專利名稱：制備喹喔啉二酮的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是申請日為1998年2月24日的中國專利申請98802879.4的分案申請。
本發(fā)明涉及一類2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮衍生物，其是N-甲基-D-天冬氨酸(鹽)受體的拮抗劑。更具體地說，本發(fā)明涉及5-三唑基-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮衍生物，其制備方法，含該衍生物的組合物，以及這種衍生物的用途。
L-谷氨酸為一種興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)，其在大腦中的生理作用涉及與四種受體的相互作用，其中的三種命名為選擇性激動劑NMDA(N-甲基-D-天冬氮酸(鹽))、AMPA(2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)和紅藻氨酸鹽。第四種受體為代謝性(metabotropic)受體。除了對谷氨酸的結(jié)合位點外，NMDA受體占據(jù)了解離麻醉劑(如氯胺酮)、多胺(如精胺)、甘氨酸和一些金屬離子(如Mg2+，Zn2+)的高親合力結(jié)合位點。由于NMDA受體具有結(jié)合甘氨酸以產(chǎn)生活化的絕對需求，甘氨酸拮抗劑可用作功能性NMDA拮抗劑。
在腦梗塞區(qū)，例如，缺氧癥會引起異常高濃度的谷氨酸被釋放出來。這將會導(dǎo)致對NMDA受體的過度刺激，造成神經(jīng)元退化和死亡。由于NMDA受體拮抗劑已顯示出可在體內(nèi)和體外阻斷谷氨酸的神經(jīng)元毒性作用，因此，其可用于治療和/或預(yù)防NMDA受體活性被認為具有重要性的各種病癥。這些疾病的實例包括由偶然事件引發(fā)的急性神經(jīng)變性疾病，如中風、短暫性局部缺血發(fā)作、周圍性手術(shù)局部缺血、全身性局部缺血(繼發(fā)心動停止)和對腦或脊髓的創(chuàng)傷性頭損傷。此外，NMDA拮抗劑還可用于治療某些慢性神經(jīng)病學上的疾病，如老年性癡呆、帕金森氏病和阿耳茨海默氏病。它們也可對周圍神經(jīng)受到損傷的疾病如視網(wǎng)膜變性和黃斑變性也具有治療作用。
進而，NMDA拮抗劑已顯示出具有抗驚厥活性和抗焦慮活性，因而可用于治療癲癇癥和焦慮癥。NMDA拮抗劑也可減弱生理依賴性動物戒除酒精的影響(K.A.Grant等，J.Pharm.Exp.Ther.，260，1017(1992)，因而，NMDA拮抗劑可用于治療酒精成癮和疼痛。NMDA拮抗劑也可用于治療聽覺障礙(如耳鳴)、偏頭痛和精神類病癥。
EP-A-0572852描述了吡咯-1-基-取代的2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮衍生物，其可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病學疾病。
EP-A-0556393公開了咪唑基或三唑基取代的2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮衍生物，其具有谷氨酸(鹽)受體拮抗活性，特別是NMDA-甘氨酸受體和AMPA受體拮抗活性。但是，該文獻未具體公開5-三唑基-取代的化合物。
PCT專利WO97/32873公開了具有NMDA受體拮抗活性的5-雜芳基-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮衍生物。該專利的實施例114描述了如何制備(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化(oxido)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮。但是，對其實施例114的產(chǎn)物的進一步分析表明，所述標題化合物會與化學計量的二氧化硅結(jié)合(參見本發(fā)明的參考實施例1)。這種二氧化硅配合物與所述的標題化合物相比具有不同的性能。因而，該申請實施例114公開的是與所聲稱的標題化合物不同的化合物的制備過程，當然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，已獲得二氧化硅配合物，并易于由此采用公知知識來制備所述標題化合物。
本發(fā)明提供了一類有效的NMDA(甘氨酸位置)受體拮抗劑。具體來說，本發(fā)明提供了一種新的基本純的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
術(shù)語“基本純”是指化合物的純度優(yōu)選至少為90％w/w，更優(yōu)選至少為95％w/w，最好是至少為98％w/w。對于藥物應(yīng)用目的而言，化合物通常以至少99％w/w的純度生產(chǎn)。
