專利名稱：順式－稠合的3,3a,8,12b－四氫－2H－二苯并[3,4:6,7]環(huán)庚并[1,2－b]呋喃衍生物的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從單一的對映體純母體制備4種立體化學純形式的順式-稠合的3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃衍生物非對映體中的每一個非對映體的方法有順式-稠合的五元和七元環(huán)的四環(huán)體系通過堿催化環(huán)化反應(yīng)形成。本發(fā)明還涉及如此得到的順式-稠合的四環(huán)醇中間體和甲胺最終產(chǎn)物，甲胺最終產(chǎn)物作為藥品使用，特別是作為有CNS活性的藥物。
Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，p.403-407)的文章記載了(±)-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并[3，46，7]-環(huán)庚并-[1，2-b]呋喃-2-甲胺草酸的合成方法，所述的化合物作為潛在的抗抑郁劑被合成，但是發(fā)現(xiàn)這個特定的四氫呋喃胺衍生物在劑量為300mg/kg時作為抗抑郁劑是沒有活性的。
WO 97/38991(1997年10月23日公開)記載了下式的四環(huán)四氫呋喃衍生物 其中3a和12b碳原子上的氫原子有反式構(gòu)型，在非選擇性的環(huán)化反應(yīng)中從外消旋中間體得到4個可能的反式產(chǎn)物，并且能夠使用HPLC技術(shù)彼此分離。
WO 99/19317(1999年4月22日公開)涉及下式的鹵代四環(huán)四氫呋喃衍生物
其中3a和12b碳原子上的氫原子有反式構(gòu)型，在非選擇性的環(huán)化反應(yīng)中從外消旋中間體得到4個可能的反式產(chǎn)物，并且能夠使用HPLC技術(shù)彼此分離。
由于制備反式-稠合化合物的這種方法被證明不適合放大，所以開發(fā)了合成這些反式稠合化合物另外的路線，其中之一公開了制備以前未知的順式稠合3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃衍生物的4種非對映體中的每種非對映體的路線。
本發(fā)明涉及制備下式(I)的4種個別的非對映體中的每種非對映體的方法 其中3a和12b碳原子上的取代基有順式構(gòu)型，在2位碳原子上的取代基有R或S構(gòu)型，該方法包括環(huán)化下式(II)化合物
其中R表示C1-3烷基羰基；R1表示H和OR2是離去基團，或者OR1是離去基團和R2是H；并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有順式構(gòu)型，反應(yīng)在惰性溶劑中在堿存在下進行，因此 得到 [2S，3aR，12bR]， 得到 [2R，3aR，12bR]， 得到 [2S，3aS，12bS]，和 得到 [2R，3aS，12bS]，或或者環(huán)化下式的化合物
其中R表示C1-3烷基羰基；R1表示H和OR2是離去基團，或者OR1是離去基團和R2是H；并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有順式構(gòu)型，反應(yīng)在惰性溶劑中在堿存在下進行，因此從(ent-II-a)得到(I-d)，從(ent-II-b)得到(I-c)，從(ent-II-c)得到(I-b)，和從(ent-II-d)得到(I-a)。
C1-3烷基羰基是甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基；術(shù)語“離去基團”表示磺酰氧基如甲磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基，4-硝基苯磺酰氧基和4-溴苯磺酰氧基，術(shù)語“ent”表示上述式(II)對映體的鏡像。
合適的溶劑例如是鏈烷醇如甲醇或乙醇。合適的堿例如是無機堿，如碳酸鉀，特別是無水碳酸鉀。反應(yīng)于室溫下通過攪拌試劑，底物和溶劑方便地進行。
在反應(yīng)條件下?；?OR)被皂化，C3側(cè)鏈的羥基進行帶有離去基團的連位碳原子的親核取代反應(yīng)，形成中間體環(huán)氧化合物，七元環(huán)上的羥基進行中間體環(huán)氧化合物中最接近碳原子的親核取代反應(yīng)，形成順式稠合的四氫呋喃環(huán)。
化合物式(I)中的四環(huán)體系的位次編號如化學文摘(ChemicalAbstracts)命名法所定義，表示于式(I′)。
