專利名稱：含有銀杏葉提取物與腎上腺素受體激動(dòng)劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新的藥物組合物，特別是用于哮喘、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。
背景技術(shù)：
目前對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，已經(jīng)從支氣管平滑肌收縮轉(zhuǎn)變?yōu)闅獾栏叻磻?yīng)性和氣道慢性炎癥，哮喘治療的重點(diǎn)也已從擴(kuò)張支氣管改為抗炎癥治療。對(duì)此病的單藥治療應(yīng)首選吸入腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，吸入腎上腺皮質(zhì)激素類藥物不僅可有效改善氣道功能、減輕癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)，還能預(yù)防引起不可逆氣道阻塞的氣道重建。但哮喘疾病現(xiàn)在尚不能夠在短時(shí)間內(nèi)完全治愈，很多的患者需要長(zhǎng)時(shí)間甚至終生服藥，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素可能引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用，而且其對(duì)哮喘急性發(fā)作的療效并不理想。
現(xiàn)在對(duì)哮喘急性發(fā)作的效果最為理想的藥物是β受體激動(dòng)劑，但近年來(lái)的大量臨床研究證實(shí)，此類藥物也不適合長(zhǎng)期大劑量使用。沙美特羅在臨床應(yīng)用的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)其可掩蓋哮喘患者的氣道炎癥癥狀，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重哮喘，增加患者的死亡率。FDA已經(jīng)正式把這條警告加到含沙美特羅的三種藥品的標(biāo)簽中。據(jù)美國(guó)科研人員在3月出版的《胸腔》雜志上報(bào)道，吸入性β受體激動(dòng)劑的應(yīng)用與心肌梗塞和不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病危險(xiǎn)增加密切相關(guān)。臨床醫(yī)生在給存在心肌缺血危險(xiǎn)的病人應(yīng)用β受體激動(dòng)劑時(shí)應(yīng)當(dāng)小心謹(jǐn)慎，而且心肌缺血應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是引起阻塞性肺臟疾病患者呼吸困難的潛在原因。
因此，現(xiàn)今還沒有一種效果十分理想的用于治療哮喘的藥物，這對(duì)于廣大哮喘患者的治療十分不利。很多的研究已經(jīng)證實(shí)，將兩種或兩種以上的抗哮喘藥物聯(lián)合使用，臨床效果良好，如腎上腺皮質(zhì)激素與β受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用。
銀杏在我國(guó)分布很廣，資源十分豐富。銀杏葉的有效成份主要有黃酮苷和二萜內(nèi)酯兩類。銀杏葉黃酮苷主要有槲皮素苷、山奈酚苷及雙黃酮類化合物，銀杏葉中的雙黃酮成份為銀杏雙黃酮、異銀杏雙黃酮及7-去甲基銀杏雙黃酮。到目前為止，從銀杏葉中共提得6個(gè)萜類化合物銀杏苦內(nèi)酯A、B、C、M、J和銀杏新內(nèi)酯，常見代號(hào)BN52020、BN52021、BN52022、BN52023、BN52024，分別代表銀杏內(nèi)酯A、B、C、M、J，其中BN52021在銀杏中的含量為0.2％，它的抗PAF(由血小板和多種炎癥細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種內(nèi)源性磷脂)選擇性和活動(dòng)性最強(qiáng)。
通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物具有下述藥理作用對(duì)抗PAF引起的血小板聚集，但不能干擾腎上腺素引起的聚集；抑制缺氧引起的人和豬冠狀動(dòng)脈收縮及清除PAF引起的狗心臟心律不全；槲皮素、山奈酚及異鼠李素三個(gè)化合物具有擴(kuò)張血管和解除痙攣?zhàn)饔茫軘U(kuò)張冠脈血管增加冠脈流量；對(duì)大腦及血腦屏障有保護(hù)作用，并對(duì)腦代謝和神經(jīng)遞質(zhì)有一定影響；可拮抗1、8、9-蔥三酚誘導(dǎo)的刺激性皮炎；靜注BN52021可抑制PAF和卵清白蛋白誘導(dǎo)的鼠支氣管收縮和反應(yīng)性，阻止抗原引起的支氣管收縮，但對(duì)消炎痛引起的支氣管高反應(yīng)無(wú)作用，對(duì)正常人的支氣管收縮有部分保護(hù)作用，銀杏內(nèi)酯對(duì)各種氣道高敏具有保護(hù)作用；逆轉(zhuǎn)多種休克狀態(tài)，提高存活率；能提高抗癌化療劑的效果，減少不良反應(yīng)，使得耐細(xì)胞毒藥物的癌細(xì)胞對(duì)化療劑更為敏感有效；顯著改善PAF和內(nèi)毒素所致鼠胃腸潰瘍，對(duì)局部腸缺血引起的粘膜損傷也有顯著改善。