式(I)化合物的可藥用鹽包括其酸加成鹽和堿加成鹽。
適宜的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成，酸加成鹽的實例為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
適宜的堿加成鹽由形成無毒鹽的堿形成，堿加成鹽的實例為鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽和三乙醇胺鹽。
有關(guān)適宜鹽的綜述文獻參見Berge等，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)。
適宜的溶劑化物包括水合物。
式(I)化合物為被稱之為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的單一立體異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體為僅由于單鍵旋轉(zhuǎn)受到阻礙或旋轉(zhuǎn)緩慢即可分離的異構(gòu)體(參見“Advanced Organic Chemistry”，第三版，Jerry March，John Wileyand Sons(1985))。這種異構(gòu)體通?？捎上鄳?yīng)的旋光純中間體制備，或者通過將包含相對異構(gòu)體的外消旋混合物進行拆分而制得。所述拆分過程可通過下述手段實現(xiàn)采用適宜的手性載體對相應(yīng)的外消旋混合物進行HPLC過程，或者，將相應(yīng)的外消旋體與適宜的旋光活性酸或堿反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體鹽，將這種鹽進行分級結(jié)晶。
式(I)化合物可通過下述方法制備。
1)對下式(II)的化合物進行酸解或堿解 其中，R為下式的基團 或 R1和R2單獨或一起表示在酸性或堿性條件下會水解解離得到式(I)的喹喔啉二酮的基團。該基團為常規(guī)基團，其適宜的實例是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。其中，R為式(III)的基團，所述反應(yīng)還包括采用常規(guī)條件分離式(I)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
優(yōu)選R1和R2彼此獨立地選自C1-C4烷基(優(yōu)選甲基或乙基)和芐基，芐基的環(huán)可選擇性地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基，或者，R1和R2一起表示C1-C6亞烷基、CH(苯基)、CH(4-甲氧基苯基)或CH(3，4-二甲氧基苯基)。
優(yōu)選反應(yīng)是通過對式(II)的化合物進行酸解進行的。
在典型的過程中，式(II)的化合物用適宜的酸如無機酸(例如鹽酸)的水溶液進行處理，處理過程可選擇性地在適宜的有機助溶劑如1，4-二烷存在下進行。通常，反應(yīng)過程中將混合物在最高至溶劑的回流溫度下進行加熱。
式(II)的中間體可通過常規(guī)方法制備，例如a)通過反應(yīng)路線1 其中，R、R1和R2如前述對式(II)化合物的定義。
在典型過程中，式(V)的5-氨基喹喔啉與式CH3OCH2COX1的化合物在適宜的溶劑如甲苯或二氯甲烷存在下反應(yīng)，其中，X1為適宜的離去基團，如氯或溴，該反應(yīng)過程選擇性地在適宜的酸受體如吡啶存在下進行，得到式(VI)的酰胺。
在適宜的溶劑如甲苯或四氫呋喃中，用2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑)處理可將式(VI)的酰胺轉(zhuǎn)化成式(VII)的硫代酰胺。
在氧化汞(II)存在下，選擇性地在干燥劑如4A分子篩存在下，在適宜的溶劑如正丁醇中，用下式的化合物處理式(VII)的硫代酰胺，將其轉(zhuǎn)化成式(II)的化合物 采用常規(guī)技術(shù)如手性HPLC，可將其中R為式(III)的式(II)化合物析分，得到其中R為式(IV)基團的式(II)的化合物；或b)采用與反應(yīng)路線1類似的方法制備式(VIII)的相應(yīng)吡啶化合物 其中，R3為下式基團 或 R1和R2如前述對式(II)化合物的定義，隨后進行N-氧化。
可在適宜的溶劑如甲醇水溶液或丙酮中，采用3-氯過氧苯甲酸進行N-氧化反應(yīng)。其它適宜的N-氧化條件包括采用過氧化氫的乙酸溶液、二甲基二環(huán)氧乙烷的丙酮溶液、單過氧鄰苯二甲酸的乙酸/甲醇溶液、OXONE(商標名，過氧化單硫酸鉀)在適宜溶劑如水、丙酮或二氯甲烷中，以及過硼酸鈉的乙酸溶液。
另外，如上述所述，R為式(III)基團的式(II)化合物可析層而得到R為式(IV)基團的式(II)化合物。
