專利名稱：苦參堿陰道泡騰片的制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及苦參堿的一種新劑型，用于治療各種菌引起的陰道炎、 慢性宮頸炎、宮頸糜爛，預防和治療宮頸癌，亦可用于老年性陰道炎、盆腔炎等藥物制劑及 其制備方法，具體地說是一種苦參堿陰道泡騰片的制備方法及其應用。
背景技術：
婦科疾病是指在非妊娠狀態(tài)下生殖器官各種疾病的總稱，由于女性生殖器官的特殊性， 婦科疾病為成人女性的常見、多發(fā)病，其臨床表現多種多樣，病因復雜且常伴有多種嚴重并 發(fā)癥。常見的婦科疾病包括宮頸炎、陰道炎、盆腔炎、子宮肌瘤、卵巢腫瘤等多種類型的
疾病。由于婦科疾病常需要長期用藥，中成藥在治療婦科疾病方面發(fā)揮著重要的作用。據SFDA 南方醫(yī)藥經濟研究所"中國藥品零售分析系統(tǒng)"和"中國醫(yī)藥經濟運行分析系統(tǒng)"數據監(jiān)測 結果表明，婦科中成藥約占國內中成藥零售市場的9%，占國內藥品市場總規(guī)模的3.8%。婦科 中成藥市場主要包括婦科炎癥用藥、調經養(yǎng)血用藥和婦科血瘀證用藥。
我國城市婦女已婚女性婦科常見病患病率順序依次為生殖道感染42. 9%、月經紊亂 34.5%(未絕經者)和痛經15.5%(未絕經者)、盆腔腫物3.9%、子宮脫垂/陰道壁膨出1. 1%。其中 盆腔腫物中以子宮肌瘤為主(3.4%)， 41 50歲年齡組中患病率為6.8%，其中有48.4%的人發(fā) 生在>51歲組中。生殖道感染女性約為41.7%。從主要品牌市場份額的變化趨勢反映出婦科炎 癥用藥市場消費者的品牌忠誠度不高，女性消費者追求時尚的心理特質同樣適用于藥品消費 領域。而泡騰片做為這一領域的新的劑型，肯定能被患者接受，加上苦參堿的顯著抗炎療效， 該品種定會在市場上取得不錯的業(yè)績。
《本草綱目》記載苦參，苦、寒，無毒，主治心腹結氣，癥瘕積聚、黃疸、溺有余瀝、
逐水，補中明目，養(yǎng)肝膽氣，并具有清熱、解毒祛風燥濕，殺蟲、治皮肌煩燥生瘡，治腸風、 瀉血并熱痢等功效。眾多基礎及臨床研究發(fā)現苦參堿及氧化苦參堿具有抗炎、免疫抑制、抗 心率失常、抗病毒和抗寄生蟲等作用。
苦參為豆科植物苦參的干燥根，味苦性寒，具有清熱除濕，祛風殺蟲，止癢等功效。中 醫(yī)臨床應用苦參治熱毒血痢，腸風下血，黃疸，赤白帶下陰瘡濕癢等。近來報道應用苦參治 療心律失常，菌痢、滴蟲病、陰部濕疹等均獲得一定療效。陰道炎是婦科的常見病和多發(fā)病， 據統(tǒng)計，至少70%以上成年女性受到陰道炎的困擾。隨著分離檢測技術和研究手段的不斷進步， 發(fā)現苦參的主要活性成分之一苦參堿具有抗炎抗菌、抗腫瘤、抗病毒等作用。
苦參堿[別名]母菊堿，a-苦參堿，cis-matrine [物理性質]本品為白色針狀結晶或結晶性粉末；無臭，味苦；久置露空氣中，有引濕性，并變?yōu)榈S色。本品在乙醇、氯仿、
甲苯、苯中極易溶解，在丙酮中易溶，在水中溶解，在熱水、石油醚中略溶。[藥理作用]:
l.抗癌對小鼠艾氏腹水癌體內外均有效，對S180有顯著抑制作用。治療指數較高，約
1/30和1/60。 2.毒性;LD50小鼠腹腔注射為150mg/kg，大鼠腹腔注射125mg/kg。 3.臨床