氣道的炎癥和過(guò)敏反應(yīng)是哮喘的重要發(fā)病基礎(chǔ)，血小板活化因子(PAF)在哮喘的發(fā)病過(guò)程中也扮演了十分重要的角色，上面所述銀杏葉提取物的抗炎抗過(guò)敏作用，是銀杏葉提取物在臨床上用于哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病治療的基礎(chǔ)。然而由于哮喘、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，很多藥物單一使用不能夠取得滿意的療效，銀杏葉提取物與腎上腺皮質(zhì)激素類藥物相比較，除了能夠避免長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)之外，在對(duì)此類疾病的治療效果上沒有明顯的優(yōu)勢(shì)。
為了充分開發(fā)利用我國(guó)豐富的銀杏資源，發(fā)揮銀杏葉提取物在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步開發(fā)一些含有銀杏葉提取物的藥物用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療，這有著十分廣闊的市場(chǎng)前景。充分發(fā)揮銀杏葉提取物的抗哮喘作用，這是廣大的醫(yī)藥科研單位和醫(yī)藥生產(chǎn)廠家多年來(lái)追求的目標(biāo)，這也在實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化目標(biāo)中具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于哮喘、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病治療的藥物組合物，其特征在于它含有銀杏葉提取物和β-腎上腺素受體激動(dòng)劑兩種活性成分。我們?cè)谠囼?yàn)中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是以銀杏內(nèi)酯為主要成分，還是以銀杏黃酮為主要成分的銀杏葉提取物，均對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠氣道收縮有著一定的抑制作用，這與祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為的銀杏具有平喘作用是相吻合的，更具有意義的是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物與β-腎上腺素受體激動(dòng)劑產(chǎn)生了顯著的協(xié)同性作用，這是我們?cè)谠囼?yàn)中所取得的意想不到的效果，而這對(duì)將來(lái)哮喘、支氣管炎和慢性阻塞性肺病的臨床治療具有重要的意義。另外，為了進(jìn)一步驗(yàn)證二者合用的效果，我們對(duì)由卵白蛋白誘發(fā)的豚鼠過(guò)敏性哮喘模型、大鼠吸入二氧化硫引起的慢性支氣管炎模型的都對(duì)作了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物與沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、克侖特羅、特布他林、非諾特羅、馬布特羅、丙卡特羅、奧西那林、妥洛特羅、比托特羅、芬司匹利等腎上腺素β-受體激動(dòng)劑均有著上述相同的協(xié)同性作用。
根據(jù)藥理學(xué)試驗(yàn)所得到的結(jié)果，選用合適的藥用輔料，將銀杏葉提取物和腎上腺素β-受體激動(dòng)劑兩者開發(fā)成為復(fù)方制劑，例如，氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、膠囊、緩釋膠囊、軟膠囊、普通片、緩釋片、分散片、口含片、滴丸等制劑形式，這既有利于藥物療效的迅速發(fā)揮，又適合藥物各自的特點(diǎn)，方便病人服用。
本發(fā)明的藥物組合物在治療哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病方面有著其他藥物所無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。首先它沒有大劑量的腎上腺皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用所帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，而在臨床治療的效能上要好于皮質(zhì)激素。本發(fā)明組合物中的銀杏葉提取物由于具有很強(qiáng)的抗炎和抗過(guò)敏作用，在很大程度上增敏了β-腎上腺素受體激動(dòng)劑的擴(kuò)張支氣管作用，大大減少了其臨床用量。β-受體激動(dòng)劑大劑量使用后掩蓋哮喘患者的氣道炎癥癥狀，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重哮喘，增加患者的死亡率，本發(fā)明所得到的藥物組合物大大減少了β-受體激動(dòng)劑的使用劑量，有效避免了上述不良反應(yīng)的發(fā)生。