式(I)的化合物也可通過對下式(XI)的化合物進行N-氧化反應(yīng)制備 其中，R3為下式的基團 或 可采用適宜的氧化劑如3-氯過氧苯甲酸和適宜的溶劑如甲醇或丙酮進行N-氧化反應(yīng)。其它適宜的N-氧化條件包括采用過氧化氫的乙酸溶液、二甲基二環(huán)氧乙烷的丙酮溶液、單過氧鄰苯二甲酸的乙酸/甲醇溶液、OXONE(商標名，過氧化單硫酸鉀)在適宜溶劑如水、丙酮或二氯甲烷中，以及過硼酸鈉的乙酸溶液。
在R3為式(IX)基團時，反應(yīng)后還采用常規(guī)條件分離阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
式(XI)化合物可通過采用方法(1)所述條件對式(VIII)化合物進行酸解或堿解制備。
3)用適宜的酸如無機酸(例如鹽酸)或乙酸處理配合物在適宜溶劑如甲醇中的溶液，可由相應(yīng)的二氧化硅配合物制備式(I)化合物。這種酸處理使二氧化硅配合物降解，并釋放出式(I)化合物。
在式(I)化合物的制備過程中，化合物必須不用二氧化硅處理(如在色譜過程中)，否則它將以化學計量量結(jié)合而形成一種不同的化合物，即所需化合物的二氧化硅配合物。
因而，式(I)化合物優(yōu)選通過反相凝膠色譜進行純化。
用于前述方法的所有上述反應(yīng)和制備過程的新原料均為常規(guī)和適宜的試劑，用于反應(yīng)或制備的反應(yīng)條件及分離出所需產(chǎn)物的過程均是本領(lǐng)域技術(shù)人員參考現(xiàn)有技術(shù)及本文的實施例和制備過程可公知的。
式(I)化合物的可藥用酸加成鹽或堿加成鹽易于通過使式(I)化合物的溶液與根據(jù)情況所需酸或堿混合而制得。所述鹽從溶液中沉淀出來，并通過過濾收集，或可以通過將溶劑蒸發(fā)出去來回收。
通過測量式(I)化合物從大鼠大腦膜替換選擇性甘氨酸位點放射性配位體的能力，可測得所述化合物對NMDA受體的甘氨酸位點的結(jié)合親合力，如下述文獻所述Brit.J.Pharm.104，74(1991)。在該方法的變化方法中，采用tris-乙酸鹽緩沖溶液(pH7.4)，用[3H]-L-689，560培養(yǎng)充分洗滌的膜蛋白質(zhì)90分鐘(Mol.Pharmacol.，41，923(1992))。采用各種濃度的測試化合物進行替換以用于得到IC50值(50％抑制濃度)。
按照J.Med.Chem.，33，789(1990)和Brit.H.Pham.，84，381(1985)所述類似的方法，通過檢測化合物抑制由NMDA誘導(dǎo)的在大鼠皮層的切片中去極化作用的能力表示體外功能甘氨酸拮抗作用。在類似的過程中，NMDA標準濃度的響應(yīng)值在各種測試化合物濃度存在下測量，獲得的結(jié)果用于得到EC50值(50％有效濃度)。
本發(fā)明化合物對AMPA受體的結(jié)合親合力可通過測量從大鼠大腦膜替換放射性配位體[3H]-AMPA的能力而測得。膜勻漿在測試化合物存在或不存在下，在各種濃度下于4℃下培養(yǎng)45分鐘。通過快速過濾分離出游離的放射性標記物和結(jié)合的放射性標記物，放射性通過液體閃爍記數(shù)器測量。
式(I)化合物可單獨給藥于需要治療的患者，但是，更為常見的是使其與根據(jù)給藥方式及標準藥學實踐選擇的可藥用稀釋劑或載體一起以混合物的形式給藥。例如，它們可以口服給藥，包括舌下給藥，可采用的劑型為含諸如淀粉或乳糖的片劑，單獨或與賦形劑混合的膠囊或胚珠(ovule)，或者為包含矯味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或懸浮劑。它們可以進行非腸道給藥，例如，靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥或皮下給藥。對于非腸道給藥來說，最好采用無菌水溶液的形式，所述水溶液可包含足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。
化合物具有通過胃腸道吸收的能力，因而也可采用緩釋制劑。
通常，式(I)化合物治療有效的每日口服劑量可為0.1-100mg/kg患者體重，優(yōu)選1-20mg/kg，靜脈內(nèi)或皮下給藥的每日劑量可為0.01-20mg/kg患者體重，優(yōu)選0.1-20mg/kg。式(I)化合物也可通過靜脈輸注的方式給藥，其劑量為0.01-10mg/kg/hr。
化合物的片劑或膠囊可根據(jù)需要每次服用1或2或多片(粒)。
醫(yī)生將決定對個體患者的最適宜的實際劑量，其根據(jù)具體患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。上述劑量為平均情形的實例。當然，對不于同的情形可以采用更高或更低的劑范圍，這同樣在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
