專利名稱：聚乙二醇接枝修飾的聚氰基丙烯酸酯共聚物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚乙二醇(PEG)接枝修飾的聚氰基丙烯酸酯(PACA)共聚物(PEG-g-PACA)及其制備方法。屬于兩親性接枝共聚物及其制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
聚乙二醇接枝修飾的聚氰基丙烯酸酯共聚物(PEG-g-PACA)可生物降解，而且是一種兩親性的聚合物。PEG-g-PACA在水中能夠自組裝成納米粒子或膠束，其中疏水性的聚氰基丙烯酸酯主鏈聚集成核，PEG支鏈形成親水性的殼，使納米粒子穩(wěn)定存在并對(duì)疏水性藥物具有較好的包裹能力，是一種優(yōu)良的藥物控制釋放載體材料。
文獻(xiàn)和專利報(bào)道的PEG-g-PACA兩親性接枝共聚物的制備方法是在加有甲醛溶液和二甲胺溶液的條件下，通過(guò)氰基乙酸聚乙二醇酯和氰基乙酸酯在乙醇中進(jìn)行縮聚反應(yīng)制備。這種PEG-g-PACA的制備方法的工藝過(guò)程主要包括酯化、縮聚、提純等過(guò)程。詳細(xì)過(guò)程是首先通過(guò)酯化反應(yīng)合成氰基乙酸聚乙二醇單甲醚酯和氰基乙酸酯。酯化反應(yīng)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，即將氰化鉀水溶液和氯代乙酸鈉水溶液按一定比例加入反應(yīng)器中，加熱到90℃恒溫1小時(shí)，0℃下調(diào)節(jié)pH值至2，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，萃取物用硫酸鎂干燥，得到氰基乙酸。把氰基乙酸溶于乙酸乙酯，加入一定量的脂肪醇和4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，然后加入n，n-二環(huán)碳二亞胺，在20℃下攪拌12小時(shí)后，然后用燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾粗產(chǎn)物，減壓抽濾濃縮濾液，最后用硅膠色譜柱分離提純出氰基乙酸酯；以同樣的方法制備氰基乙酸聚乙二醇單甲醚酯。第二步是制備PEG-g-PACA，把氰基乙酸聚乙二醇單甲醚酯和氰基乙酸酯按一定比例加入反應(yīng)器中，加入適量的體積比1∶1的乙醇/二氯甲烷混合溶液，加入一定量的37％的甲醛溶液和40％二甲氨水溶液，在20℃下攪拌20小時(shí)，減壓濃縮，把濃縮物溶于二氯甲烷，用蒸餾水洗滌三次以除去未反應(yīng)的氰基乙酸聚乙二醇單甲醚酯，再用硫酸鎂干燥除水，減壓干燥得PEG-g-PACA。
上述制備方法制備的PEG-g-PACA的結(jié)構(gòu)如下
式中R為低碳烷基，x，y為整數(shù)。
上述工藝過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，控制困難，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，而且在單體的制備過(guò)程中，使用了劇毒化合物—氰化鉀，具有一定的危害性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供聚乙二醇接枝修飾的聚氰基丙烯酸酯接枝共聚物(PEG-g-PACA)及一種較簡(jiǎn)單的制備方法，這類PEG-g-PACA接枝共聚物是由氰基丙烯酸酯和帶有雙鍵的聚乙二醇大分子單體共聚形成的帶有聚乙二醇支鏈的兩親性接枝共聚物，這類接枝共聚物在水中能夠自組裝成穩(wěn)定的納米?；蚰z束，對(duì)疏水性藥物具有良好的包裹性能。