而且，銀杏葉提取物能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，對(duì)缺氧心肌具有顯著的保護(hù)作用，這又在很大程度上避免了吸入性β受體激動(dòng)劑的應(yīng)用所引起的心肌梗塞和不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病危險(xiǎn)增加。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1和實(shí)施例2是關(guān)于銀杏葉提取物與腎上腺素受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用療效驗(yàn)證的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例1銀杏葉提取物與沙美特羅或福莫特羅聯(lián)合使用對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期的影響一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證銀杏葉提取物與沙美特羅聯(lián)合使用對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期的影響，尋找一種更為有效的治療哮喘、支氣管炎和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物。
二、實(shí)驗(yàn)材料1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選取幼年豚鼠，體重150～200g。
2 實(shí)驗(yàn)儀器空氣壓縮機(jī)、氣霧噴頭、水銀檢壓計(jì)、4L的玻璃鐘置；3 實(shí)驗(yàn)藥品2％氯化乙酰膽堿、0.1％磷酸組織胺、銀杏葉提取物(黃酮含量＞70％，內(nèi)酯含量＞18％)、沙美特羅、福莫特羅、布地奈德。
4 數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗(yàn)。
三、實(shí)驗(yàn)方法選取幼年豚鼠，雌雄均可，體重為150～200g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入2％氯化乙酰膽堿和0.1％磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察豚鼠的引喘潛伏期(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時(shí)間)，引喘潛伏期大于120秒的豚鼠不予選用。取經(jīng)測(cè)定引喘潛伏期合格的豚鼠70只，按引喘潛伏期均衡分布的原則隨機(jī)分為模型對(duì)照組、銀杏葉提取物組、沙美特羅組、福莫特羅組、銀+沙聯(lián)合用藥組、銀+福聯(lián)合用藥組和布地奈德組，每組動(dòng)物10只。模型對(duì)照組給予不含藥物的空白氣霧劑；銀杏葉提取物組噴霧給予銀杏葉提取物(含黃酮＞70％，含內(nèi)酯＞18％)5mg·kg-1；沙美特羅組噴霧給予沙美特羅50μg·kg-1；福莫特羅組噴霧給予福莫特羅20μg·kg-1；銀+沙聯(lián)合用藥組噴霧給予銀杏葉提取物5mg·kg-1和沙美特羅50μg·kg-1；銀+福聯(lián)合用藥組噴霧給予銀杏葉提取物5mg·kg-1和福莫特羅20μg·kg-1；布地奈德組噴霧給予布地奈德400μg·kg-1；給藥30分鐘后同上噴霧給予0.25％二鹽酸組織胺溶液，觀察給予藥物前后引喘潛伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時(shí)動(dòng)物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘潛伏期為360秒計(jì)算)。
四、觀察指標(biāo)藥前引喘潛伏期，藥后引喘潛伏期，抽搐發(fā)生率。
五、實(shí)驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明，雖然銀杏葉提取物(含黃酮＞70％，含內(nèi)酯＞18％)對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘具有一定的抑制作用，但其效能并不是很高，甚至要低于沙美特羅組和福莫特羅組。但銀杏葉提取物與沙美特羅或福莫特羅聯(lián)合使用取得了顯著的協(xié)同性作用，無(wú)論是用藥后引喘潛伏期的延長(zhǎng)，還是用藥后抽搐發(fā)生率的降低，聯(lián)合用藥組都要好于臨床常用的抗哮喘藥物布地奈德。具體結(jié)果見表1表1.銀杏葉提取物與沙美特羅或福莫特羅聯(lián)合使用對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期的影響

*與模型對(duì)照組相比較，P＜0.05.**與模型對(duì)照組相比較，P＜0.01.