或者，式(I)化合物可通過吸入法給藥或以栓劑或陰道栓劑的形式給藥，或者，它們也可以洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或撲粉進行局部涂敷。其它的給藥方式還包括皮膚貼劑。例如，它們摻入由聚乙二醇或液體石蠟組成的含水乳液組成的霜劑中。它們也可以1-10wt％的濃度摻入由白蠟或白凡士林基與根據(jù)需要加入的穩(wěn)定劑和防腐劑組成的軟膏劑中。
同樣可以理解，所述治療包括疾病的預(yù)防及確認癥狀的減輕。
因此，本發(fā)明還提供i) 藥物組合物，其包括式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物及可藥用稀釋劑或載體；ii) 式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物作為藥物的用途；iii)式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于通過在NMDA受體中產(chǎn)生拮抗劑作用治療疾病的藥物中的用途；iv) 如(iii)的用途，其中，所述疾病為急性神經(jīng)變性疾病或慢性神經(jīng)病學疾病。v) 通過在NMDA受體中產(chǎn)生拮抗劑作用治療哺乳動物疾病的方法，包括用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物對哺乳動物進行治療。vi) 如(v)的方法，其中，所述疾病為急性神經(jīng)變性疾病或慢性神經(jīng)病學疾病。vii) 式(II)的化合物，其中，R為式(III)或(IV)的基團；和viii)式(III)的化合物，其中，R3為式(X)的基團。
下述實施例用于說明式(I)化合物及其組合物的制備。
熔點采用在玻璃毛細管中buchi裝置進行測量，未校正。低分辨率質(zhì)譜(LRMS)數(shù)據(jù)記錄在Fisons Trio 1000質(zhì)譜儀上(熱噴霧采用乙酸銨的甲醇水溶液作為載體，或者采用體積比為97.5∶2.5的甲醇∶乙酸和氮氣作為載體進行大氣壓化學電離APCI)。NMR數(shù)據(jù)記錄于VarianUnity 300或Varian Inova 400NMR儀器(分別為300和400MHz)，這些數(shù)據(jù)與已指定的結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)子NMR位移由來自四甲基硅烷的ppm低磁場引述?；衔锏募兌炔捎梅治鯰LC和質(zhì)子NMR進行仔細確定，后一種技術(shù)用于計算存在于溶劑化試樣中的溶劑量。用于微分析數(shù)據(jù)的術(shù)語“殘存物”是指在燃燒后還殘存的物質(zhì)，即不燃燒物質(zhì)。
實施例1(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮水合物 將濃鹽酸(1ml)加至攪拌中的(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮，二氧化硅配合物(見參考實施例1)(2.3g，4.64mmol)的甲醇(40ml)溶液中，將混合物攪拌2小時。通過過濾收集沉淀出的固體，得到標題化合物，為白色固體(1.4g，65％)，mp 264-265℃。實測值C，44.34；H，3.21；N，18.14；殘余物，0.00.C17H12Cl2N6O4.1.5H2O計算值C，44.17；H，3.21；N，18.18；殘余物0.00％.1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝3.12(3H，s)，4.36(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.5Hz)，7.36(1H，dd，J1＝J2＝9.5Hz)，7.42(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9.5Hz)，8.30(1H，s)，12.22(1H，s)，12.24(1H，s).m/z(熱噴霧)435(MH+).[α]D25-235°(c＝0.1，水)實施例2(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮水合物 在室溫下，將3-氯過苯甲酸(50-55％w/w水溶液，包含3-氯苯甲酸雜質(zhì)，16.1g，47mmol)的甲醇(200ml)溶液加至(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮(參見制備例1)(13.8g，31mmol)的甲醇(400ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5天。將反應(yīng)混合物預(yù)吸收至反相凝膠(MCl Gel CHP20P[商標]，75-100μ)上，通過梯度洗脫進行反相凝膠(MCl Gel CHP20P[商標]，75-100μ)色譜純化，采用水∶甲醇(3∶1變至2∶1)作洗脫液，在將適宜的餾分合并并濃縮后，對淺黃色固體進行甲醇重結(jié)晶，得到標題化合物(7.6g，54％)，為無色固體。mp265-267℃。