本發(fā)明中的PEG-g-PACA接枝共聚物的分子結(jié)構(gòu)為式I 式中R1、R2為烷基；A＝ 或 其中R′為芳香族或脂肪族烷烴，R″為H或含有1～5個(gè)碳的烷基，R3是具有1～5個(gè)碳的烷基，以甲基較好，R4為1-8個(gè)碳的亞烷基，以-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2(CH3)CH2-較好，n、m、o、p、p′、q均為整數(shù)。式II和式III分別是兩種聚乙二醇大分子單體的結(jié)構(gòu)單元，這兩種聚乙二醇大分子單體分別為(1)馬來(lái)酸酐與PEG反應(yīng)合成的聚乙二醇大分子單體(PEGA)，結(jié)構(gòu)為式IV 式中o和R3同上；(2)以二異氰酸酯偶聯(lián)聚乙二醇與丙烯酸-β-羥乙酯或丙烯酸-β-羥丙酯形成的大分子單體(PEGH)，結(jié)構(gòu)為式V 式中R′、R″、R3、R4和p同上。
本發(fā)明的PEG-g-PACA接枝共聚物，是通過(guò)下述技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的聚乙二醇大分子單體(PEGA)的制備方法是把一定量的單封端的聚乙二醇加入反應(yīng)器，在100～160℃下熔融減壓除水2～4小時(shí)，在低于65℃、常壓下，按馬來(lái)酸酐/聚乙二醇為1～1.1的投料比(摩爾比)加入馬來(lái)酸酐，然后在低于30mmHg，65～120℃下反應(yīng)2～8小時(shí)制得粗產(chǎn)物，用氯仿、二氯甲烷等有機(jī)溶劑溶解，然后加入到10～30份的4～10℃的乙醚中沉析，離心分離或減壓抽濾，沉淀物真空干燥得到PEGA。
聚乙二醇大分子單體(PEGH)的制備方法是將一定量的單封端的聚乙二醇加入反應(yīng)器，在100～160℃下熔融減壓除水2～4小時(shí)，在45～60℃，加入3～5份的甲苯溶解聚乙二醇，然后按二異氰酸酯/聚乙二醇為1～1.1的投料比(摩爾比)加入二異氰酸酯，緩慢升溫至70～90℃反應(yīng)2～5小時(shí)，在30℃，加入1～1.1倍單封端的聚乙二醇摩爾數(shù)的甲基丙烯酸-β-羥烷基酯，反應(yīng)3～8小時(shí)，然后減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮液用氯仿等有機(jī)溶劑溶解，然后加入到10～30份的4～10℃乙醚中沉析，離心分離或減壓抽濾，將沉淀物真空干燥得到PEGH。
兩親性接枝共聚物的制備方法采用相對(duì)分子質(zhì)量為500-20000的PEGA或PEGH和氰基丙烯酸酯為原料，將PEGA或PEGH的甲苯溶液加入聚合釜中，在50～70℃下，加入質(zhì)量為聚乙二醇大分子單體0.25～5倍的氰基丙烯酸烷基酯，然后滴加濃度為1-3％的偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈引發(fā)劑的甲苯溶液，反應(yīng)2～8小時(shí)，之后加入微量氯化亞銅或?qū)Ρ蕉咏K止反應(yīng)，將反應(yīng)液加入到10～30份的0～10℃乙醚中沉析，過(guò)濾，沉淀物真空干燥得含有PEG-g-PACA的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于與水互溶的溶劑中，然后分散在水中，PEG-g-PACA以納米膠束形態(tài)分散于水中，氰基丙烯酸烷基酯的均聚物沉淀出來(lái)，分離出沉淀物，清液冷凍干燥后得到PEG-g-PACA兩親性接枝共聚物。
在兩親性接枝共聚物的制備中所用氰基丙烯酸酯為氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸異丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯。
