專利名稱：5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-n-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途的制作方法
5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1 ’ 2- 二氫喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途
本申請(qǐng)案主張2010年7月9日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)案第61/399，264號(hào)的優(yōu)先權(quán)， 所述申請(qǐng)案的內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
在本申請(qǐng)案的全篇中，參考了各種公開案、已公開的專利申請(qǐng)案和專利。這些文件的公開內(nèi)容在此以全文引用的方式并入本申請(qǐng)案中，以便更充分地描述與本發(fā)明有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。
背景技術(shù)：
拉喹莫德(Laquinimod)是一種已在急性實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(aEAE)模型中展示有效的化合物(美國專利第6，077，851號(hào))。其化學(xué)名是N-乙基-N-苯基-1，2- 二氫-4-羥基-5-氯-I-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化學(xué)登記號(hào)是248281-84-7。 拉喹莫德的合成工藝和其鈉鹽的制備公開于美國專利第6，077，851號(hào)中。拉喹莫德的另一合成工藝公開于美國專利第6，875，869號(hào)中。
包含拉喹莫德鈉的醫(yī)藥組合物公開于PCT國際申請(qǐng)公開案第W02005/074899號(hào)中。
拉喹莫德鈉是一種具有高口服生物可用性的新穎合成化合物，已提出將其作為口服調(diào)配物用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)。(波爾曼C (Polman，C)等人，(2005) “用拉喹莫德治療減少復(fù)發(fā)性MS中活動(dòng)性MRI病變的發(fā)生(Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS)，，，神經(jīng)病學(xué) (Neurology). 64:987-991 ;桑德伯格-沃爾海姆 M(Sandberg_Wollheim Μ)等人(2005)“患者中使用高劑量口服拉喹莫德的48周開放安全性研究(48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients)” 多發(fā)件硬化癥(MultScler) . 11: S154)研究還展示拉喹莫德可減少復(fù)發(fā)性MS中活動(dòng)性MRI病變的發(fā)生。(波爾曼C等人，(2005) “用拉喹莫德治療減少復(fù)發(fā)性MS中活動(dòng)性MRI病變的發(fā)生”，神經(jīng)病學(xué).64:987-991)。
為了將拉喹莫德制備成制藥藥物產(chǎn)品，需要將本文所公開的雜質(zhì)考慮在內(nèi)的工藝。發(fā)明內(nèi)容
在拉喹莫德制備中已鑒別出不合需要的雜質(zhì)。
本發(fā)明提供一種組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
2.一種醫(yī)藥組合物，其包含以下的混合物 a)拉喹莫德(Iaquinimod)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； b)至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體；以及 c)具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物以按所述化合物和拉喹莫德的組合重量計(jì)小于3ppm的量存在。
4.如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物以按所述化合物和拉喹莫德的組合重量計(jì)小于2ppm的量存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求2到4中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其呈片劑形式。
6.一種制備根據(jù)權(quán)利要求2到5中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物的工藝，所述工藝包含 a)獲得一批拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； b)利用裝置測(cè)定存在于所述批次的拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中的5-氯-4-羥基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及 c)僅在所述批次經(jīng)測(cè)定具有按重量計(jì)小于O.10%的5-氯-4-羥基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺時(shí)，才使用所述批次制備所述醫(yī)藥組合物。
7.一種制造經(jīng)驗(yàn)證批次的醫(yī)藥組合物用于分發(fā)的工藝，所述醫(yī)藥組合物含有拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體，所述工藝包含 a)獲得一批所述醫(yī)藥組合物； b)利用裝置測(cè)定所述批次的樣品中5-氯-4-羥基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及 c)僅在所述批次的樣品經(jīng)測(cè)定含有，按重量計(jì)，相對(duì)于拉喹莫德和5-氯-4-羥基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺的組合重量小于O. 1%的5-氯-4-羥基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺時(shí)，才驗(yàn)證所述批次用于分發(fā)。
8.一種制造拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的工藝，所述工藝包含 a)獲得一批N-乙基苯胺；b)利用裝置測(cè)定所述批次的N-乙基苯胺中苯胺的總量；以及 c)僅在所述批次的N-乙基苯胺經(jīng)測(cè)定具有按重量計(jì)小于O.5%苯胺時(shí)，才使用所述批次的N-乙基苯胺制備拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種制造拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的工藝，所述工藝包含 a)獲得一批N-乙基苯胺； b)通過從所述批次的N-乙基苯胺分離苯胺來純化所述批次的N-乙基苯胺；以及 c)使用來自步驟b)的所述經(jīng)純化批次的N-乙基苯胺制備拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種制造拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的工藝，所述工藝包含 a)獲得一批含有按重量計(jì)小于O.5%苯胺的N-乙基苯胺；以及 b)使用所述批次的N-乙基苯胺制備拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種制備5-氯-4-羥基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺的工藝，所述工藝包含 a)使5-氯-1，2-二氫-4-羥基-I-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸甲酯與苯胺在適合的條件下反應(yīng)；以及 b)從所述反應(yīng)獲得5-氯-4-羥基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的工藝，其中所述反應(yīng)步驟在庚烷與辛烷的混合物中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途。
文檔編號(hào)A61K31/497GK102985090SQ201180034077
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者U·T·福瑞斯泰迪特 申請(qǐng)人:泰華制藥工業(yè)有限公司