##與銀杏葉提取物組相比較，P＜0.01.
★★與沙美特羅組相比較，P＜0.01.
☆☆與福莫特羅組相比較，P＜0.01.
∮∮與布地奈德組相比較，P＜0.01.
實(shí)施例2銀杏葉提取物與克侖特羅或沙丁胺醇聯(lián)合使用對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期的影響一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證銀杏葉提取物與克侖特羅或沙丁胺醇聯(lián)合使用對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期的影響，尋找一種更為有效的治療哮喘、支氣管炎和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物。
二、實(shí)驗(yàn)材料銀杏葉提取物(內(nèi)酯含量＞80％)、克侖特羅、沙丁胺醇。
余同上。
三、實(shí)驗(yàn)方法選取幼年豚鼠，雌雄均可，體重為150～200g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入2％氯化乙酰膽堿和0.1％磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察豚鼠的引喘潛伏期(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時(shí)間)，引喘潛伏期大于120秒的豚鼠不予選用。取經(jīng)測(cè)定引喘潛伏期合格的豚鼠70只，按引喘潛伏期均衡分布的原則隨機(jī)分為模型對(duì)照組、銀杏葉提取物組、克侖特羅組、沙丁胺醇組、銀+克聯(lián)合用藥組、銀+沙聯(lián)合用藥組和布地奈德組。模型對(duì)照組給予不含藥物的空白氣霧劑；銀杏葉提取物組噴霧給予銀杏葉提取物(含內(nèi)酯＞80％)3mg·kg-1；克侖特羅組噴霧給予克侖特羅20μg·kg-1；沙丁胺醇組噴霧給予沙丁胺醇150μg·kg-1；銀+克聯(lián)合用藥組噴霧給予銀杏葉提取物3mg·kg-1和克侖特羅20μg·kg-1；銀+沙聯(lián)合用藥組噴霧給予銀杏葉提取物3mg·kg-1和沙丁胺醇150μg·kg-1；布地奈德組噴霧給予布地奈德400μg·kg-1；給藥30分鐘后同上噴霧給予0.25％二鹽酸組織胺溶液，觀察給予藥物前后引喘潛伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時(shí)動(dòng)物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘潛伏期為360秒計(jì)算)。
四、觀察指標(biāo)藥前引喘潛伏期，藥后引喘潛伏期，抽搐發(fā)生率。
五、實(shí)驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明，雖然銀杏葉提取物(含內(nèi)酯＞80％)對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘具有一定的抑制作用，但其效能并不是很高，甚至要低于克侖特羅組或沙丁胺醇組。但銀杏葉提取物與克侖特羅或沙丁胺醇聯(lián)合使用取得了顯著的協(xié)同性作用，無(wú)論是用藥后引喘潛伏期的延長(zhǎng)，還是用藥后抽搐發(fā)生率的降低，聯(lián)合用藥組都要好于臨床常用的抗哮喘藥物布地奈德。具體結(jié)果見表2。
討論哮喘、支氣管炎和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病通常具有一個(gè)共同特點(diǎn)，氣道痙攣性收縮，對(duì)氣道的擴(kuò)張治療是治療此類疾病最有效途徑之一。經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)證實(shí)，銀杏葉提取物與腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期的延長(zhǎng)具有協(xié)同性的作用，也就是說(shuō)，它們二者在擴(kuò)張氣道，抑制組胺引起的氣道痙攣具有協(xié)同性的作用。在銀杏葉提取物的主要成分中，無(wú)論是以銀杏黃酮為主，還是以銀杏內(nèi)酯為主，它們均與腎上腺素在抗哮喘方面取得了協(xié)同性的作用，而且，它們聯(lián)合使用的效果要優(yōu)于臨床常用的皮質(zhì)激素類藥物，這種意想不到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示著將來(lái)二者聯(lián)合使用對(duì)哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病良好的治療前景。