兩親性接枝共聚物中親水性聚乙二醇支鏈的質(zhì)量含量為30-80％時(shí)，聚合物能夠在水中自組裝成納米膠束，粒徑在20～1000nm，作為紫杉醇、阿霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道諾霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、茚甲新、布洛芬、環(huán)孢霉素、聯(lián)苯二甲基二羧酸酯等低水溶性藥物的載體，包裹藥物可形成負(fù)載低水溶性藥物的水分散性納米膠束，載藥量為聚合物質(zhì)量的0.001～30％，藥物包封率在70％以上，這種載藥聚合物納米膠束水分散液凍干后，形成粉狀物，可自分散于水中形成濃度為0.0001～40％的藥物納米膠束水分散液，可用于對(duì)生物體的靶向給藥和藥物控制釋放，這種藥物膠束可以增加低水溶性藥物的水溶性，有效躲避生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的吸附及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬，提高藥物的生物利用度。
本發(fā)明制備的PEG-g-PACA能夠在體內(nèi)生物降解，降解產(chǎn)物無(wú)毒無(wú)害，是一種優(yōu)良的藥物載體，是開發(fā)低水溶性藥物納米制劑的優(yōu)良輔料。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單、制備過(guò)程穩(wěn)定可靠，并且能夠按照使用要求調(diào)節(jié)PEG-g-PACA的主、側(cè)鏈的比例和分子量，控制PEG-g-PACA納米粒的粒徑，采用的原料豐富、易得。
具體實(shí)施例方式
下面再以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步加以說(shuō)明。
實(shí)施例1在一圓底燒瓶中加入相對(duì)分子質(zhì)量2000的聚乙二醇單甲醚20g，密封后在120℃，通氮?dú)獬?小時(shí)。在65℃，常壓下，加入馬來(lái)酸酐1.1g，在80℃，低于30mmHg，通氮?dú)獾臈l件下反應(yīng)6小時(shí)，粗產(chǎn)物在20～30℃下用氯仿溶解，加入到10～30份的冷乙醚中沉析，離心分離或減壓抽濾，30℃真空干燥沉淀物后得到PEGA。
實(shí)施例2裝置與操作同實(shí)施例1，在圓底燒瓶中加入相對(duì)分子質(zhì)量5000的聚乙二醇單甲醚20g，密封后在120℃，通氮?dú)獬?小時(shí)。在65℃，常壓下，加入馬來(lái)酸酐0.41g，在80℃，低于30mmHg，通氮?dú)獾臈l件下反應(yīng)6小時(shí)，粗產(chǎn)物在20～30℃下用氯仿溶解，加入到10～30份的冷乙醚中沉析，離心分離或減壓抽濾，在30℃下真空干燥沉淀物后得到PEGA。
實(shí)施例3在一圓底燒瓶中加入相對(duì)分子質(zhì)量2000的聚乙二醇單甲醚20g，在120℃下熔融減壓除水2小時(shí)，在5℃，加入40mL的甲苯溶解聚乙二醇，加入甲苯二異氰酸酯1.8g，緩慢升溫至80℃反應(yīng)3小時(shí)，然后降溫至30℃，加入甲基丙烯酸-β-羥乙酯1.4g，反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)液加入到10～30份的冷乙醚中沉析，離心分離或減壓抽濾，將沉淀物真空干燥后得到PEGH。
實(shí)施例4
裝置與操作同實(shí)施例3，在一圓底燒瓶中加入相對(duì)分子質(zhì)量5000的聚乙二醇單甲醚20g，在120℃下熔融減壓除水2小時(shí)，在50℃，加入40mL的甲苯溶解聚乙二醇單甲醚，加入甲苯二異氰酸酯0.72g，緩慢升溫至80℃反應(yīng)3小時(shí)后降溫到30℃，加入甲基丙烯酸-β-羥乙酯0.54g，反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)液加入到10～30份的冷乙醚中沉析，離心分離或減壓抽濾，沉淀物真空干燥后得到PEGH。
