到870mg紫色的油。
將該粗產(chǎn)物溶于10ml二氯甲烷中。在攪拌下，加入700mg(6mmol)新戊酰氯和860mg(7mmol)N-乙基二異丙胺，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后，加入30ml水和3ml 1N鹽酸溶液，達(dá)到pH1。分離有機(jī)層，將含水層用1N鹽酸溶液洗滌，用碳酸鈉調(diào)至pH10，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)，得到630mg(51％)標(biāo)題化合物，為紫色晶體。
MS m/e(％)280(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺在氬氣下，將75g(268mmol)2，2-二甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺、187g(1.61mol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺與85g(604mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶的750ml四氫呋喃溶液在干冰浴中冷卻至-65℃。在30分鐘內(nèi)，滴加805ml(1.29mol)1.6N正丁基鋰的己烷溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?15℃，并在該溫度下攪拌3小時(shí)。再次冷卻至-70℃后，在2小時(shí)內(nèi)滴加354g(1.40mol)碘(溶于1000ml四氫呋喃中)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。使懸浮液溫?zé)嶂?60℃，倒入1000ml 30％五水合硫代硫酸鈉溶液中。然后，加入750ml叔丁基甲基醚，分離有機(jī)層。含水層用叔丁基甲基醚萃取三次，每次用750ml，合并有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)?？焖偕V純化得到68.9g(63％)標(biāo)題化合物，為淺褐色晶體。
MS m/e(％)406(M+H+，100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺將4.05g(10.0mmol)N-(4-碘-6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、54ml甲苯、16ml 2N碳酸鈉溶液、347mg(0.3mmol)四(三苯膦)鈀(O)、67mg(0.3mmol)乙酸鈀(II)與1.50g(11.0mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在氬氣下在80℃下加熱18小時(shí)。冷卻至室溫后，分離含水相，并用乙酸乙酯洗滌兩次。合并有機(jī)層，并用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜純化，得到3.57g(定量)標(biāo)題化合物，為淺褐色固體。
MS m/e(％)392(M+Na+，4)，370(M+H+，100)。
e)6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺將3.45g(9.3mmol)2，2-二甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在95ml 3N鹽酸溶液中的懸浮液在氬氣下在110℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚洗滌兩次，每次用100ml，經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液用20ml水稀釋，并在冰冷卻下加入28％氫氧化鈉溶液而調(diào)至pH11。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，每次用100ml。合并有機(jī)層，并用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)，得到2.53g(95％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。
MSm/e(％)286(M+H+，100)。
f)甲基-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺向2.46g(8.6mmol)6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺的38ml四氫呋喃溶液中加入2.38g(17mmol)碳酸鉀(溶于25ml水中)和1.03g(9.5mmol)氯甲酸乙酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)除去四氫呋喃。含水層用二氯甲烷萃取兩次，每次用50ml，將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，并在真空中蒸發(fā)。將殘留的油溶于30ml四氫呋喃中，在30分鐘內(nèi)加入7.4ml(2.6mmol)3.5M氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至0℃后，滴加7.5ml 1N氫氧化鈉溶液。在真空中除去四氫呋喃，加入10ml水。含水層用二氯甲烷萃取兩次，每次20ml，合并有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜純化，得到2.37g(92％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/e(％)300(M+H+，100)。
g)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺將2.32g(7.7mmol)甲基-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺與1.50g(11.6mmol)N-乙基二異丙胺的20ml四氫呋喃溶液在冰浴中冷卻，并滴加2.72g(8.5mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并在真空中蒸發(fā)。將殘余物懸浮在200ml 1N碳酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，每次用200ml。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。使殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到3.60g(80％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
h)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向1.00g(1.72mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺的10ml甲醇溶液中加入1.59g(2.58mmol)OXONE。在室溫下攪拌2天后，連續(xù)加入5ml38％亞硫酸氫鈉溶液和20ml飽和碳酸鈉溶液，并在真空中除去甲醇。將殘余物用25ml水稀釋，并用二氯甲烷萃取三次，每次用25ml。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，經(jīng)快速色譜純化，從乙醇中結(jié)晶，得到980mg(93％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。M.p.200-201℃。
MS m/e(％)636(M+Na+，20)，614(M+H+，100)。
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的制備按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的工序，在步驟d)中用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物，為白色晶體，二者產(chǎn)率相當(dāng)。M.p.162.1-163.6℃。
權(quán)利要求
1.NK-1受體拮抗劑在制造用于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和前藥， 其中R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氰基；或者R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可選地被一個(gè)或兩個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素或低級(jí)烷氧基的取代基取代；R3若出現(xiàn)兩次則彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基，或者若出現(xiàn)兩次則可以與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烷基；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級(jí)烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5、下式環(huán)狀叔胺基團(tuán) 或下式環(huán)狀叔胺基團(tuán)， 或者R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7，其中R7是a)鹵素，b)氰基，或下列基團(tuán)c)-(CR’R”)n-R8，d)-C(O)NR’R”，e)-C(O)O(CH2)nR8，f)-C(O)R8，g)-N(OH)-(CH2)nR8，h)-NR’C(O)-(CH2)nR8，i)-N[C(O)-R’]2，j)-OR9，k)-(CH2)n-SR9、-(CH2)n-S(O)R9或-(CH2)n-S(O)2R9，l)芳基，其可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，m)5或6元雜芳基，其含有一至四個(gè)選自N、O或S的雜原子并且可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”或-C(O)R’，n)下式的5或6元飽和環(huán)狀叔胺基團(tuán)， 其可以含有另外一個(gè)選自N、O或S的雜原子，R’/R”彼此獨(dú)立地是氫、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基，其中該低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’”R””、硝基、-(CH2)mOR’”、-C(O)NR’”R””、-C(O)OR’”或-C(O)R’”，R’”/R””彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基，R8是氫、氰基、羥基、鹵素、三氟甲基、-C(O)OR’、-OC(O)R’或芳基，其可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，或者是5或6元雜芳基，其含有一至四個(gè)選自N、O或S的雜原子并且可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，R9是氫、低級(jí)烷基、三氟甲基或芳基，其中該低級(jí)烷基或芳基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-C(O)NR’R”、-(CH2)mOR’、-C(O)OR’或-C(O)R’，或者是5或6元雜芳基，其含有一至四個(gè)選自N、O或S的雜原子并且可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，R10是-C(O)-(CH2)nOH或氧代基團(tuán)；或者R4是下列通式的N-氧化物， 其中R11和R11’彼此獨(dú)立地是-(CH2)pOR12或低級(jí)烷基，其中R12是氫、低級(jí)烷基或苯基，或者R11和R11’與它們所連接的N原子一起構(gòu)成下式環(huán)狀叔胺基團(tuán)， 