專利名稱：強水溶性藥物緩控釋制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物緩控釋制劑的制備方法，特別是對強水溶性藥物緩控釋制劑的制備方法。
已知技術(shù)中，對水溶性強的藥物所制備的緩控釋制劑，其釋放速度都偏快，藥物在臨床上的副反應(yīng)得不到真正的解決。如氯化鉀是糾正低血鉀患者的常用藥，但氯化鉀口服液味苦，并對胃腸道刺激很強，許多患者比較難耐受，當病人服后會出現(xiàn)上腹部不適、疼痛等癥狀，又因人體對氯化鉀口服液吸收快，排泄也快，生物利用度低等，需多次服藥，造成血鉀脈沖現(xiàn)象。如氯化鉀制成腸衣片或膠囊等劑型時，會造成對胃、十二指腸潰瘍狹窄等并發(fā)癥。對血鉀過低而病情嚴重又不能口服者，需靜脈滴注，但每小時不得超過氯化鉀1克，否則不但對靜脈刺激大，局部疼痛，使病人不能耐受，更嚴重的是靜滴過快會抑制心肌，甚至心臟突然停跳。由于鉀鹽口服對胃腸刺激，靜滴對病人的補液又受到限制，需大量補鉀就有了矛盾，為了解決臨床上的這一難題，近年來國內(nèi)外學(xué)者都對氯化鉀的緩控釋制劑進行了大量的研制，國外如Slow-K、Miero-K等，國內(nèi)亦有廠家生產(chǎn)氯化鉀緩釋片，這些制劑的問世，無異降低了臨床的毒副反應(yīng)，但在臨床上對胃、十二指腸穿孔及潰瘍等病例仍不時有所發(fā)生，究其原因，是制備氯化鉀緩控釋劑的控釋效果不好，釋放速度仍過快，2小時釋放速度在50%以上，還由于制備的骨架控釋片在胃中釋放到一定程度會崩解，使帶有氯化鉀的崩解碎片粘附在胃或腸上，仍可造成穿孔或潰瘍。因此，目前市場上出售的各種氯化鉀緩控劑制劑尚不夠理想。
本發(fā)明的目的是提供一種對強水溶性藥物的新的緩控釋制劑及其制備方法，使強水溶性藥物在消化道內(nèi)釋放緩慢、均勻、無副作用，以便提高藥物療效和生物利用度。
本發(fā)明是以如下的方式來實現(xiàn)的對強水溶性藥物采取二級控釋，即把強水溶性藥物在制片時先加入有控釋性能的輔料，壓制成片后再在片劑的表面用具有膜控釋性能的輔料包衣，以達到理想的釋放速度。如對氯化鉀，在制片時先采用骨架控釋，加入控釋輔料，給予初步控釋。成片后再在外層進行膜控釋處理，其所制成的成品，則有效的控制氯化鉀的釋放速度，防止了氯化鉀在胃中濃度過大所造成的刺激，并由于外層為膜控釋，保證了氯化鉀以溶液狀態(tài)釋放，就不會造成氯化鉀碎片粘附在胃腸上，從而保證了在臨床上無任何毒副作用。本發(fā)明的制備方法適合于對氯化鉀、硫酸亞鐵、硫酸鋅、撲爾敏、桿菌肽、鹽酸氯丙嗪、維生素B6、鹽酸土霉素、鹽酸地爾硫卓、以及溴酸山莨菪堿等緩控制劑的制備。
以下對本發(fā)明的實施結(jié)合實施例作進一步詳細的描述本發(fā)明的制劑在制備上分三個步驟完成即素片制備、薄膜包衣、包糖衣。
素片的制備把強水溶性藥物烘干，充分除去水分，并經(jīng)粉碎過篩得60目以上原粉，在原粉中加入10-50%的具有控釋性能的輔料，經(jīng)充分混合后制粒、干燥，并加入1-3%硬脂酸鎂或滑石粉壓片。所述的控釋輔料是指乙基纖維素、興華-Ⅱ、興華-Ⅳ、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及其等同物，加入量為強水溶性藥物量的10-50%，最佳值為15-25%。
薄膜包衣把上述制成的素片采用具有膜控釋性能的輔料進行包衣，輔料加入適量的溶媒，充分溶解后，在高效薄膜包衣缸中進行薄膜包衣，包衣的增重控制在1-5%，最佳值為1.5-2.5%。所述的膜控釋輔料是指興華-Ⅰ/Ⅱ、興華-Ⅲ、乙基纖維素。為使興華-Ⅰ/Ⅱ形成良好的控釋性能，合適的配比是興華-Ⅰ/Ⅱ為2∶8-6∶4。所使用的溶媒為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、氯仿、n-丁基醋酸乙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、丙二醇。制備的合適濃度為5-20%，最佳濃度為7-12%。采用興華-Ⅲ和乙基纖維素作控釋劑時需加入致孔劑。無機致孔劑有氯化鈉、硫酸鈉、氯化鎂、硫酸鉀等，有機致孔劑有聚乙二烯-2000、聚乙二烯-4000、聚乙二烯-6000、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素等。使用致孔劑的量為1-10%、最佳量為2-5%。