用于治療宮頸癌、胃癌、肝癌及膽囊癌等有一定療效。 苦參堿的化學結構式為
分子量248. 37 藥理作用及臨床應用
苦參堿對正常兔能夠升高白細胞總數，加強機體免疫力。對痢疾桿菌、皮膚真菌、阿米 巴原蟲、滴蟲等具有抗感染作用。
(一)抗炎作用有報道，苦參堿有抗過敏作用，可以抑制炎癥介質釋放。在實驗大鼠發(fā) 現，苦參堿可以降低毛細血管通透性，抑制肉芽組織增生,其抗炎作用同氫化可地松相似而且 作用快而持久。近年來研究發(fā)現苦參堿及氧化苦參堿均可調節(jié)小鼠及大鼠腹腔肥大細胞組織 胺釋放,兩者可有效抑制IgE及其特異性抗原引起的肥大細胞釋放組織胺、白三烯等介質，而 對一些非特異性激活劑,如PHA等誘導的組織胺釋放無影響。熒光偏振法研究發(fā)現，苦參堿及 氧化苦參堿可以顯著降低肥大細胞瘤P185細胞膜的流動性，苦參堿及氧化苦參堿抑制肥大 細胞脫顆?？赡芡ㄟ^膜穩(wěn)定性作用而實現的，其作用類似于色甘酸二鈉，降低膜的流動性抑制 細胞膜表面IgE交聯(lián)。另有研究發(fā)現氧化苦參堿對紅細胞膜也有穩(wěn)定作用，同時并不改變細胞 內cAMP水平,提示氧化苦參堿可能直接插入細胞膜或作用于其它膜結構,從而改變了細胞膜 的穩(wěn)定性，細胞膜穩(wěn)定性下降則會引起細胞內一系列酶的活性改變,從而引起代謝功能改變。 以上研究提示，苦參堿及氧化苦參堿具有非甾體類激素樣抗炎、抗過敏作用，有望成為一不良 反應少的抗炎及抗過敏劑。已有報道臨床上可用于治療蕁麻疹、濕疹、急性腎炎、鼻炎及皮 炎。
分子式C15H24N20(二) 免疫調節(jié)作用苦參堿5ug/ml及50pg/ml對活化狀態(tài)的巨噬細胞分泌白介素 -1(IL-l)有明顯抑制作用。在體外，lmg/ml強烈抑制T細胞增殖，同時可抑制T輔助細胞產生 白介素-2(IL-2)的能力，亦強烈抑制肥大細胞瘤P875增殖。在對5種苦參型生物堿對I IV 型過敏反應影響的研究中發(fā)現氧化苦參堿及苦參堿對4型變態(tài)反應均有抑制作用，氧化苦參 堿可以顯著抑制皮膚過敏反應，Arthus反應及遲發(fā)性變態(tài)反應(OTH);氧化苦參堿對正常人扁 桃體淋巴細胞增殖能力無明顯影響，而對脂多糖(LPS)、刀豆素(ConA)等刺激原低反應性細胞 有促增殖作用，對高反應性細胞活性無明顯的作用，提示氧化苦參堿對免疫系統(tǒng)細胞增殖的影 響同細胞狀態(tài)密切相關。另外，苦參堿125 500mg/L濃度之間以劑量依賴的方式顯著抑制 ConA及LPS誘導的小鼠脾臟細胞增殖，并抑制LPS誘導的小鼠腹腔巨噬細胞釋放IL-1、 IL-6 及腫瘤壞死因子(TNF-d)。 ConA及LPS誘導的T、 B細胞增殖反應在免疫應答過程中是一個 很重要的環(huán)節(jié)，IL-2、 IL-1、 IL-6及TNF是免疫應答過程中發(fā)揮重要作用的細胞因子，而苦參 堿及氧化苦參堿的抑制淋巴細胞增殖及細胞因子產生的作用可以部分解釋其免疫抑制作用及 抗炎作用。