其中R13是氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-(CH2)pOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級(jí)烷基或-C(O)R3；R5彼此獨(dú)立地是氫、C3-6-環(huán)烷基、芐基、苯基或低級(jí)烷基；R6是氫、羥基、低級(jí)烷基、-(CH2)nCOO-低級(jí)烷基、-N(R5)CO-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，其可選地經(jīng)由亞烷基鍵合；X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)pO-、-O(CH2)p-、-(CH2)pN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)p-；n是0、1、2、3或4；m是1或2；以及p是1、2或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和前藥， 其中R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷氧基或氰基；或者R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可選地被一個(gè)或兩個(gè)選自低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基的取代基取代；R3是氫、低級(jí)烷基或者構(gòu)成環(huán)烷基；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級(jí)烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或下式環(huán)狀叔胺基團(tuán) 或下式環(huán)狀叔胺基團(tuán)， R5彼此獨(dú)立地是氫、C3-6-環(huán)烷基、芐基或低級(jí)烷基；R6是氫、羥基、低級(jí)烷基、-(CH2)nCOO-低級(jí)烷基、-N(R5)CO-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，其可選地經(jīng)由亞烷基鍵合；X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；以及m是1或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，其中R5是甲基、乙基或環(huán)丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述化合物選自N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-氯-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-氟-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-乙基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-環(huán)丙基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-氟芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-氯芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯-2-甲酸-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-煙酰胺，(4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙基酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙基酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[甲基(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，和N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，或其可藥用酸加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，其中R5是氫或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述化合物選自2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，和[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲基胺，或其可藥用酸加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述化合物選自N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(R)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，和4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，或其可藥用酸加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述化合物選自2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-(6-乙酰氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(乙?；?甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，或其可藥用酸加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7，X是-C(O)N(CH3)-，(R2)n是3，5-二-CF3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述化合物選自N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基乙?；?哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲基酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥甲基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙烷亞磺?；谆?-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-硫基甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺，和N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，或其可藥用酸加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)的化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7，X是-N(CH3)C(O)-，(R2)n是3，5-二-CF3。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述化合物選自2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲?；?-甲基酯，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙酰氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙?；?甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-環(huán)丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，和(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞磺?；?-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，或其可藥用酸加成鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)的化合物，其中R4是-(C≡C)nR11’或-(CR’＝CR”)nR11’，R3和R3’都是甲基，R是氯。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述化合物是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺或者是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，或者是其可藥用酸加成鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物，其中R4是下列通式的N-氧化物， X是-C(O)N(R5)-且R5是甲基，或者X是-N(R5)-C(O)-且R5是氫或甲基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述化合物選自4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙基酯，(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲?；?1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-奈-1-基-甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-氯-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，和2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或其可藥用酸加成鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺或者是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，或者是其可藥用酸加成鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺、2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，或者是其可藥用酸加成鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是選自如下處于藥物開(kāi)發(fā)階段的NK-1受體拮抗劑的化合物GR205171、HSP-117、L703，606、L668，169、LY303241、LY306740、MK-869、R-544、SpantideIII、WIN-62，577、GR103，537、L758，298、NKP608、CGP49823、CP-96，345、CP-99，994、CP-122，721、FK888、GR203040、GR82334、GR94800、L732，138、L733，060、L742，694、L754，030、LY 303870、MEN 11149、PD154075、RP-67580、RPR 100893、Spendide、Spantide II、SR140333、WIN-41，708、WIN-62，577、SR-48，968、L-659，877、MEN10627、SR144190、GR94800、SR-142，801、R820、R486、SB 222200、L758，298、NK-608、CGP47899和MEN 11467，或其可藥用酸加成鹽。
22.一種藥物組合物，包含一種或多種如權(quán)利要求1-21任意一項(xiàng)所定義的NK-1受體拮抗劑和可藥用賦形劑，以用于治療和/或預(yù)防良性前列腺增生。
23.如本文前面所描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及NK－1受體拮抗劑在治療或預(yù)防良性前列腺增生(BPH)中的用途。優(yōu)選的NK－1受體拮抗劑是通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和前藥，其中R、R
文檔編號(hào)A61K31/541GK1503684SQ02808730
公開(kāi)日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月23日
發(fā)明者S·布塞爾, A·P·D·W·福特, T·霍夫曼, B·倫茨, A·J·斯萊特, P·萬(wàn)肯, D W 福特, S 布塞爾, 斯萊特, 蚵 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司