而它的優(yōu)勢(shì)還在于沒有皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用后的嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有沙美特羅等支氣管擴(kuò)張劑長(zhǎng)期單獨(dú)使用所引起的掩蓋氣道炎癥癥狀，誘發(fā)嚴(yán)重哮喘和增加冠心病患者發(fā)病危險(xiǎn)的可能性。
表2.銀杏葉提取物與克侖特羅或沙丁胺醇聯(lián)合使用對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期的影響

*與模型對(duì)照組相比較，P＜0.05.**與模型對(duì)照組相比較，P＜0.01.
##與銀杏葉提取物組相比較，P＜0.01.
★★與克侖特羅組相比較，P＜0.01.
☆☆與沙丁胺醇組相比較，P＜0.01.
∮∮與布地奈德組相比較，P＜0.01.
下面的實(shí)施例是關(guān)于銀杏葉提取物與沙美特羅等β-腎上腺素受體激動(dòng)劑的具體復(fù)方制劑舉例說(shuō)明。
實(shí)施例3銀杏葉提取物與沙美特羅的復(fù)方氣霧劑沙美特羅2.5g銀杏葉提取物200g乙醇650g丙二醇 250g二氯二氟甲烷1500g維生素C 7.5g制備工藝將處方量的沙美特羅和銀杏葉提取物加入攪拌均勻的維生素C、乙醇和丙二醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入二氯二氟甲烷，即得，理論灌裝1000瓶，灌裝收率在85％以上。經(jīng)45-50℃水浴檢漏30分鐘，無(wú)泄漏。每瓶50撳，每撳含沙美特羅50μg，銀杏葉提取物4mg。
實(shí)施例4銀杏內(nèi)酯與異丙腎上腺素的復(fù)方氣霧劑異丙腎上腺素10g銀杏內(nèi)酯50g乙醇750g甘油150g三氯一氟甲烷1500g焦亞硫酸鈉 5g制備工藝將處方量的異丙腎上腺素和銀杏內(nèi)酯加入攪拌均勻的焦亞硫酸鈉、乙醇和甘油內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入三氯一氟甲烷，即得，理論灌裝1000瓶，灌裝收率在85％以上。經(jīng)45-50℃水浴檢漏30分鐘，無(wú)泄漏。每瓶50撳，每撳含異丙腎上腺素0.2mg，銀杏內(nèi)酯1mg。
實(shí)施例5
銀杏葉提取物與特布他林的復(fù)方粉霧劑膠囊銀杏葉提取物2g特布他林300mg乳糖15g甘露醇 10g苯甲酸鈉125mg制備工藝將處方量銀杏葉提取物、特布他林和乳糖、苯甲酸鈉混合，用流能磨對(duì)藥物進(jìn)行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的銀杏葉提取物2mg和特布他林0.3mg。使用時(shí)用粉霧吸入器吸入。
實(shí)施例6銀杏葉提取物與非諾特羅的復(fù)方粉霧劑膠囊銀杏葉提取物1g非諾特羅300mg葡聚糖 25g硬脂酸鎂125mg制備工藝將處方量的銀杏葉提取物、非諾特羅和葡聚糖、硬脂酸鎂混合，用流能磨對(duì)藥物進(jìn)行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的銀杏葉提取物1mg和非諾特羅0.5mg。使用時(shí)用粉霧吸入器吸入。
實(shí)施例7銀杏內(nèi)酯與馬布特羅的復(fù)方膠囊銀杏內(nèi)酯 8g馬布特羅 50mg乳糖 15g微晶纖維素 40g羧甲基淀粉鈉 10g10％淀粉漿 適量制備工藝將處方中的銀杏內(nèi)酯、馬布特羅、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，60℃以下烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實(shí)施例8銀杏葉提取物丙卡特羅緩釋片處方A丙卡特羅20mg淀粉55gL-HPC 25g3％PVP無(wú)水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1g處方B銀杏葉提取物30gHPMC-4M 30gHPMC-15M60g微晶纖維素 20gPVP 8g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂2g制備工藝將處方A中的丙卡特羅和淀粉、L-HPC分別過(guò)100目篩，混勻、加3％PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的銀杏葉提取物、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纖維素、PVP分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
