專利名稱：一種s-泮托拉唑或其鹽的腸溶片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥劑型，具體地說涉及一種用于治療消化道疾病，優(yōu)選用于消化道潰瘍的S-泮托拉唑及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物為活性成分的腸溶片及其制備方法。
背景技術(shù)：
取代的2-(2-吡啶甲基)亞磺?；?IH-苯并咪唑衍生物是公知的胃質(zhì)子泵抑制齊U，這些苯并咪唑衍生物包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑等。它們具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗?jié)儎?，如用于消化性潰?胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏綜合征等疾病的治療。其中，泮托拉唑在弱酸性的環(huán)境下，比奧美拉唑及蘭索拉唑均穩(wěn)定，其生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對(duì)胃壁細(xì)胞的選擇性高；其抗?jié)冏饔门c奧美拉唑相似，但與其他藥物的相互作用少于奧美拉唑和蘭索拉唑。

泮托拉唑(pantoparazole)化學(xué)名為5_ 二氟甲氧基_2_[ (3,4_ 二甲氧基_2_批
啶基)甲基]亞硫?；?IH-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)式為
、人々:卜''ZN)泮托拉唑是亞砜的手性化合物，其中硫原子是形成立體的中心。因此，泮托拉唑是兩種單一對(duì)映體R和S型對(duì)映體的外消旋混合物，其鹽亦具有相應(yīng)的構(gòu)型。美國(guó)專利US5888535中描述S-泮托拉唑或其鹽的具有比外消旋體泮托拉唑鈉和R型異構(gòu)體更強(qiáng)的抑制胃酸分泌的作用。目前S-泮托拉唑或其鹽國(guó)內(nèi)尚未有其制劑上市。與消旋體泮托拉唑相比，S-泮托拉唑或其鹽制成的制劑不但可以使劑量減半，而且有更高的藥效。由于S-泮托拉唑或其鹽在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)增加，故不適合開發(fā)成口服常釋制劑；同時(shí)，若開發(fā)成注射液，S-泮托拉唑或其鹽的成鹽的牢固性差，在酸性和弱堿性條件下極易以S-泮托拉唑的形式析出，造成輸液藥效下降，更為有害的是S-泮托拉唑析出微粒進(jìn)入人體，導(dǎo)致毛細(xì)血管栓塞和肉芽腫。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將S-泮托拉唑或其鹽制成口服腸溶制劑，具有劑量準(zhǔn)確，攜帶、運(yùn)輸、服用方便，生物利用度高，成本低，工藝穩(wěn)定，適于商業(yè)化批量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，成功地克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。本發(fā)明的目的之一在于提供一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片。本發(fā)明的另一目的在于提供上述腸溶片的制備方法。具體地說，本發(fā)明提供了一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，所述腸溶片由下列成分組成a)由S-泮托拉唑或其鹽、S-泮托拉唑水合物或其鹽和藥用輔料組成的片芯；b)隔離層；c)腸溶層；a)片芯所述的片芯是由S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物和藥用輔料組成的，其組成的重量配比為S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物以S-泮托拉唑計(jì)占片芯總重的10-40% ;賦形劑占片芯總重的10 -80%，優(yōu)選為20-60% ;崩解劑占片芯總重的2-10% ；pH調(diào)節(jié)劑占片芯總重的3-10% ;潤(rùn)滑劑占片芯總重的2-5% ；其中，所述片芯賦形劑包括但不限于蔗糖、糖粉、淀粉、乳糖中的一種或幾種，優(yōu)選地，選乳糖；所述片芯崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、變性玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選地，選微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述片芯pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于醋酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸鹽、氨基酸鹽中的一種或幾種，優(yōu)選地，為碳酸鈉，更優(yōu)選為無水碳酸鈉；所述片芯潤(rùn)滑劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種，優(yōu)選地，選滑石粉和硬脂酸鎂；b)隔離層所述隔離層由隔離層包衣液制備而成，其中，隔離層以片芯重量計(jì)增重為1-15 %，優(yōu)選為2-12%，更優(yōu)選為4-6%，其組成的重量配比為所述隔離層包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，其中，包衣粉占隔離層包衣液總重的5-25%，優(yōu)選為03K19229、17K690000歐巴代包衣粉的一種或幾種，更優(yōu)選為03K19229歐巴代；水或乙醇占隔離層包衣液總重的75-95%，乙醇水溶液的體積百分比濃度為10-100%，優(yōu)選為 60-95%，更優(yōu)選為 75-85% ；c)腸溶衣所述腸溶衣層是由腸溶衣液制備而成，其中，腸溶衣層以片芯重量計(jì)增重為3-20%，優(yōu)選為6-15%，更優(yōu)選為8-12%，其組成重量配比為所述腸溶衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，包衣粉占腸溶衣液總重的5-20%，優(yōu)選為94062488型歐巴代。