化合物式(I)至少有3個不對稱中心，即碳原子2，碳原子3a和碳原子12b。碳原子3a和12b是增環(huán)體系的一部分。在此情況下，當2個以上的不對稱碳原子存在于環(huán)體系中時，體系中參照碳原子上編號最高的取代基(相對于被定義為有最低環(huán)數(shù)的不對稱碳原子)總是優(yōu)先(按照Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)任意處于環(huán)系確定的中間平面的“α”位；在另一不對稱碳原子(相對于參照原子上的最高編號優(yōu)先取代基的位置)上的最高編號優(yōu)先取代基位置被命名為“α”或“β”。“α”是指最高編號優(yōu)先取代基是在環(huán)系確定的中間平面的同側(cè)，“β”是指最高數(shù)字優(yōu)先取代基是在環(huán)系確定的中間平面的異側(cè)。
以下表格概述了使用式(I)化合物的4種順式立體異構(gòu)體中每一個的絕對和相對立體描述符號的命名方法。
通過以下方法式(I)的四環(huán)醇能夠進一步轉(zhuǎn)化為有藥效的目標化合物(a)將伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基團，和(b)將如此得到的中間體化合物式(IV)
其中R3表示磺?；?，和液體或氣態(tài)的甲胺在高溫和有機溶劑中反應(yīng)，得到以下化合物
合適的有機溶劑例如是四氫呋喃。反應(yīng)優(yōu)選在壓力容器中于120℃-150℃進行。
下式的每一個中間體化合物 從下式的二醇通過一種或幾種化學選擇性反應(yīng)制備 式(II)的中間體，其中(i)R1是H和OR2是離去基團(如上述定義)時，從式(V)的二醇通過化學選擇性轉(zhuǎn)化將伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基團制備。一種這樣的方法包括在反應(yīng)惰性溶劑(如鹵代烴如二氯甲烷)中，在過量堿(例如三乙基胺，1當量二甲基氨基吡啶和0.5當量二丁基(氧代)錫烷和2當量甲苯磺酰基氯或類似的磺?；?存在下攪拌式(V)的二醇。該反應(yīng)也可以不使用二丁基(氧代)錫烷和二甲基氨基吡啶，但是一般將得到底物，單和二取代產(chǎn)物的混合物，再從其中分離所需的單取代的化合物。
或者式(II)的中間體，其中(ii)OR1是離去基團和R2是H時，從式(V)的二醇通過以下反應(yīng)制備(1)使用酸不穩(wěn)定保護基團如三苯甲基化學選擇性保護伯羥基；(2)在二氯甲烷溶液中于三乙胺和二乙基氨基吡啶存在下和磺酰氯反應(yīng)將仲羥基轉(zhuǎn)化為離去基團；
(3)在如此得到的式(VI)中間體中將伯羥基脫保護， 其中Tr表示三苯甲基，反應(yīng)在酸如酸性離子交換樹脂例如Amberlyst-15存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如鏈烷醇例如甲醇中于40℃-60℃下進行。
將式(V)的二醇轉(zhuǎn)化為中間體11-b的總反應(yīng)流程如下 式(V)的中間體二醇能夠從下式的酮通過以下一系列反應(yīng)步驟制備 (a)還原式(VII)的酮成為順式定向的羥基，進行通過與硼氫化鈉或硼氫化鋰在有機溶劑和pH約7的水緩沖液的混合物中于低于室溫下反應(yīng)；(b)按照本領(lǐng)域公知方法使用酰氯或?；；u基；(c)在有機溶劑中在酸存在下通過脫縮醛化反應(yīng)使二醇去掩蔽，從而 得到 和 得到 中間體式(VII)酮從α，β-不飽和酮(VIII)制備 反應(yīng)通過Pd/C催化氫化完成或者使用氰基硼氫化鈉進行還原，以不變的比例約3∶2得到差向異構(gòu)酮(VII-a)和(VII-b)的混合物。
氫化反應(yīng)可方便地在各種溶劑如醇例如甲醇，乙醇或異丙醇；酯類例如乙酸乙酯；醚類例如四氫呋喃；芳香烴例如甲苯中進行，任選存在叔胺例如三乙基胺或奎寧。
式(VIII)的還原反應(yīng)使用氰基硼氫化鈉在稍酸性的條件下完成。
差向異構(gòu)酮(VII-a)和(VII-b)能夠獨立地通過色譜分離得到(二乙基醚/己烷60/40)。也可以分離按照步驟(a)還原式(VII)的酮后得到的差向異構(gòu)的醇。
為了制備中間體(VIII)，將(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-醛(IX)和前-手性酮(X)溶解在合適的溶劑例如四氫呋喃中，使用堿例如叔丁氧基鉀鹽和輔助試劑氯化鎂或溴化鎂處理(羥醛縮合)。
前手性酮(X)按照本領(lǐng)域公知的方法制備(Can.J.Chem.，1971，49，746-754)，即使用氟苯和鄰苯二甲酸酐從Friedel-Crafts?；磻?yīng)開始形成酮酸(XI)，隨后還原除去酮基，得到羧酸官能的同系物 同系物酸(XII)在另一Friedel-Crafts酰化反應(yīng)中環(huán)化得到酮(X)。
本發(fā)明的方法提供了通過式(I)對映體純的醇制備對映體純形式的目標化合物(III)的對映體選擇性方法。式(III)和式(I)目的化合物和中間體分子兩者都是新的。