更深入的研究發(fā)現，苦參堿及氧化苦參堿對淋巴細胞胞漿內游離鈣及鈣攝取功能有很大 影響，氧化苦參堿可以升高人扁桃體及小鼠脾臟淋巴細胞胞槳內游離鈣水平，配體介導的細胞 內鈣水平升高會使淋巴細胞活化，而苦參堿及氧化苦參堿引起的細胞內轉水平升高抑制了淋 巴細胞的增殖和活化，分析其原因,可能是配體引起的胞漿內Ca2+水平升高是一過性的，而苦參 堿及氧化苦參堿引起細胞內鈣水平持續(xù)性升高,這會使細胞膜通道關閉，使淋巴細胞不能被激 活并使其活力下降。
(三) 抗寄生蟲作用苦參型生物總堿對阿米巴原蟲、賈第蟲均有殺滅作用。英國Wang 等研究發(fā)現，苦參堿對毛滴蟲具有殺滅作用，可以減輕該寄生蟲對培養(yǎng)的哺乳動物細胞毒性作 用，還能延遲該寄生蟲導致的皮下膿腫的發(fā)展，可以治愈小鼠陰道毛滴蟲感染，提示苦參堿可 以作為殺滅寄生蟲的潛在藥源,但目前對其殺滅寄生蟲的機理尚不明確。
(四) 抗病毒作用其中對乙型肝炎病毒作用研究較多，蔡雄等應用苦參素注射液(氧化 苦參堿含量98%)治療慢性乙型肝炎64例，其中慢性遷延性肝炎13例，慢性活動性肝炎42例， 慢性活動性肝炎伴早期肝硬化9例，并同IFN- a治療的慢性乙型肝炎52例比較。結果苦參素 組HBeAg陰轉率為43. 5%HBVDNA陰轉率為45. 3%， IFN- a組分別為48. 0%和51. 9%(兩者相比 P〉0. 05)。氧化苦參堿可以抑制HBVDNA復制及表達,其機制究竟是通過免疫調節(jié)作用還是直接 作用于HBV有待深入研究。
目前，苦參堿栓劑已經用于臨床治療婦科炎癥，取得了很好的療效。與普通栓劑相比，
泡騰片不僅能避免夏季高溫使栓劑變軟、滲出等現象，而且克服了用藥后污染衣物，影響正常活動等缺點。同時，給藥后，微量生理性陰道分泌物使藥片濕潤并泡騰崩解，產生微細和
持久的氣泡，擴大藥物接觸面積，有助于藥物分布和滲入到粘膜的皺襞中。 本品具有以下特點
1. 劑型先進，起效快、作用更充分，獨特新劑型泡騰片與栓劑比較在婦科局部用藥中 具有崩解速度快、起效快、吸收完全、不傷黏膜、干凈衛(wèi)生、儲存容易等特點，克服了傳統(tǒng) 栓劑的不足之處。
2. 選材考究，工藝先進，有效成份含量高。
3. 抗菌消炎療效更加顯著，適用于各種病原菌引起的陰道炎和宮頸炎，比單一只針對霉 菌或滴蟲或細菌感染的藥物使用范圍更廣泛，同時還可以用于預防和治療宮頸癌。
4. 標本兼治，療效確切；中藥固本，副作用小，能有效消除病根。使用后無刺激和燒灼 感(如有糜爛創(chuàng)面則有微灼痛感)。
5. 苦參堿陰道泡騰片崩解迅速、起效快的優(yōu)點。且本片的水溶性好，不僅能陰道內給藥 治療，且可以分散、溶解于水中，供外洗或涂擦治療外陰搔癢、外陰潰瘍等外陰疾病。因此， 與栓劑相比，擴大了給藥途徑。經藥效學試驗表明，本發(fā)明具有抗菌、抗炎、抑殺滴蟲、鎮(zhèn) 痛、慢性宮頸炎、宮頸糜爛，預防和治療宮頸癌，藥效明顯優(yōu)于目前上市的"苦參堿栓"。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、質量高、療效顯著、不良反應小的含有苦參堿單體 或含有苦參堿的其他生物堿混合物和酸堿系統(tǒng)崩解劑及填充劑制成的片劑及其制備方法，應 用該方法制得的一種含有苦參堿的陰道泡騰片同時具有使用時其崩解后，溶液的PH值為 2.5 5.5之間，最佳為3.8 4.2，接近人體生理環(huán)境。