實(shí)施例9銀杏內(nèi)酯奧西那林片銀杏內(nèi)酯7g
奧西那林10g淀粉50g微晶纖維素 100gL-HPC 30g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂2g制備工藝將處方中的銀杏內(nèi)酯、奧西那林、淀粉、微晶纖維素、L-HPC和PVP分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例10銀杏黃酮福莫特羅緩釋膠囊處方A福莫特羅50mg羧甲基淀粉鈉50g7％PVP乙醇溶液 適量制備工藝將福莫特羅過(guò)160目篩，羧甲基淀粉鈉過(guò)100目篩，處方量稱取，混溶于7％PVP乙醇溶液中(溶劑為50-70％乙醇)。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.7bar，CYL(入風(fēng)風(fēng)門壓力)3.5bar，CAP1(霧化壓力)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度5rpm，蠕泵14％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速130rpm，60℃烘干。
處方B(一)含藥丸芯的制備銀杏黃酮40g空白丸芯200g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 適量制備工藝將銀杏黃酮過(guò)160目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL 2bar，CAP1 0.6bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵13％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為95％乙醇)，50℃烘干。造粒結(jié)束。
含藥丸芯500g丙烯酸樹脂RS100 15g丙烯酸樹脂RL 10015g聚乙二醇-6000 1.5g滑石粉 3g95％乙醇適量制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL 3bar，CAP1 0.9bar，入風(fēng)溫度30℃，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵8％，噴入丙烯酸樹脂RS 100與丙烯酸樹脂RL 100的乙醇溶液。包衣結(jié)束。
將處方A和處方B所得的含藥小丸按照重量比為1∶1進(jìn)行膠囊填充即可。
實(shí)施例11銀杏葉提取物妥洛特羅復(fù)方分散片銀杏葉提取物 10g妥洛特羅 0.5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g微晶纖維素 140g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 6g制備工藝將處方量的銀杏葉提取物和妥洛特羅100目篩，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素過(guò)80目篩，混勻后加入適量10％淀粉漿制粒，加入硬脂酸鎂后壓片即可。
實(shí)施例12銀杏葉提取物克侖特羅復(fù)方分散片銀杏葉提取物 10g克侖特羅 20mg
羧甲基淀粉鈉120g微晶纖維素 70g維生素E 5g硬脂酸鎂2g制備工藝同實(shí)施例12。
實(shí)施例13沙丁胺醇銀杏黃酮復(fù)方軟膠囊處方A沙丁胺醇2g銀杏黃酮20g聚乙二醇400 100g丙二醇 120g維生素E 2g處方B甘油80g明膠30g水 90g制備工藝將沙丁胺醇和銀杏黃銅過(guò)100目篩，按處方量稱取后加入到處方量的聚乙二醇400和丙二醇中，攪拌均勻使溶解。
稱取處方量的明膠、甘油和水，80℃配制明膠液，備用。
將藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)壓制成軟膠囊，在25％的相對(duì)濕度、30℃溫度下鼓風(fēng)進(jìn)行干燥24小時(shí)。用無(wú)水乙醇清洗膠囊后用振蕩篩分離不合格品，即可得半成品，雙鋁包裝得成品。