藥學活性化合物式(III)能夠以其游離堿形式存在，其藥學上可接受鹽的形式能夠通過使用合適的無毒酸處理游離堿得到，所述的酸例如是無機酸如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸及類似的酸；或者是有機酸如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，對氨基水楊酸，雙羥水楊酸及類似的酸。
上文使用的術(shù)語加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物，所述溶劑合物例如是水合物或醇合物等。
術(shù)語“對映體純形式”是指化合物和中間體具有的立體異構(gòu)體至少過量80％(即最小90％的一種異構(gòu)體和最大10％的另一種可能的異構(gòu)體)，直到立體異構(gòu)體過量100％(即100％的一種異構(gòu)體，并且沒有另一種異構(gòu)體)，更優(yōu)選化合物和中間體具有的立體異構(gòu)體過量90％直到100％，更優(yōu)選立體異構(gòu)體過量94％直到100％，最優(yōu)選立體異構(gòu)體過量97％直到100％。
本發(fā)明化合物具有對5-HT受體的親合性，特別是對5-HT2A，5-HT2C和5-HT7受體(其命名記載于D.Hoyer的“神經(jīng)病學和精神病學疾病中的5-羥色胺(5-HT)”，M.D.Ferrari編，并且于1994由Leiden大學的Boerhaave委員會出版)。本發(fā)明化合物的5-羥色胺拮抗性可通過它們在“小鼠5-羥色胺酸試驗”中的抑制效果來證實，上述試驗記載于Drug Dev.Res.，13，237-244(1988)。而且本發(fā)明化合物顯示了對H1-受體(pIC507.15-7.89)，D2和/或D3受體令人感興趣的親合性，并且對去甲腎上腺素的再攝取轉(zhuǎn)運器(pIC506.03-7.34)表現(xiàn)出驚人的親合性。
考慮上述藥理學和物理化學性質(zhì)，化合物式(III)可以用作治療劑治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如焦慮，抑郁，輕度抑郁，兩極神經(jīng)細胞障礙，睡眠和性障礙，精神病，不明確的精神病，精神分裂，偏頭痛，人格障礙或強迫性綜合癥，社會恐怖或驚恐發(fā)作，器質(zhì)性精神病疾病，兒童智力障礙，攻擊行為，老年記憶和姿勢障礙，上癮，肥胖，貪食及類似疾病。特別是本發(fā)明化合物可以用作抗焦慮，抗精神病，抗抑郁，抗偏頭痛藥劑，并且對于克服濫用藥物的上癮性是有潛力的治療劑。
式(III)化合物也用作治療運動障礙的治療劑。本發(fā)明化合物與治療所述疾病的傳統(tǒng)治療劑結(jié)合使用是有利的。
化合物式(III)也可以治療或預(yù)防由于外傷，中風，神經(jīng)變性疾病等引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷；心血管疾病如高血壓，血栓形成，中風等；和腸胃疾病如腸胃系統(tǒng)蠕動障礙等。
根據(jù)式(III)化合物的上述用途，本發(fā)明還提供治療患上述疾病的溫血動物的方法，所述方法包括系統(tǒng)施用治療上述疾病的治療有效量的式(III)化合物，特別是治療焦慮，精神病，精神分裂，抑郁，偏頭痛，睡眠障礙和濫用藥物上癮性疾病。
本發(fā)明還涉及上文定義的式(III)化合物作為藥物的用途，特別是式(III)化合物可以用于制備治療焦慮，精神病，精神分裂，抑郁，偏頭痛，睡眠障礙和濫用藥物上癮性疾病的藥物。
治療上述疾病的本領(lǐng)域的技術(shù)人員從下文提供的試驗結(jié)果能夠確定有效治療日劑量。有效治療日劑量是約0.01mg/kg到約10mg/kg體重，更優(yōu)選約0.05mg/kg到約1mg/kg體重。
為了容易給藥，本發(fā)明化合物可以配制成針對給藥目的的各種藥物形式。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將治療有效量的特定化合物(可以是任意的加成鹽形式)作為活性成分與藥學上可接受的載體緊密混合，依賴于給藥所需的制備形式，可以以各種形式混合。這些藥物組合物用適合的單位劑量形式是理想的，特別是對于口服給藥，直腸給藥，經(jīng)皮給藥或非腸道注射。例如對于制備口服劑量形式的組合物可以使用任何通常的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑如懸浮液，糖漿，酏劑和溶液的情況下使用水，甘醇，油，醇類等；在粉劑，丸劑，膠囊和片劑的情況下使用固體載體如淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑，黏合劑和崩解劑等。因為其容易給藥，片劑和膠囊最好是口服單位劑量形式，在該情況下一般使用固體藥物載體；對于非腸道組合物，載體通常至少包括大部分無菌水，盡管包括其它例如幫助溶解的成分；對于注射溶液的制備，載體包括食鹽水，葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液的混合物。為了延長藥效。