實測值C，45.01；H，3.08；N，18.65.C17H12Cl2N6O4.H2O 計算值C，45.05；H，3.11；N，18.54％.1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)與實施例1化合物獲得的光譜數(shù)據(jù)相同。m/z(熱噴霧)435(MH+)[α]D25-224°(c＝0.1，水)實施例3(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮將(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮(參見制備例1)(412.2g，0.98mmol)和OXONE(商標)(1.44kg，2.3mmol)在水(4.13L)中形成漿液，將混合物在室溫下攪拌60小時。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(2.2L)，將漿液再攪拌1小時，然后進行減壓過濾。在室溫下將濾餅在1∶1(體積)的異丙醇∶二氯甲烷(111L)中漿液化4小時，過濾收集固體。減壓蒸發(fā)濾液，得到標題化合物，為無色固體(366g)。
實施例4(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮，鈉鹽，水合物將氫氧化鈉(9.72ml，1M水溶液，9.72mmol)加至攪拌中的(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮水合物(參見實施例2)(4.406g，9.72mmol)在水(60ml)中的懸浮液中，將混合物攪拌5分鐘。將形成的溶液過濾，濾液經(jīng)冷凍干燥，得到標題化合物(4.5g，98％)，為淺黃色固體，mp 303℃(分解)。
實測值C，41.40；H，3.05；N，16.99.C17H11Cl2N6NaO4.2H2O 計算值C，41.40；H，3.07；N，17.04％.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝3.08(3H，s)，4.24(2H，m)，7.22(2H，m)，7.38(1H，dd，J1＝J2＝9.5Hz)，8.02(1H，s)，8.20(1H，m)，11.66(1H，s).D25-277°(c＝0.1，水)實施例5(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮，鈉鹽，水合物的靜脈內(nèi)制劑采用(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮，鈉鹽，二水合物(實施例4)(22.7mg/單位劑量)、氯化鈉(9.0mg/單位劑量)和注射用水(至1.0ml)制備靜脈注射用的以20mg/ml活性組分劑量給藥的制劑。
為制備所述制劑，在適宜的容器中，在攪拌下，將氯化鈉溶液于總體積75％的水中，然后加入(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮，鈉鹽，二水合物，通過混合溶解。然后，用水補充至溶液所需體積，用0.2μm過濾器進行過濾。在無菌條件下，采用末端澄清的過濾器將濾液填充入無菌的10ml玻璃安瓿中，將安瓿密封。
下述參考實施例1的部分(i)為PCT專利申請?zhí)朩O97/32873實施例114化合物的重復(fù)制備。而在部分(ii)中，將獲得的產(chǎn)物用丙酮水溶液進行重結(jié)晶。
參考實施例1(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮，二氧化硅配合物 (i)將3-氯過苯甲酸(0.85g，4.93mmol)的丙酮(20ml)溶液一次性加至(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮(參見制備例1)(1.0g，2.24mmol)的丙酮(40ml)溶液中，使所有的固體溶解。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘，以后開始形成白色固體。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌3天。過濾收集形成的白色固體(該固體包含小于90％w/w的N-氧化物產(chǎn)物)1，隨后進行快速硅膠色譜處理，采用二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸(90∶10∶1，體積比)作為洗脫液，在合并適宜的餾分并濃縮后，得到標題化合物，為白色固體(0.16g)，m.p.