實(shí)施例5裝置與操作同實(shí)施例3，在圓底燒瓶中加入相對(duì)分子質(zhì)量2000的聚乙二醇單甲醚20g，在120℃下熔融減壓除水2小時(shí)，在50℃，加入40mL的甲苯溶解聚乙二醇單甲醚，加入異氟爾酮二異氰酸酯2.3g，緩慢升溫至80℃反應(yīng)5小時(shí)，然后降溫到30℃，再加入甲基丙烯酸-β-羥乙酯1.4g，反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)液加入到10～30份的冷乙醚中沉析，離心分離或減壓抽濾，沉淀物真空干燥后得到PEGH。
實(shí)施例6在一圓底燒瓶中加入1g的聚乙二醇大分子單體(PEGA或PEGH)的甲苯溶液(濃度為2.5％，wt)40mL，70℃下，加入1g的氰基丙烯酸乙酯，滴加濃度為1％的偶氮二異丁腈的甲苯溶液1mL，進(jìn)行自由基溶液聚合反應(yīng)6小時(shí)，然后加入1mg終止劑氯化亞銅，反應(yīng)液加入到10～30份的冷乙醚中沉析，過(guò)濾，沉淀物真空干燥得含有PEG-g-PACA的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于與水互溶的溶劑中，然后分散在水中，過(guò)濾出沉淀物，濾液冷凍干燥后得到PEG-g-PACA兩親性接枝共聚物。
實(shí)施例7裝置與操作同實(shí)施例6，在圓底燒瓶中加入1g的聚乙二醇大分子單體(PEGA或PEGH)的甲苯溶液(濃度為2.5％，wt)40mL，60℃下，加入4g的氰基丙烯酸乙酯，然后滴加濃度為3％的偶氮二異丁腈的甲苯溶液1mL，進(jìn)行自由基溶液聚合反應(yīng)6h，然后加入1mg終止劑氯化亞銅，反應(yīng)液加入到10～30份的冷乙醚中沉析，過(guò)濾，沉淀物真空干燥得含有PEG-g-PACA的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于與水互溶的溶劑中，然后分散在水中，過(guò)濾出沉淀物，濾液冷凍干燥后得到PEG-g-PACA兩親性接枝共聚物。
實(shí)施例8裝置與操作同實(shí)施例6，在一圓底燒瓶中加入1g的聚乙二醇大分子單體(PEGA或PEGH)的甲苯溶液(濃度為2.5％，wt)40mL，60℃下，加入1g的氰基丙烯酸正丁酯，然后滴加濃度為1％的偶氮二異丁腈的甲苯溶液1mL，進(jìn)行自由基溶液聚合反應(yīng)6h，然后加入1mg終止劑氯化亞銅，反應(yīng)液加入到10～30份的冷乙醚中沉析，過(guò)濾，沉淀物真空干燥得含有PEG-g-PACA的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于與水互溶的溶劑中，然后分散在水中，過(guò)濾出沉淀物，濾液冷凍干燥后得到PEG-g-PACA兩親性接枝共聚物。
實(shí)施例9裝置與操作同實(shí)施例6，在一圓底燒瓶中加入1g的聚乙二醇大分子單體(PEGA或PEGH)的甲苯溶液(濃度為2.5％，wt)40mL，60℃下，加入1g的氰基丙烯酸乙酯，然后滴加濃度為1％的偶氮二異丁腈的甲苯溶液1mL，進(jìn)行自由基溶液聚合反應(yīng)6h，然后加入1mg終止劑對(duì)苯二酚，反應(yīng)液加入到10～30份的冷乙醚中沉析，過(guò)濾，沉淀物真空干燥得含有PEG-g-PACA的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于與水互溶的溶劑中，然后分散在水中，過(guò)濾出沉淀物，濾液冷凍干燥后得到PEG-g-PACA兩親性接枝共聚物。