含有式(III)化合物的注射溶液可以用油配制，對于這種目的的適當?shù)挠屠缡腔ㄉ停ヂ橛?，棉籽油，玉米油，豆油，長鏈脂肪酸的合成甘油酯，以及它們和其它油的混合物；制備注射懸浮液使用適當?shù)囊后w載體和懸浮劑等；在經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透增進劑和/或合適的潤濕劑，并且任選結(jié)合少量比例的任何性質(zhì)的合適添加劑，所述添加劑應(yīng)該對皮膚沒有任何明顯的傷害作用，所述的添加劑可以促進對皮膚給藥和/或可以有助于制備所需的組合物。這些組合物能夠以各種方式給藥，例如透皮貼劑，滴劑或軟膏。式(III)化合物的酸或堿加成鹽由于比相應(yīng)的酸或堿形式能夠增加水溶性，對于制備含水組合物是更合適的。
為了提高藥物組合物中式(III)化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性，使用α-，β-或γ-環(huán)糊精及其衍生物是有利的，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥基丙基-β-環(huán)糊精。助溶劑如醇類也可以改進藥物組合物中式(III)化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性。
提高藥物組合物中本發(fā)明化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性的其它常規(guī)方法記載于WO 97/44014中。
更特別的是本發(fā)明的化合物可以配制成以下的藥物組合物，這種組合物包括治療有效量的由含有式(III)化合物的固體分散體和一種或幾種藥學上可接受的水溶性聚合物組成的顆粒。
術(shù)語“固體分散體”是指含有至少兩種成分的固態(tài)體系，其中的一種成分或多或少均勻地分散在另外一種或幾種成分中。當所述各成分的分散體使體系成為化學上和物理上均勻一致或者按照熱力學定義由一相構(gòu)成時，將這種固體分散體稱為“固溶體”，固溶體是優(yōu)選的物理體系，這是因為其中的成分通常很容易被它們給藥的有機體生物利用。
“固體分散體”也包括比固溶體均勻性差的分散體系，這種分散體系在化學上和物理上不均勻，或者包括一相以上。
顆粒狀態(tài)的水溶性聚合物是于20℃溶解在2％水溶液中時其表觀黏度為1-100mPa·s的聚合物。
優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素或HPMC。具有甲氧基取代程度約0.8-約2.5和羥丙基摩爾取代約0.05-約3.0的HPMC，通常是水溶性的。甲氧基取代的程度是指纖維素分子中每個脫水葡萄糖單元存在的甲基醚基團的平均數(shù)。羥丙基摩爾取代是指和纖維素分子中的每個脫水葡萄糖單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)。
上述定義的顆粒可通過首先制備所述成分的固體分散體，然后任選地研磨該分散體制備。已有的制備固體分散體的技術(shù)包括熔融擠壓，噴霧干燥和溶液蒸發(fā)，熔融擠壓是優(yōu)選的。
為了容易給藥和劑量均勻，以單位劑量形式配制上述藥物組合物是特別有利的。在說明書和權(quán)利要求書中使用的單位劑量形式是指物理上適合于單元劑量的分散單位，每一單元含有預(yù)定計算數(shù)量的活性成分，以便產(chǎn)生所需的治療效果，同時含有所需的藥物載體。這種單位劑量形式的實例是片劑(包括有刻痕的片劑和包衣片劑)，膠囊，丸劑，粉劑袋，糯米紙囊劑，注射溶液或懸浮液，茶匙劑，匙劑等，以及它們多個分離的包裝。
試驗部分以下“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”是指四氫呋喃，“DIPE”是指二異丙基醚，“HClcp”是指化學純鹽酸(34.5％w/w)。
A.中間體化合物的制備實施例A1a中間體12-(4-氟苯甲?；?苯甲酸-CAS RN[7649-29-5](i)對氟苯溴化鎂(1.2M溶液，在THF中，1eq.)溶液加入到0.4M鄰苯二甲酸酐于THF的溶液中，使溫度維持在30℃以下。1小時以后，蒸餾出一半溶劑，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜，過濾出得到的沉淀并且用水處理(0.3L/mol)。加入甲苯(1L/mol)和HClcp，使溫度維持在35℃以下，攪拌1小時以后，蒸發(fā)有機層(50℃，真空)，于50℃真空下干燥得到的固體。