＞310℃。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)；δ＝1.90(s，乙酸 0.3eq)，3.10(3H，s)，4.32(2H，m)，7.22(1H，m)，7.40(2H，m)，8.10(1H，m)，8.22(1H，m).
m/z(熱噴霧)435.D25-235°(c＝0.1，乙醇)*(應(yīng)當注意，PCT專利申請?zhí)朩O97/32873實施例114中，[α]D25值出現(xiàn)筆誤，“c＝1.0”應(yīng)為“c＝0.1”)(ii)將該固體在丙酮水溶液中進行重結(jié)晶，得到標題化合物，為白色固體，mp＞310℃。
實測值C，41.2；H，3.1；N，17.0；殘余物，8.25.
C17H12Cl2N6O4.0.5H2SiO3.1.2H2Ore計算值C，41.18；H，3.13；N，16.95；殘余物7.87％.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝3.05(3H，s)，4.37(2H，m)，7.16(1H，d，J＝9.5Hz)，7.32(1H，s)，7.32(1H，m)，7.98(1H，s)，8.18(1H，d，J＝9.5Hz).D25-199°(c＝0.1，甲醇)腳注精確重復(fù)參考實施例1的方法(i)，通過過濾收集沉淀出的白色固體(0.507g)。
當采用高壓液相色譜(HPLC)進行分析時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含有57.5％w/w(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧化吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮，HPLC分析采用15cm×0.46cm i.d.Magellen(商標)C18柱，梯度洗脫用下述組合溶劑A(乙腈)和溶液B(8.3mM磷酸鹽緩沖液，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.7)
流速為1ml/min，室溫。
洗脫出的混合物的組分在波長220nm下檢測，實施例4和制備例1的化合物的樣品和3-氯過苯甲酸被用作參考標準。
下述制備例描述了某些用于前述實施例和參考實施例的中間體的生產(chǎn)。
制備例1(±)-，(-)-和(+)6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮
(a)在室溫及氮氣氛下，將甲氧基乙?；?27.3ml，32.4g，0.30mol)加至攪拌中的5-氨基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉(制備例2)(73.8g，0.27mol)和吡啶(26.4ml，25.8g，0.33mol)在二氯甲烷(1.2L)中的混合物中。在室溫下攪拌18小時后，將混合物用2M鹽酸水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用甲醇研制，過濾，得到6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-甲氧基乙酰氨基喹喔啉(82.0g，88％)，為灰白色固體，mp171-173℃。
實測值C，44.97；H，3.75；N，12.03.C13H13Cl2N3O4計算值C，45.11；H，3.79；N，12.14％.(b)將2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷烷-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑)(19.5g，48.2mmol)加至6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-甲氧基乙酰氨基喹喔啉(27g，78mmol)的四氫呋喃(480ml)溶液中，將混合物在室溫下攪拌18小時，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用快速硅膠色譜純化，采用己烷∶二氯甲烷(1∶1變至1∶4，體積)作為洗脫液進行梯度洗脫，得到6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-甲氧基硫代乙酰氨基喹喔啉(29.1g，＞100％)，為白色固體，mp198-200℃，包含少量雜質(zhì)。