實(shí)施例10裝置與操作同實(shí)施例6，在一圓底燒瓶中加入1g的聚乙二醇大分子單體(PEGA或PEGH)的甲苯溶液(濃度為2.5％，wt)40mL，60℃下，加入1g的氰基丙烯酸乙酯，然后滴加濃度為1％的偶氮二異庚腈的甲苯溶液1mL，進(jìn)行自由基溶液聚合反應(yīng)6h，然后加入1mg終止劑氯化亞銅，反應(yīng)液加入到10～30份的冷乙醚中沉析，過(guò)濾，沉淀物真空干燥得含有PEG-g-PACA的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于與水互溶的溶劑中，然后分散在水中，過(guò)濾出沉淀物，濾液冷凍干燥后得到PEG-g-PACA兩親性接枝共聚物。
實(shí)施例11把10mg布洛芬和90mg的實(shí)施例8制備的PEACA溶于8mL丙酮或二氯甲烷中，在磁力攪拌下緩慢滴加到300mL雙蒸水中，隨著丙酮向水相地?cái)U(kuò)散，PEG鏈段逐漸進(jìn)入水相，PACA鏈段從水相析出，發(fā)生聚集，形成包裹布洛芬的增溶膠束，直到丙酮揮發(fā)完全，膠束內(nèi)核固化成球形成載有布洛芬的聚合物納米粒，平均粒徑為20～500nm，離心分離，上清液經(jīng)冷凍干燥得負(fù)載布洛芬的PEACA納米凍干粉，這種負(fù)載布洛芬的PEACA納米凍干粉可自分散于水中，從而形成粒徑為20～500nm的納米粒水分散液。
實(shí)施例12裝置與操作同實(shí)施例11，只是用紫杉醇代替了布洛芬，制備出負(fù)載紫杉醇的PEACA納米粒。
權(quán)利要求
1.一類聚乙二醇接枝修飾的聚氰基丙烯酸酯接枝共聚物，其特征在于這類聚乙二醇(PEG)接枝修飾的聚氰基丙烯酸酯(PACA)接枝共聚物(PEG-g-PACA)具有式I所示的結(jié)構(gòu) 式中R1、R2為含有2～10個(gè)碳的烷基；A為式II或式III所示的鏈單元， 其中R3是具有1～5個(gè)碳的烷基，以甲基較好，R4為1～8個(gè)碳的亞烷基，以-CH2CH2--CH2CH2CH2-CH2(CH3)CH2-較好，R′為芳香族或脂肪族烷烴，R″為H或1～5個(gè)碳的烷基，n、m、o、p、p′、q均為整數(shù)。
2.一種制備按權(quán)利要求1所述的聚合物所用的用來(lái)提供式II鏈單元的聚乙二醇大分子單體PEGA，其特征在于具有式IV所示的結(jié)構(gòu)， 其中R3、o同上。
3.一種制備按權(quán)利要求1所述的聚合物所用的用來(lái)提供式III鏈單元的聚乙二醇大分子單體PEGH，其特征在于具有式V所示的結(jié)構(gòu)。 其中R3、R4、R′、R″、q同上。
4.一種按權(quán)利要求2所述的聚乙二醇大分子單體PEGA的制備方法，其特征是以單封端的聚乙二醇和馬來(lái)酸酐為原料進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)制備的，方法是把一定量的單封端的聚乙二醇加入反應(yīng)器，在100～160℃下熔融減壓除水2-4小時(shí)，在低于65℃下，按馬來(lái)酸酐/聚乙二醇為1～1.1的投料比(摩爾比)加入馬來(lái)酸酐，然后在低于30mmHg，65～120℃下反應(yīng)2～8小時(shí)得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)溶劑溶解后加入到10～30份的0～10℃的乙醚中沉析，分離出沉淀物，將沉淀物真空干燥得到PEGA。
5.一種按權(quán)利要求3所述的聚乙二醇大分子單體PEGH的制備方法，其特征是以二異氰酸酯為偶聯(lián)劑，以單封端的聚乙二醇和丙烯酸-β-羥烷基酯為原料制備的，方法是將一定量的單封端的聚乙二醇加入反應(yīng)器，在100～160℃下熔融減壓除水2～4小時(shí)，在低于60℃下，加入3～5份的甲苯，然后按二異氰酸酯/聚乙二醇1～1.1的投料比(摩爾比)加入二異氰酸酯，緩慢升溫至70～90℃反應(yīng)2～5小時(shí)，在50℃以下，加入1～1.1倍單封端的聚乙二醇摩爾數(shù)的甲基丙烯酸-β-羥烷基酯，反應(yīng)3～8小時(shí)，在20～30℃減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮液用有機(jī)溶劑溶解，然后加入到10～30份的0～10℃的乙醚中進(jìn)行沉析，分離出沉淀物，將沉淀物真空干燥得到PEGH。