水或乙醇占腸溶衣液總重的75-95%，乙醇水溶液體積百分比濃度為30-100%，優(yōu)選為60-95 %，更優(yōu)選為75-95 %。作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，所述腸溶片有下列成分組成a)由S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物和藥用輔料組成的片芯；b)隔離層；c)腸溶層；a)片芯本發(fā)明所述的S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物和藥用輔料組成的片芯，其組成的重量配比為
以S-泮托拉唑計(jì)，S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物占片芯總重的10-40% ;賦形劑占片芯總重的10-80%，優(yōu)選為20-60% ;崩解劑占片芯總重的2-10% ；pH調(diào)節(jié)劑占片芯總重的3-10% ;潤(rùn)滑劑占片芯總重的2-5% ；其中，所述片芯賦形劑為乳糖；所述片芯崩解劑為微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述片芯pH調(diào)節(jié)劑為碳酸鈉，更優(yōu)選為無水碳酸鈉；所述片芯潤(rùn)滑劑為滑石粉和硬脂酸鎂；b)隔離層所述隔離層由隔離層包衣液制備而成，其中，隔離層以片芯重量計(jì)增重為1-15 %，優(yōu)選為2-12%，更優(yōu)選為4-6%，其組成的重量配比為·所述隔離層包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，其中，包衣粉占隔離層包衣液總重的5-25%，優(yōu)選為03K19229、17K690000歐巴代包衣粉的一種或幾種，更優(yōu)選為03K19229歐巴代；水或乙醇占隔離層包衣液總重的75-95%，乙醇水溶液的體積百分比濃度為10-100%，優(yōu)選為 60-95%，更優(yōu)選為 75-85% ；c)腸溶衣所述腸溶衣層是由腸溶衣液制備而成，其中，腸溶衣層以片芯重量計(jì)增重為3-20%，優(yōu)選為6-15%，更優(yōu)選為8-12%，其組成重量配比為所述腸溶衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，包衣粉占腸溶衣液總重的5-20%，優(yōu)選為94062488型歐巴代。水或乙醇占腸溶衣液總重的75-95%，乙醇水溶液體積百分比濃度為30-100%，優(yōu)選為60-95 %，更優(yōu)選為75-95 %。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述S-泮托拉唑或其鹽，包括鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽或鉀鹽，或其鹽的水合物，包括了 S-泮托拉唑鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽半水合物、一倍水合物、倍半水合物、二水合物或二倍半水合物，泮托拉唑鈣鹽一水合物或二水合物。另一方面，本發(fā)明提供了上述S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片的制備方法，包括如下步驟I)片芯的制備取處方量的S-泮托拉唑或其鹽或者水合物、賦形劑如乳糖、崩解劑如微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、PH調(diào)節(jié)劑如無水碳酸鈉，過65目篩混勻；按此粉末重量計(jì)算，加入適量潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，壓片，即得S-泮托拉唑或其鹽的片芯；2)隔離層的制備將處方量的歐巴代(03K19229)溶于乙醇/水溶液，攪拌均勻得到隔離層包衣液。3)腸溶層的制備將處方量的歐巴代(94062488)溶于乙醇/水溶液,攪拌均勻得到腸溶層包衣液。4)腸溶片的制備取S-泮托拉唑或其鹽的片芯，先包隔離衣層，再包腸溶衣層，即得S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片制備方法中的片芯壓制方法為全粉末直接壓片法。第三方面，本發(fā)明提供了通過如下制備方法得到的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，這里所述的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片由下列成分組成a)由S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物和藥用輔料組成的片芯；b)隔離層；c)腸溶層；a)片芯本發(fā)明所述的S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物和藥用輔料組成的片芯，其組成的重量配比為以S-泮托拉唑計(jì)，S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物占片芯總重的10-40% ;賦形劑占片芯總重的10-80%，優(yōu)選為20-60% ;崩解劑占片芯總重的2-10% ；pH調(diào)節(jié)劑占片芯總重的3-10% ;潤(rùn)滑劑占片芯總重的2-5% ；其中，所述片芯賦形劑包括但不限于蔗糖、糖粉、淀粉、乳糖中的一種或幾種，優(yōu)選地，選乳糖；所述片芯崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、變性玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選地，選微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述片芯pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于醋酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸鹽、氨基酸鹽中的一種或幾種，優(yōu)選地，選碳酸鈉，更優(yōu)選為無水碳酸鈉；所述片芯潤(rùn)滑劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種，優(yōu)選地，選滑石粉和硬脂酸鎂；