實際產(chǎn)率74％純度93％(LC abs％)中間體I的活性物產(chǎn)率69％(ii)另外，可以進行Friedel-Crafts反應(yīng)鄰苯二甲酸酐，氟苯(1.2eq.)和CH2Cl2(0.5L/mol)于室溫混合，將AlCl3(0.8eq.)于60分鐘內(nèi)加入(1mol程度)。室溫5小時以后將混合物加熱回餾18小時，然后冷卻到室溫，慢慢倒入到冰/水中，攪拌1小時。分離有機層，水層用CH2Cl2(0.25L/mol)萃取。合并的有機層用水(0.3L/mol)洗滌，然后用320ml水(0.7L/mol)/NaOH 50％(0.07L/mol)萃取。分離水層并且用60ml CH2Cl2(0.15L/mol)洗滌，加入Norit-A-Supra(活性炭)(10g/mol)，攪拌混合物和過濾。滴加水(0.7L/mol)/HClcp(2.5eq.)溶液，攪拌混合物30分鐘，過濾出沉淀，用水(2×0.2L/mol)洗滌，干燥。
中間體1的產(chǎn)率92％實施例A1b中間體22-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酸-CAS RN[346-47-4]
中間體1溶解在異丙醇中(2L/mol)，加入Pd/C(10％干的)。將反應(yīng)混合物加熱到45℃，大氣壓下氫化過夜。冷卻反應(yīng)燒瓶到室溫，用硅藻土過濾出催化劑，用30ml異丙醇漂洗，于45℃真空蒸發(fā)。
實際產(chǎn)率98％純度96.4％(LC abs％)中間體2的活性物產(chǎn)率94％實施例A1c中間體3的制備 中間體2溶解在甲苯中(1.5L/mol)，加入DMF(1ml/mol)。將反應(yīng)混合物加熱到40℃，加入亞硫酰氯(1.1eq.)，在加入期間將反應(yīng)混合物進一步加熱到50℃，于50℃攪拌反應(yīng)混合物2小時30分鐘，于50℃真空蒸發(fā)。加入THF(0.3L/mol)，將溶液滴加到2M NaBH4的THF(1.5eq.)溶液中，溫度升到回餾(67℃)，于回餾下攪拌反應(yīng)混合物2小時，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入丙酮(350ml/mol)(溫度升到40℃)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入甲苯(1L/mol)和水(1.5L/mol)，將反應(yīng)混合物加熱到50℃，于50℃真空下蒸發(fā)有機層。加入CH2Cl2(3L/mol)，然后加入三乙胺(1.1eq.)。滴加SOCl2(1.1eq.)，溫度升到回餾，室溫攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，加入水(1L/mol)，激烈攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。有機層用水再次洗滌(1L/mol)，蒸發(fā)(40℃，真空)。將產(chǎn)物溶解在甲苯(2.5L/mol)中，于70℃加入四丁基銨硫酸氫鹽(相轉(zhuǎn)移試劑)(0.1eq.)，于70℃在激烈攪拌下加入NaCN 6M(1.6eq.)。然后將反應(yīng)混合物加熱到回餾，攪拌3小時，冷卻到室溫以后加入水(0.5L/mol)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，再用水洗滌(0.5L/mol)后，在MgSO4上干燥，蒸發(fā)溶劑，得到中間體3。
實際產(chǎn)率98％純度96.4％(LC abs％)中間體3的活性物產(chǎn)率94％
實施例A1d中間體4的制備 中間體3被懸浮在乙酸(0.5L/mol)，水(0.3L/mol)和硫酸中(0.35L/mol)，回餾5小時以后混合物被冷卻，加入水(1.2L/mol)和二氯甲烷(0.3L/mol)。有機萃取液用水(1.3L/mol)和NaOH 50％(0.15L/mol)洗滌，攪拌20分鐘以后分離水相并且使用CH2Cl2(0.1L/mol)洗滌，潷析。水層用HClcp(2eq.)酸化。將混合物攪拌3小時，過濾出沉淀和用水(0.1L/mol)洗滌。
產(chǎn)率74％的中間體4實施例A1e中間體5的制備 中間體4被溶解在二氯甲烷(0.6L/mol)和N，N-二甲基乙酰胺(15ml/mol)中。滴加亞硫酰氯(1eq)，將反應(yīng)混合物回餾1小時30分鐘，冷卻到0℃以后加入AlCl3(1eq)，攪拌混合物2小時，加入HClcp(2eq.)和水(0.3L/mol)。分層，有機層用5％碳酸氫鈉溶液(0.6L/mol)洗滌。然后用水洗滌，蒸發(fā)有機層，加入異丙醇(0.25L/mol)。將該混合物加熱到回餾(30分鐘)，冷卻。于65℃出現(xiàn)晶種，進一步冷卻，于室溫攪拌2小時后，過濾出沉淀，用異丙醇(0.05L/mol)洗滌，于50℃真空下干燥。
產(chǎn)率40％-80％的中間體5一般純度范圍77％-93％