實(shí)施例14銀杏葉提取物比托特羅滴丸銀杏葉提取物 30g比托特羅 4g
PEG-2000 50gPEG-6000 50g吐溫-805g制備工藝稱取處方量過(guò)100目篩的銀杏葉提取物和比托特羅，加入已在水浴上加熱熔融的含處方量的聚乙二醇6000(PEG-6000)、聚乙二醇2000(PEG-2000)和吐溫-80的混合液中，充分?jǐn)嚢?，使之混勻，裝入滴瓶中，于95±2℃的條件下滴制；滴入盛有4-6℃的甲基硅油的玻璃冷凝柱內(nèi)，成型后取出，用吸水紙吸去黏附的甲基硅油，即得。
實(shí)施例15銀杏黃酮芬司匹利復(fù)方口含片銀杏黃酮20g芬司匹利30g聚乙二醇600060g乳糖75g香精5g3％PVP無(wú)水乙醇溶液 適量制備工藝同實(shí)施例9。
實(shí)施例16沙美特羅銀杏內(nèi)酯復(fù)方噴霧劑沙美特羅2.5g銀杏內(nèi)酯40g乙醇1000g丙二醇 250g焦亞硫酸鈉 25g制備工藝將處方量的沙美特羅和銀杏內(nèi)酯加入攪拌均勻的乙醇和丙二醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，加入焦亞硫酸鈉，攪拌使溶解混合均勻，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，沖入二氧化碳，即得，理論灌裝1000瓶。本品每瓶50噴，每噴含沙美特羅50μg、銀杏內(nèi)酯800μg。
實(shí)例17福莫特羅銀杏黃酮復(fù)方噴霧劑福莫特羅2.5g銀杏黃酮80g乙醇1000g甘油250g焦亞硫酸鈉 25g制備工藝將處方量的福莫特羅和銀杏黃酮加入攪拌均勻的乙醇和甘油內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，加入焦亞硫酸鈉，攪拌使溶解混合均勻，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，沖入氮?dú)?，即得，理論灌裝1000瓶。本品每瓶50噴，每噴含福莫特羅50μg、銀杏黃酮1.6mg。
權(quán)利要求
1.一種用于治療哮喘、慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病的藥物組合物，其特征在于它含有銀杏葉提取物和β-腎上腺素受體激動(dòng)劑。
2.如權(quán)利要求1所述的銀杏葉提取物，它是銀杏黃酮類化合物、銀杏內(nèi)酯類化合物或者銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的β-腎上腺素受體激動(dòng)劑，它包括下列藥物中的一種或多種，它們是沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、克侖特羅、特布他林、非諾特羅、馬布特羅、丙卡特羅、奧西那林、妥洛特羅、比托特羅或芬司匹利。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它優(yōu)選為下列制劑形式氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、膠囊、緩釋膠囊、軟膠囊、普通片、緩釋片、分散片、口含片或滴丸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療哮喘、支氣管炎和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，它含有銀杏葉提取物和β－腎上腺素激動(dòng)劑兩種活性成分。我們?cè)谠囼?yàn)中所取得了意想不到的效果，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物與β－腎上腺素受體激動(dòng)劑產(chǎn)生了顯著的協(xié)同性作用，而這對(duì)哮喘、支氣管炎和慢性阻塞性肺病的臨床治療具有重要的意義。氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、膠囊、緩釋膠囊、軟膠囊、普通片、緩釋片、分散片、口含片、滴丸等復(fù)方制劑形式既有利于藥物療效的迅速發(fā)揮，又方便病人服用。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1827120SQ20051000861
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2005年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司