本發(fā)明的一種含有苦參堿的陰道泡騰片由下述組分組成
苦參堿50份
碳酸氫鈉100份
羧甲基淀粉鈉40份
酒石酸120份
硼酸100份
乳酸10份
可壓性淀粉40份
淀粉100份
鹽酸半胱氨酸2份
十二烷基磺酸鈉l份本發(fā)明的一種含有苦參堿的陰道泡騰片是通過以下技術方案實現的
(1) 將處方量的苦參堿、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉(總量一半)過80目篩混合均勻。
(2) 再處方量酒石酸、鹽酸半胱氨酸、乳酸、可壓性淀粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉(總量一
半)過80目篩，混合均勻。
(3) 配置5%聚維酮的50%乙醇溶液做粘合劑，分別加入上述混好的粉末，制成軟材，過 24目篩制粒。分別鋪盤后放入干燥箱6(TC烘干。
(4) 將上述兩顆粒混合，加入硼酸、十二垸基磺酸鈉過30目篩，混勻.
(5) 半成品檢測，壓片。
(6) 成品檢驗，包裝。
本發(fā)明得到的一種含有苦參堿的陰道泡騰片具有方法簡單、穩(wěn)定性好、質量高、更加增 加其抗菌和抑菌的特點。
實施例1:規(guī)格1000片
處方
苦參堿50g
碳酸氫鈉100g
羧甲基淀粉鈉40g
酒石酸120g
硼酸100g
乳酸10g
可壓性淀粉40g
淀粉100g
鹽酸半胱氨酸2g
十二烷基磺酸鈉lg
制法
(1) 將處方量的苦參堿、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉(總量一半)過80目篩混合均勻。
(2) 再處方量酒石酸、鹽酸半胱氨酸、乳酸、可壓性淀粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉(總量一 半)過80目篩，混合均勻。
(3) 配置5%聚維酮的50%乙醇溶液做粘合劑，分別加入上述混好的粉末，制成軟材，過 24目篩制粒。分別鋪盤后放入干燥箱6(TC烘干。
(4) 將上述兩顆?；旌?，加入硼酸、十二烷基磺酸鈉過30目篩，混勻.(5) 半成品檢測，壓片。
(6) 成品檢驗，包裝。
實施例2:規(guī)格10000片 處方
碳酸氫鈉 羧甲基淀粉鈉 酒石酸 硼酸 乳酸 可壓性淀粉 淀粉 鹽酸半胱氨酸 十二垸基磺酸鈉
制法:
500g 1000g 400g 1200g 1000g 100g 400g 1000g 20g 10g
(1) 將處方量的苦參堿、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉(總量一半)過80目篩混合均勻。
(2) 再處方量酒石酸、鹽酸半胱氨酸、乳酸、可壓性淀粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉(總量一 半)過80目篩，混合均勻。
(3) 配置5%聚維酮的50%乙醇溶液做粘合劑，分別加入上述混好的粉末，制成軟材，過 24目篩制粒。分別鋪盤后放入干燥箱6(TC烘干。
(4) 將上述兩顆?；旌?加入硼酸、十二烷基磺酸鈉過30目篩，混勻.