實施例A1f中間體6的制備 中間體5被溶解在甲苯(2L/mol)中，加入無水MgCl2(1.2eq.)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘，加入(S)-縮酮醛((S)-solketalaldehyde)(來自DSM，1.7eq.，THF中的20％水溶液)，同時加入0.2eq.叔丁醇鉀。觀察到稍有放熱現(xiàn)象。室溫攪拌反應(yīng)混合物68小時，加入水(0.5L/mol)，隨后加入0.2eq.HClcp。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌5分鐘。有機層再用0.5L/mol水洗滌，再用1L/mol水洗滌。加入Na2SO4(125g/mol)和活性炭(40g/mol)以后，過濾混合物，殘留的固體用甲苯(0.2L/mol)漂洗，蒸發(fā)濾液。加入異丙醇(1.5L/mol)，將反應(yīng)混合物于20-25℃至少攪拌8小時，冷卻到0-5℃和在該溫度下至少攪拌2小時。過濾出沉淀，使用冷異丙醇(0.07L/mol)洗滌，于40℃空氣干燥。
實際產(chǎn)率58％純度93.1％(LC abs％) 中間體6的活性物產(chǎn)率54％產(chǎn)物可從iPrOH中重結(jié)晶。
實施例A1g中間體7的制備
中間體6被溶解在丙酮(2L/mol)中，加入三乙基胺(1eq.)和噻吩(4％于EtOH中的溶液，0.007L/mol.)。懸浮Pd/C(60g/mol，10％濕的)以后進行氫化反應(yīng)，此時轉(zhuǎn)化率很低，再加入60g/mol Pd/C繼續(xù)氫化直到完全轉(zhuǎn)化。觀察到放熱(溫度升到35℃)。反應(yīng)完成后用硅藻土過濾出催化劑，固體用丙酮(0.07L/mol)漂洗，于75-80℃蒸發(fā)濾液(atm.)，殘留物冷卻到70-75℃，加入異丙醇(0.84L/mol)，再蒸發(fā)。冷卻反應(yīng)混合物，于45-50℃將三乙基胺(1eq.)加入到多相混合物中，于45-50℃攪拌至少8小時后，將混合物冷卻到20-25℃，于該溫度攪拌2-16小時，冷卻到0-5℃，于該溫度攪拌2-16小時，過濾出沉淀，用冷異丙醇(0.07L/mol)洗滌，于50℃真空干燥16小時，得到淺玫瑰色固體。
實際產(chǎn)率83％的中間體7實施例A2a中間體8的制備 在THF(1.4L/mol)中加入含有磷酸二氫鉀和磷酸二氫鈉的pH7的緩沖溶液(0.3L/mol)，將混合物冷卻到0-5℃，加入中間體7，加入2N的硼氫化鋰(0.48eq.)于THF中的溶液，溫度維持在10℃以下，加入后于0-5℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時，小心加入丙酮(1.7eq)，攪拌反應(yīng)混合物至室溫，于10-25℃加入水(0.7L/mol)，室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，加入乙酸(2.2eq.)和甲苯(200ml)，攪拌10分鐘后，用水(0.36L/mol)和50％氫氧化鈉(2.2eq.)洗滌，再用水(0.45L/mol)洗滌兩次，蒸發(fā)溶液得到黏稠的油狀物并加入二氯甲烷。該溶液用于下一步反應(yīng)，估計得到100％的中間體8。
實施例A2b中間體9的制備 將二甲基氨基吡啶(0.05eq.)和三乙基胺(1.1eq.)加入到中間體8中(二氯甲烷中的溶液)，滴加乙酸酐(1.1eq.)。使溫度升到40℃，將反應(yīng)混合物攪拌2小時，加入NH4Cl 1N(0.5eq.)，蒸餾出約90％的溶劑(大氣壓下)，加入異丙醇(1L/mol)。蒸發(fā)約1/5的溶劑(大氣壓下)，將反應(yīng)混合物慢慢冷卻到室溫，攪拌過夜。進一步冷卻到0-5℃，于該溫度下攪拌8-16小時后，過濾出沉淀和用異丙醇(0.2L/mol)洗滌。產(chǎn)物于50℃真空干燥16小時。
活性物產(chǎn)率80％的中間體9實施例A2c中間體10的制備
中間體9懸浮在水(0.3L/mol)中，加入冰醋酸(0.45L/mol)于55℃攪拌該混合物8小時，反應(yīng)進行到轉(zhuǎn)化率93％，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(1.5L/mol)和二氯甲烷(0.8L/mol)，將混合物攪拌15分鐘，分離出水相，使用二氯甲烷萃取三次(每次使用0.6L/mol)，合并的有機相用水(IL/mol)洗滌，在硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)溶劑得到絨毛狀的白色固體。
活性物產(chǎn)率94％的中間體10。
實施例A2d中間體11的制備 中間體10溶解在甲苯(3.5L/mol)中，一次加入對甲苯磺酰氯(1.5eq.)，往該混合物中滴加吡啶(10eq.)，于40℃將反應(yīng)混合物攪拌4小時，加入水(1.5L/mol)，然后加入1M氯化銨(1.3eq.)，在硫酸鎂上干燥有機相，蒸發(fā)有機溶劑得到粗產(chǎn)物，它是原料(8％)，單甲苯磺酸酯(76％)和二甲苯磺酸酯(16％)的混合物(LC面積％)。
產(chǎn)率61％的中間體11實施例A2e中間體12的制備
往中間體11(0.62g，1.23mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入K2CO3(0.34g，2.46mmol)，混合物于室溫攪拌1天，加入25mLNH4Cl(飽和水溶液)，使用CH2Cl2萃取三次(3×20mL)，在MgSO4上干燥。使用硅膠柱提純，用乙醚/己烷洗脫(70∶30)，得到中間體12，為白色結(jié)晶產(chǎn)物(0.32g，90％)(mp.157-158℃)。