包糖衣把上述已進行了釋控劑薄膜包衣的藥片，待溶媒?jīng)龈珊?，按常?guī)進行包糖衣，即得成品。
本發(fā)明所制成的強水溶性藥物控釋片，2小時的釋放度為20-30%，其藥品在消化道內(nèi)釋放緩慢、均勻，釋放為溶液狀態(tài)呈零級釋放，臨床無任何副作用，血鉀濃度穩(wěn)定、波動小，大大提高了藥物的療效和生物利用度，特別適合于重癥或需長期服藥的患者服用，并具有工藝簡單、生產(chǎn)穩(wěn)定，易于工業(yè)化的特點。
實施例1取氯化鉀60目以上原粉500克，加入興華-Ⅳ100克，充分混勻后，加水攪拌造粒過20目篩，烘干壓片，控制每片含氯化鉀500毫克。
把興華-Ⅰ/Ⅱ按3∶7配比溶于酒精中，配成10%W/V溶液。在高效薄膜包衣缸中包衣，控制增重1.5%，然后涼片，待溶媒充分揮發(fā)后，按常規(guī)法進行包糖衣，即為成品?？煽蒯?2小時。
實施例2取撲爾敏80克、乙基纖維素12克，各粉碎過80目篩，充分混勻后制粒干燥加入0.92克硬脂酸鎂，壓片。每片含撲爾敏8毫克。
取興華-Ⅲ乳液加入3%的聚乙烯吡咯烷酮進行包衣，控制增重1.8%即得，可控釋12小時。
實施例3取維生素B620克，羥丙甲基纖維素1克，各粉碎過80目篩，充分混勻后加入30%興華-Ⅳ乳液6克，徹底攪拌混合，制粒干燥，加入0.5克滑石粉壓片。每片含維生素B610毫克。
取興華-Ⅰ/Ⅱ按2∶8配比溶于丙酮-異丙醇混合(6∶4)溶媒中，在高效薄膜包衣缸中包衣，控制增重2.1%，涼干，充分除去溶媒即得成品。每次服用1片，有效血液濃度可維持12小時以上。
權(quán)利要求
1.一種強水溶性藥物緩控釋制劑的制備方法，其特征是在強水溶性藥物中加入緩控釋輔料制成素片，然后再在素片表面用膜控釋輔料加入溶媒包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的強水溶性藥物緩控釋制劑的制備方法，其特征是素片的膜控釋輔料為興華-Ⅱ、興華-Ⅳ、乙基纖維素，羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及其等同物，加入量為強水溶性藥物量的10-50%，最佳值為15-25%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的強水溶性藥物緩控釋制劑的制備方法，其特征是強水溶性藥物素片的膜控釋輔料是興華-Ⅰ、興華-Ⅱ、興華-Ⅲ、乙基纖維素和興華-Ⅰ/Ⅱ混合物，其混合比例為2∶8～6∶4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的強水溶性藥物緩控釋制劑的制備方法，其特征是膜控釋輔料所使用的溶媒是指甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、氯仿、n-丁基醋酸乙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、丙二醇，其合適的濃度為5-20%，最佳濃度為7-12%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的強水溶性藥物緩控釋制劑的制備方法，其特征是膜包衣材料亦可采用控釋輔料加致孔劑的辦法，其輔料為興華-Ⅲ、乙基纖維素，無機物致孔劑為氯化鈉、硫酸鈉、氯化鎂、硫酸鉀，有機物致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇-2000、4000、6000、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，使用致孔劑的量為1-10%、最佳量為2-5%。
全文摘要
本發(fā)明是對強水溶性藥物加入緩控釋劑，并采用二級控制釋法，即先把強水溶性藥物加入有控釋性能的輔料制成素片，然后再在素片表面用具有膜控釋性能的輔料包衣。素片的控釋輔料為興華-Ⅱ、興華-Ⅳ和乙基纖維素等同類物，膜控釋輔料為興華-Ⅰ、興華-Ⅱ、興華-Ⅲ等同類物。其所制成的成品具有在消化道內(nèi)釋放緩慢、均勻，2小時的釋放度為20-30％，臨床無任何副作用，大大提高了藥品的療效和生物利用度。
文檔編號A61K9/22GK1107330SQ9410898
公開日1995年8月30日 申請日期1994年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月29日
發(fā)明者魏景新, 郭淑琴 申請人:廣州興華制藥廠