b)隔離層所述隔離層由隔離層包衣液制備而成，其中，隔離層以片芯重量計(jì)增重為1-15 %，優(yōu)選為2-12%，更優(yōu)選為4-6%，其組成的重量配比為所述隔離層包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，其中，包衣粉占隔離層包衣液總重的5-25%，優(yōu)選為03K19229、17K690000歐巴代包衣粉的一種或幾種，更優(yōu)選為03K19229歐巴代；水或乙醇占隔離層包衣液總重的75-95%，乙醇水溶液的體積百分比濃度為10-100%，優(yōu)選為 60-95%，更優(yōu)選為 75-85% ；c)腸溶衣所述腸溶衣層是由腸溶衣液制備而成，其中，腸溶衣層以片芯重量計(jì)增重為3-20%，優(yōu)選為6-15%，更優(yōu)選為8-12%，其組成重量配比為所述腸溶衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，包衣粉占腸溶衣液總重的5-20%，優(yōu)選為94062488型歐巴代。水或乙醇占腸溶衣液總重的75-95%，乙醇水溶液體積百分比濃度為30-100%，優(yōu)選為60-95 %，更優(yōu)選為75-95 %。這里，所述的制備方法包括如下步驟I)片芯的制備取處方量的S-泮托拉唑或其鹽或者水合物、賦形劑如乳糖、崩解劑如微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、PH調(diào)節(jié)劑如無水碳酸鈉，過65目篩混勻；按此粉末重量計(jì)算，加入適量潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，壓片，即得S-泮托拉唑或其鹽的片芯；而且，所述的壓片為全粉末直接壓片；2)隔離層的制備將處方量的歐巴代(03K19229)溶于乙醇/水溶液，攪拌均勻得到隔離層包衣液。3)腸溶層的制備將處方量的歐巴代(9406248 8)溶于乙醇/水溶液，攪拌均勻得到腸溶層包衣液。4)腸溶片的制備取S-泮托拉唑或其鹽的片芯，先包隔離衣層，再包腸溶衣層，即得S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片。本發(fā)明的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片及其制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)(I)本發(fā)明所提供的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，片面光亮整潔，質(zhì)量穩(wěn)定，溶出速率較好；(2)本發(fā)明所提供的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片計(jì)量準(zhǔn)確，片劑含量均勻度較好;(3)本發(fā)明所提供的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片質(zhì)量穩(wěn)定，光線、空氣、水分及溫度對(duì)其影響較小；(4)本發(fā)明所提供S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，攜帶、運(yùn)輸、服用較方便；(5)本發(fā)明藥物簡(jiǎn)化了制備工藝，降低了生產(chǎn)成本，適于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)量大；(6)本發(fā)明藥物減少了服用劑量，且較消旋體制劑療效及穩(wěn)定性均較好。本發(fā)明實(shí)施例I制得的三批S-泮托拉唑腸溶片外觀、片芯硬度、脆碎度、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限、緩沖液中釋放度等主要指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果見表1，進(jìn)一步將批號(hào)B3樣品進(jìn)行影響因素穩(wěn)定性考察，考察其性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，結(jié)果見表2。同時(shí)，為比較采用全粉末直接壓片和濕法制粒工藝制得樣品的質(zhì)量，根據(jù)“一種泮托拉唑鈉腸溶片及其制備方法”專利(申請(qǐng)?zhí)?00710093154.X)實(shí)施例I公開的處方及工藝，以S-泮托拉唑鈉代替處方中泮托拉唑鈉制備對(duì)照樣品，與上述樣品同步考察，結(jié)果見表 I，2。表I實(shí)施例I所得樣品主要指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，所述腸溶片由下列成分組成a)由S-泮托拉唑或其鹽、S-泮托拉唑水合物或其鹽和藥用輔料組成的片芯；b)隔離層；c)腸溶層。