6.一種采用按權(quán)利要求2和3所述的單封端聚乙二醇大分子單體PEGA或PEGH制備權(quán)利要求1所述的聚合物的方法，其特征在于采用相對(duì)分子質(zhì)量為500-20000的PEGA或PEGH和氰基丙烯酸酯為原料，將PEGA或PEGH的甲苯溶液加入反應(yīng)器中，在50～70℃下，加入質(zhì)量為聚乙二醇大分子單體0.25～5倍的氰基丙烯酸烷基酯，然后滴加濃度為1-3％的偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈引發(fā)劑的甲苯溶液，反應(yīng)2～8小時(shí)，之后加入微量氯化亞銅或?qū)Ρ蕉咏K止反應(yīng)，將反應(yīng)液加入到10～30份的0～10℃乙醚中沉析，過(guò)濾，沉淀物真空干燥得含有PEG-g-PACA的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于與水互溶的溶劑中，然后分散在水中，分離出沉淀物，清液冷凍干燥后得到PEG-g-PACA兩親性接枝共聚物。
7.按權(quán)利要求6所述的PEG-g-PACA的制備方法，其特征在于所用氰基丙烯酸酯為氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸異丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯。
8.一種按權(quán)利要求1所述的聚乙二醇接枝修飾的聚氰基丙烯酸酯接枝共聚物(PEG-g-PACA)的用途，其特征在于這種PEG-g-PACA聚合物中親水性聚乙二醇支鏈的質(zhì)量含量為30-80％，PEG-g-PACA在水中能夠自組裝成納米膠束，粒徑在20～1000nm，作為紫杉醇、阿霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道諾霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、茚甲新、布洛芬、環(huán)孢霉素、聯(lián)苯二甲基二羧酸酯等低水溶性藥物的載體，包裹藥物于膠束內(nèi)，形成負(fù)載低水溶性藥物的納米膠束，載藥量為聚合物質(zhì)量的0.001～30％，包封率在70％以上，這種載藥聚合物納米膠束水分散液凍干粉可自分散于水中，形成濃度為0.0001～40％的納米粒水分散液，用于對(duì)生物體的靶向給藥和藥物控制釋放。
全文摘要
本發(fā)明公開了聚乙二醇(PEG)接枝修飾的聚氰基丙烯酸酯(PACA)接枝共聚物(PEG－g－PACA)及其制備方法和用途。這類PEG－g－PACA接枝共聚物是氰基丙烯酸酯(ACA)和帶有雙鍵的聚乙二醇大分子單體的共聚物。聚乙二醇大分子單體分別是(1)聚乙二醇單烷基醚與馬來(lái)酸酐反應(yīng)，形成的端基帶有馬來(lái)酸單元的聚乙二醇大分子單體(PEGA)；(2)以二異氰酸酯為偶聯(lián)劑，在聚乙二醇單烷基醚的端羥基位置接上甲基丙烯酸－β－羥烷基酯，得到的聚乙二醇大分子單體(PEGH)。本發(fā)明以PEGA或PEGH和ACA為原料，甲苯為溶劑，在引發(fā)劑的作用下進(jìn)行自由基溶液聚合制得PEG－g－PACA接枝共聚物。這類聚合物用來(lái)制備疏水性藥物的水分散性納米粒，形成藥物納米制劑。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1417242SQ0214863
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月14日
發(fā)明者董岸杰, 鄧聯(lián)東 申請(qǐng)人:天津大學(xué)