實施例A2f中間體13的制備 中間體12(0.31g，1.09mmol)被溶解在CH2Cl2中，加入Et3N(0.46ml，3.28mmol)，DMAP(64mg，0.55mmol)和TsCl(0.32g，1.64mmol)，于室溫攪拌溶液3小時，加入NH4Cl(飽和水溶液)，水層用CH2Cl2萃取三次，在硫酸鎂上干燥，使用硅膠柱提純，用乙醚/己烷洗脫(60∶40)，得到淡黃色油狀物。產(chǎn)率0.46g中間體13[(2S，3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8-12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(96％)。
實施例A3中間體14的制備 二醇乙酸酯(中間體10)(826mg，2.39mmol)溶解在CH2Cl2(12ml)中，加入Et3N(4ml)和Ph3CCl(1.50g，5.38mmol)，于室溫攪拌6小時，加入NH4Cl(飽和水溶液)，混合物用CH2Cl2萃取三次，在MgSO4上干燥，蒸發(fā)溶液，使用硅膠柱提純，用乙醚/己烷(40/60)洗脫，得到油狀物(0.95g，68％)。將該油狀物溶解在CH2Cl2中，加入Et3N(2.2ml，1.58mmol)，DMAP(190mg，1.56mmol)和MsCl(190μl，2.45mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時，加入NH4Cl(飽和水溶液)，混合物用CH2Cl2萃取三次，在MgSO4上干燥，使用硅膠柱提純，用乙醚/己烷(40/60)洗脫，得到油狀物(900mg，84％)。將該油狀物(840mg，1.26mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入Amberlyst(4.5g)，于50C加熱3小時，過濾出Amberlyst并蒸發(fā)，殘留油狀物溶解在甲醇(15ml)中，加入碳酸鉀(1.68g，10.0mmol)，室溫攪拌反應(yīng)混合物18小時。加入NH4Cl，混合物用CH2Cl2萃取三次，在MgSO4上干燥，使用硅膠柱提純，用乙醚洗脫，得到白色結(jié)晶化合物(產(chǎn)率330mg中間體14)，[(2R，3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8-12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-基]甲醇(92％)]表1列出了按照上述實施例之一制備的中間。
表1
B.最終化合物的制備實施例B1制備化合物1 甲苯磺酸酯化合物(中間體13)(0.46g，1.05mmol)溶解在THF(15ml)中，加入40％CH3NH2溶液(15ml)，將反應(yīng)混合物放入密封的鋼制容器中，于130℃加熱12小時，混合物被冷卻到室溫，加入NH4Cl(飽和水溶液)，溶液用CH2Cl2萃取三次并且在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)以后殘留物用硅膠柱提純，使用MeOH/CHCl3(15/85)洗脫，得到淡黃色油狀物(產(chǎn)率0.30g，97％的化合物1[(2S，3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-基]-N-甲基甲胺)。
實施例B2制備化合物2 往醇(中間體14)(172mg，0.605mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TsCl(0.20g，1.05mmol)，Et3N(0.25mL，1.80mmol)，DMAP(37mg，0.303mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。加入15mL NH4Cl(飽和水溶液)，混合物用CH2Cl2萃取三次(3×15mL)，用MgSO4干燥，使用硅膠柱提純，用乙醚/己烷(60∶40)洗脫，得到油狀物(0.26g，95％)。往該油狀物(0.26g，0.571mmol)的THF(15mL)溶液中加入40％MeNH2水溶液(15mL)，將該溶液放入密封的鋼制容器中，于130℃加熱12小時，冷卻到室溫后加入15mL NH4Cl(飽和水溶液)，溶液用CH2Cl2萃取三次(3×15mL)，用MgSO4干燥，使用硅膠柱提純，用MeOH/CHCl3(15∶85)洗脫，得到黃色固體(產(chǎn)率0.16g，94％的化合物2[(2R，3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-基]-N-甲基甲胺)。
表2列出了按照上述實施例之一制備的化合物。