實測值C，43.06；H，3.65；N，11.59.C13H13Cl2N3O3S 計算值C，43.11；H，3.62；N，11.60％.(c) 將6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-甲氧基硫代乙酰氨基喹喔啉(25.3g，69.9mmol)、煙酸酰肼(19.3g，140.8mmol)、氧化汞(II)(15.1g，69.7mmol)和1，4-二噁烷在回流下加熱18小時。
冷卻后，將混合物用ARBOCEL(商標)過濾助劑過濾，殘余物用二氯甲烷洗滌。將濾液在減壓下進行濃縮，得到淺棕色固體，將其在乙酸乙酯與2M鹽酸水溶液間進行分配。使兩層分離，水層用二氯甲烷萃取(2×500ml，4×100ml)。合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/甲醇進行結(jié)晶，得到(±)-6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]喹喔啉(11.6g，37％)，為淺黃色固體，mp 189-191℃。
實測值C，50.10；H，3.57；N，18.53.C19H16Cl2N6O3.0.5H2O 計算值C，50.01；H，3.76；N，18.42％.(d)將(±)-6，7-二氯-2，3-二甲氧基-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]喹喔啉(3.0g，6.7mmol)、2M鹽酸水溶液(10ml)和1，4-二噁烷(50ml)在回流下加熱9小時，冷卻，減壓濃縮。將殘余物溶解于1M氫氧化鈉水溶液中，用濃鹽酸酸化至pH4.5，得到一種粗的白色沉淀。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到(±)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮(2.0g，68％)，為灰白色固體，mp 230-232℃。
實測值C，46.23；H，2.93；N，19.00.C17H12Cl2N6O3.1.25H2O 計算值C，46.22；H，3.31；N，19.02％.(e)(i)在室溫下，向攪拌中的(±)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮(1.9g，4.3mmol)在乙酸乙酯(400ml)中的懸浮液中加入(-)-N-甲基麻黃堿(0.88g，4.9mmol)，然后加入甲醇(66ml)。將混合物加熱至其沸點。對混合物過濾，將濾液濃縮至其體積的四分之三，然后，冷卻至室溫。過濾收集獲得的固體，用乙酸乙酯洗滌。固體用乙酸乙酯/甲醇洗滌，得到作為(-)-N-甲基麻黃堿鹽的單一非對映異構(gòu)體的喹喔啉二酮原料(1.28g，43％)，mp162-164℃。
實測值C，55.74；H，5.38；N，14.38.C28H29Cl2N7O4.CH3CO2C2H5計算值C，55.98；H，5.43；N，14.28％.D25-135°(c＝0.1，乙醇).(ii)將來自(e)(i)的(-)-N-甲基麻黃堿鹽(1.2g，1.7mmol)在水(13ml)中的懸浮液在室溫下用濃鹽酸酸化至pH5，將懸浮液攪拌1小時。過濾收集形成的固體，用水洗滌，用水/乙醇結(jié)晶，得到(-)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮(0.48g，62％)，為白色固體，mp 220-222℃。
實測值C，45.49；H，3.21；N，18.72.C17H12Cl2N6O3.1.5H2O 計算值C，45.76；H，3.39；N，18.83％.D25-214°(c＝0.1，乙醇)(iii)將來自(e)(i)的合并后的濾液濃縮至干，將殘余物溶解于水(20ml)中，用濃鹽酸酸化至pH3，過濾收集形成的固體，用水洗滌，干燥。在室溫下，向攪拌中的該固體(0.80g，1.87mmol)于乙酸乙酯(170ml)中的懸浮液中加入(+)-N-甲基麻黃堿(0.37g，2.06mmol)，然后加入甲醇(28ml)，將混合物加熱至其沸點。對混合物過濾，將濾液濃縮至其體積的四分之三，然后，冷卻至室溫。過濾收集獲得的固體，用乙酸乙酯洗滌。固體用乙酸乙酯/甲醇洗滌，得到作為(+)-N-甲基麻黃堿鹽的單一非對映異構(gòu)體的喹喔啉二酮原料(0.93g，32％)，mp 165-167℃。
實測值C，55.88；H，5.40；N，14.31.C28H29Cl2N7O4.0.8CH3CO2C2H5計算值C，56.01；H，5.33；N，14.66％.D25+127°(c＝0.1，乙醇).(iv)將來自(e)(iii)的(+)-N-甲基麻黃堿鹽(0.90g，1.35mmol)在水(10ml)中的懸浮液在室溫下用濃鹽酸酸化至pH5，將懸浮液攪拌1小時。過濾收集形成的固體，用水洗滌，得到(+)-6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3(1H，4H)-喹喔啉二酮(0.41g，69％)，為白色固體，mp222-224℃。