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，其中，所述的片芯其組成重量配比為S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物以S-泮托拉唑計(jì)占片芯總重的10-40% ;賦形劑占片芯總重的10-80%，優(yōu)選為20-60% ;崩解劑占片芯總重的2-10% ；pH調(diào)節(jié)劑占片芯總重的3-10% ;潤(rùn)滑劑占片芯總重的2-5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，其中，所述隔離層由隔離層包衣液制備而成，其中，隔離層以片芯重量計(jì)增重為1-15 %，優(yōu)選為2-12 %，更優(yōu)選為4-6 %，其組成的重量配比為 所述隔離層包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，其中，包衣粉占隔離層包衣液總重的5-25%，優(yōu)選為03K19229、17K690000歐巴代包衣粉的一種或幾種，更優(yōu)選為03K19229歐巴代； 水或乙醇占隔離層包衣液總重的75-95 %，乙醇水溶液的體積百分比濃度為10-100 %，優(yōu)選為 60-95 %，更優(yōu)選為 75-85 %。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的S-泮托拉唑或其鹽腸的溶片，其中，所述腸溶衣層是由腸溶衣液制備而成，其中，腸溶衣層以片芯重量計(jì)增重為3-20%，優(yōu)選為6-15%，更優(yōu)選為8-12%，其組成重量配比為 所述腸溶衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，包衣粉占腸溶衣液總重的5-20%，優(yōu)選為94062488型歐巴代； 水或乙醇占腸溶衣液總重的75-95%，乙醇水溶液體積百分比濃度為30-100%，優(yōu)選為60-95 %，更優(yōu)選為75-95 %。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一權(quán)利要求所述的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，其中，所述的S-泮托拉唑鹽或S-泮托拉唑鹽水合物選自鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，其中，所述的S-泮托拉唑鹽水合物為S-泮托拉唑鈉鹽的二倍半水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一權(quán)利要求所述的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，其中，所述片芯賦形劑包括但不限于蔗糖、糖粉、淀粉、乳糖中的一種或幾種，優(yōu)選地，選乳糖； 所述片芯崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、變性玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選地，選微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 所述片芯PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于醋酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸鹽、氨基酸鹽中的一種或幾種，優(yōu)選地，為碳酸鈉，更優(yōu)選為無水碳酸鈉； 所述片芯潤(rùn)滑劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種，優(yōu)選地，選滑石粉和硬脂酸鎂。
8.權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片的制備方法，包括以下步驟 I)片芯的制備 取處方量的S-泮托拉唑或其鹽或者水合物、賦形劑如乳糖、崩解劑如微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、pH調(diào)節(jié)劑如無水碳酸鈉，過65目篩混勻；按此粉末重量計(jì)算，加入適量潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，壓片，即得S-泮托拉唑或其鹽的片芯； 2)隔離層的制備 將處方量的歐巴代溶于乙醇/水溶液，攪拌均勻得到隔離層包衣液； 3)腸溶層的制備 將處方量的歐巴代溶于乙醇/水溶液，攪拌均勻得到腸溶層包衣液； 4)腸溶片的制備 取S-泮托拉唑或其鹽的片芯，先包隔離衣層，再包腸溶衣層，即得S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，步驟I)中的壓片方法為全粉末直接壓片法。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的制備方法制備的S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片及其制備方法，其中所述腸溶片由下列成分組成a)由S-泮托拉唑或其鹽和藥用輔料組成的片芯；b)隔離層；c)腸溶層。本發(fā)明的S-泮托拉唑或其鹽的片芯由全粉末直接壓片法壓制而成，從而有效避免了濕法制粒中水分及顆粒干燥過程中高溫對(duì)S-泮托拉唑或其鹽的破壞，提高了制劑的穩(wěn)定性。另外，隔離層和腸溶層成分較少，配制簡(jiǎn)便。本發(fā)明簡(jiǎn)化了制備工藝，降低了生產(chǎn)成本，而制備的S-泮托拉唑腸溶片溶出速率較好，穩(wěn)定性也很好。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102871980SQ20121039484
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月17日
發(fā)明者何達(dá), 路顯鋒, 張賢斌, 趙文鏡, 尹必喜 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司