表2
權(quán)利要求
1.制備下式(I)的每一個單獨的非對映體的方法 其中3a和12b碳原子上的取代基有順式構(gòu)型，在2位碳原子上的取代基有R或S構(gòu)型，該方法包括環(huán)化下式(II)化合物的步驟 其中R表示C1-3烷基羰基；R1表示H和OR2是離去基團，或者OR1是離去基團和R2是H；并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有順式構(gòu)型，反應(yīng)在惰性溶劑中在堿存在下進行，因此 得到 得到 得到 和 得到 或或者環(huán)化下式的化合物 其中R表示C1-3烷基羰基；R1表示H和OR2是離去基團，或者OR1是離去基團和R2是H；并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有順式構(gòu)型，反應(yīng)在惰性溶劑中在堿存在下進行，因此從(ent-II-a)得到(I-a)，從(ent-II-b)得到(I-c)，從(ent-II-c)得到(I-b)，和從(ent-II-d)得到(I-d)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中每一個式(I)的單獨的非對映體進一步轉(zhuǎn)化為式(III)的目標化合物，包括以下步驟(a)將伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基團，和(b)將如此得到的下式中間體化合物 其中R3表示磺?；秃募装吩诟邷睾陀袡C溶劑中反應(yīng)，得到以下化合物。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中式(II)化合物 (i)其中R1是H和OR2是離去基團，并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有順式構(gòu)型，從下式的二醇通過伯羥基選擇性轉(zhuǎn)化為離去基團制備 其中取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2-OH有順式構(gòu)型，或者(ii)其中OR1是離去基團和R2是H，并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有順式構(gòu)型，從下式的二醇通過以下反應(yīng)制備 其中取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2-OH有順式構(gòu)型，(1)使用酸不穩(wěn)定的保護基團選擇性保護伯羥基；(2)將仲羥基轉(zhuǎn)化為離去基團；(3)用酸處理使伯羥基脫保護。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中式(V)的中間體二醇 其中取代基有順式構(gòu)型，從式(VII)的酮通過以下步反應(yīng)步驟制備 (a)還原該酮成為順式定向的羥基，通過與硼氫化鈉或硼氫化鋰在有機溶劑和pH約7的含水緩沖液的混合物中于低于室溫下反應(yīng)；(b)按照本領(lǐng)域公知方法?；u基；(c)在有機溶劑中在酸存在下進行脫縮醛化反應(yīng)，從而 得到 和 得到
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中式(VII)的酮 從前-手性酮式(X)和(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-醛(IX)通過羥醛縮合反應(yīng)制備 得到不飽和酮(VIII)，和還原所述的不飽和酮得到差向異構(gòu)酮(VII-a)和(VII-b)的混合物。
6.具有下式的式(I)中間體化合物
7.具有下式的游離堿或藥學上可接受酸加成鹽形式的式(III)化合物
8.權(quán)利要求7的式(III)化合物用作藥物。
9.權(quán)利要求8的化合物用作CNS活性藥物。
10.含有治療有效量的權(quán)利要求7定義的式(III)化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及從單一的對映體純母體制備4種立體化學純形式的式(I)單獨的非對映體中的每一個非對映體的方法。有順式－稠合的五元和七元環(huán)的四環(huán)體系通過堿催化環(huán)化反應(yīng)形成。本發(fā)明還涉及如此得到的順式－稠合的四環(huán)醇中間體和甲胺最終產(chǎn)物，甲胺最終產(chǎn)物作為藥品使用，特別是作為有CNS活性的藥物。
文檔編號A61K31/343GK1697833SQ02824291
公開日2005年11月16日 申請日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月7日
發(fā)明者H·毛, T·科茲萊基, F·J·C·坎佩爾諾勒, G·J·C·霍爾奈特 申請人:詹森藥業(yè)有限公司