實測值C，46.44；H，3.18；N，19.01.C17H12Cl2N6O3.1.25H2O 計算值C，46.22；H，3.31；N，19.02％.D25+212°(c＝0.1，乙醇)制備例25-氨基-6，7-二氯-2，3-二甲氧基喹喔啉 (a)將6，7-二氯-5-硝基-2，3(1H，3H)-喹喔啉二酮(WO-A-94/00124的實施例1，84g，0.34mmol)、亞硫酰氯(840ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合物在回流下加熱3小時，冷卻，在減壓下濃縮。加入乙酸乙酯(300ml)，減壓蒸發(fā)除去，用石油醚(bp 100-120℃)重復(fù)該過程。固體殘余物用石油醚(bp 100-120℃)進行重結(jié)晶，得到2，3，6，7-四氯-5-硝基喹喔啉(78g，73％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.6(1H，s).(b)將氯化錫(II)二水合物(346.3g，1.54mol)加至得到2，3，6，7-四氯-5-硝基喹喔啉(96.2g，0.31mmol)的乙酸乙酯(1.8L)溶液中。將混合物在回流下加熱4小時，冷卻，小心地倒入過量的飽和碳酸氫鈉水溶液中。通過CELITE(商標)過濾助劑對混合物過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾餅用乙酸乙酯浸漬，濾除固體。合并后的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到5-氨基-2，3，6，7-四氯喹喔啉(73.4g，84％)，為黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.45(2H，br，s)，7.47(1H，s).
m/z(熱噴霧)385(MH+).(c)將甲醇鈉(25％w/w甲醇溶液，274ml，1.28mol)溶液加至5-氨基-2，3，6，7-四氯喹喔啉(72.4g，0.256mol)的無水甲醇(1L)懸浮液中，將形成的混合物在回流下加熱30分鐘。將混合物冷卻，減壓濃縮，將殘余物在水與乙酸乙酯(總共8L)間分配。有機萃取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用甲醇進行研制，再溶解于二氯甲烷(2L)中，過濾。將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(55.0g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.13(3H，s)，4.14(3H，s)，5.07(2H，br s)，7.26(1H，s).
m/z(熱噴霧)274(MH+).
(在另一種制備過程中，甲苯用作甲醇的助溶劑)。
溶解性數(shù)據(jù)在室溫下，對實施例1和2及參考實施例1的化合物進行水和甲醇中的溶解性試驗。
結(jié)果列于下表中。
親油性數(shù)據(jù)按照辛醇/水分配方法，對實施例1和2及參考實施例1的化合物進行親油性試驗。
藥理學數(shù)據(jù)通過本說明書前面描述的方法，測量實施例2和參考實施例1化合物對NMDA受體的甘氨酸位點的結(jié)合親合性及功能性體外甘氨酸拮抗作用。
結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.式(VIII)的化合物 其中，R3為下式(X)的基團 其中，R1和R2彼此獨立地選自C1-C4烷基和芐基，芐基的環(huán)可選擇性地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基，或者，R1和R2一起表示C1-C6亞烷基、CH(苯基)、CH(4-甲氧基苯基)或CH(3，4-二甲氧基苯基)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中的C1-C4烷基為甲基或乙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(VIII)的化合物，其中，R
文檔編號A61P25/10GK1443763SQ0310736
公開日2003年9月24日 申請日期2003年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月27日
發(fā)明者A·斯拖比, E·C·L·高迪爾, D·C·偉特, R·J·克魯科 申請人:輝瑞大藥廠