(5) 半成品檢測，壓片。
(6) 成品檢驗，包裝。
權利要求
1. 一種苦參堿陰道泡騰片，其特征在于該泡騰片的有效成份是含苦參堿單體或含有苦參堿的其他生物堿混合物和酸堿系統(tǒng)崩解劑及填充劑制成的片劑。
2. 根據權利要求1的所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征在于該泡騰片崩解后，其溶液的pH 值為2.5 5.5之間，最佳為3.8 4.2，接近人體生理環(huán)境。
3. 根據權利要求1的所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征在于該泡騰片是用于治療各種菌引起 的陰道炎、慢性宮頸炎、宮頸糜爛，預防和治療宮頸癌，亦可用于老年性陰道炎、盆腔炎 等藥物制劑。
4. 根據權利要求l的所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征是片劑的制備不限于采用直接壓片、 或制粒后壓片、或用環(huán)糊精(包括e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精等)等將主藥苦參堿包容 后壓片制成泡騰片，該泡騰片由下述組分組成苦參堿 10~300份酸堿系統(tǒng)崩解劑 5~1000份 填充劑 5-1000份穩(wěn)定劑 0.01-50份pH調節(jié)劑 0.01~50份潤滑劑 0.005-50份 。
5. 根據權利要求4的所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征在于所述酸堿系統(tǒng)崩解劑為碳酸氫鈉(或碳酸鈉)、檸檬酸三鈉、乳酸鈉、酒石酸、硼酸、檸檬酸、琥珀酸等其中的一種或幾 種混合，但不限于這些酸或堿。
6. 根據權利要求4的所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征在于所述填充劑為羧甲基淀粉鈉、可 壓性淀粉、乳糖、微晶纖維素、藥用淀粉等一種或幾種，但不限于這些填充劑。
7. 根據權利要求4的所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征在于所述穩(wěn)定劑為鹽酸半胱氨酸、亞 硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等一種或幾種，但不限于這些穩(wěn)定劑。
8. 根據權利要求4的所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征在于所述pH調節(jié)劑為乳酸、酒石酸、 硼酸、檸檬酸、琥珀酸等有機酸或其酸酐。
9. 根據權利要求4的所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征在于所述潤滑劑為十二垸基磺酸鈉、 聚乙二醇、吐溫系列、司盤系列、硬脂酸鎂、滑石粉、硼酸等，但不限于這些潤滑劑。
10. 根據權利要求4、 5、 6、 7、 8、 9所述的苦參堿陰道泡騰片，其特征在于該泡騰片的 組方之一為苦參堿 50份碳酸氫鈉 100份羧甲基淀粉鈉40份酒石酸120份硼酸100份乳酸10份可壓性淀粉40份淀粉100份鹽酸半胱氨酸2份十二烷基磺酸鈉l份
11.根據權利要求9所述的苦參堿陰道泡騰片的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1) 將處方量的苦參堿、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉(總量一半)過80目篩混合均勻。(2) 再處方量酒石酸、鹽酸半胱氨酸、乳酸、可壓性淀粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉(總量一 半)過80目篩，混合均勻。(3) 配置5%聚維酮的50%乙醇溶液做粘合劑，分別加入上述混好的粉末，制成軟材，過 24目篩制粒。分別鋪盤后放入干燥箱6(TC烘干。(4) 將上述兩顆粒混合，加入硼酸、十二烷基磺酸鈉過30目篩，混勻.(5) 半成品檢測，壓片。(6) 成品檢驗，包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有苦參堿的陰道泡騰片的制備方法及其應用本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及苦參堿的一種新劑型，用于治療各種菌引起的陰道炎、慢性宮頸炎、宮頸糜爛，預防和治療宮頸癌，亦可用于老年性陰道炎、盆腔炎等藥物制劑及其制備方法。該新劑型的特征在于該泡騰片崩解后，其溶液的pH值為2.5～5.5之間，最佳為3.8～4.2，接近人體生理環(huán)境。
文檔編號A61K9/46GK101422461SQ200710179170
公開日2009年5月6日 申請日期2007年12月11日 優(yōu)先權日2007年12月11日
發(fā)明者王翰斌, 閆艷立 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司