專利名稱：細(xì)胞色素p的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)含六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑的藥動學(xué)的方法，其包含對有需要的人施用治療有效量的含HIV蛋白酶抑制劑的六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基，以及治療有效量的細(xì)胞色素P450抑制劑。
引起獲得性免疫缺陷綜合癥，艾滋病(AIDS)的病毒以各種名稱為人所知，包括T-淋巴細(xì)胞病毒III(HTLV-III)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(LAV)或AIDS相關(guān)病毒(ARV)或人類免疫缺損病毒(HIV)，至今為止，已有兩類明顯的病毒種類被識別出來，即HIV-1和HIV-2，在下文中，將以HIV用作這些病毒的通稱。
在逆轉(zhuǎn)錄病毒的生命周期中的關(guān)鍵路徑之一為通過逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶進(jìn)行多蛋白前體加工，例如在HIV病毒的復(fù)制周期期間，gag與gag-pol基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物被翻譯成蛋白質(zhì)，其隨后被病毒編碼的蛋白酶加工得到病毒的酶和病毒核心的結(jié)構(gòu)蛋白，最通常地，此gag前體蛋白被加工成核心蛋白且pol前體蛋白被加工成病毒的酶，例如逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶與逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，已經(jīng)顯示由逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶對前體蛋白的正確加工對于傳染性的毒粒的組裝是必要的。例如，已證明，在HIV的pol基因的蛋白酶區(qū)域中的移碼突變可阻止gag前體蛋白的加工，還證明，經(jīng)由定點(diǎn)誘變HIV蛋白酶活性位置中的天冬氨酸殘基，可防止gag前體蛋白的加工，故逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制提供了抗病毒療法的具吸引力的標(biāo)靶，特別是在HIV的治療方面，HIV蛋白酶是一種有吸引力的標(biāo)靶。
逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制典型地包含過渡態(tài)模擬物，由此逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶被暴露于模擬化合物，此化合物結(jié)合(典型地以可逆的方式)至酶以與gag與gag-pol蛋白競爭，從而抑制結(jié)構(gòu)蛋白的特定加工以及逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶本身的釋放。以這種方式，逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制蛋白酶可有效地被抑制。
HIV蛋白酶抑制劑類(PIs)常與其他的抗-HIV化合物組合施用于AIDS患者，例如與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類(NNRTIs)或其他的蛋白酶抑制劑類組合。
Ghosh等(Bioorg.Med.Chem.Lett，1998，8，687-690)，WO 00/47551與WO 99/33815公開了某種包含六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基部分的HIV蛋白酶抑制劑類。
某些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類，且特別是一些HIV蛋白酶抑制劑類是經(jīng)由細(xì)胞色素P450代謝，引導(dǎo)至次優(yōu)的藥動學(xué)狀態(tài)，導(dǎo)致一種不希望的更頻繁與更高的治療劑量。故需要尋求一種可有效與安全地抗-HIV治療的醫(yī)療法，其中的治療化合物具良好的生物利用度，有利的藥動學(xué)與代謝情況，并具有減少的副作用。
許多的公開文獻(xiàn)提出以蛋白酶抑制劑類與至少一種第二類的化合物組合以改進(jìn)所述第一類PI的藥動學(xué)。例如，WO 00/25784公開一種方法用于改進(jìn)替普那韋(tipranavir)的藥動學(xué)，其中包括使用替普那韋與利托那韋(ritonavir)的組合。美國專利No 6,180,634公開包含N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基-碳酰氨基)-哌嗪基))-戊烷酰胺與一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑[例如茚地那韋(indinavir)]的具協(xié)同作用的組合物。WO97/01349描述一種用于改進(jìn)一種經(jīng)由細(xì)胞色素P450單氧化酶代謝的藥物的藥動學(xué)的方法，包含對有需要的患者施用包含所述藥物與利托那韋的組合物。WO 95/10281公開一種經(jīng)選擇的蛋白抑制劑，L-735，524，與西咪替丁(cimetidine)或酮康唑(ketoconazole)組合使用。Sadler等(AIDS，2001，15(8)，1009-1018)評估經(jīng)多重-劑量、共同-施用安普那韋(amprenavir)及利托那韋給健康的志愿者后的藥動學(xué)與安全性；Tanaka等(J.Clin.Pharmacy Therap.，1998，23，403-416)公開一些HIV蛋白酶抑制劑藥物，其代謝可能依賴細(xì)胞色素P450的同種型；Hsu等(ClinPharmacokinet.1998，35，275-291)公開利托那韋的藥動學(xué)，包括其對細(xì)胞色素T450同功酶的作用。
本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的含六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑類與細(xì)胞色素P450抑制劑類的組合，本發(fā)明的另一目的為提供含六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑類的組合，其中經(jīng)施用所述的組合物給有需要的患者后，可觀察到所述抑制劑具有進(jìn)一步的協(xié)同效果。
已發(fā)現(xiàn)組合使用(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制劑類或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑類，更具體地說，細(xì)胞色素P450-3A(CYP3A)同種型，對于治療有效劑量的式(1)HIV蛋白酶抑制劑具有劑量-減低的效果。
本發(fā)明的HIV蛋白酶抑制劑類具有下述化學(xué)式 其中，L為-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR10-C(＝O)-，-O-亞烷基(alkanediyl)-C(＝O)-，-NR10-亞烷基-C(＝O)-，-C＝S，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2-，-NR10-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基連接至NR2部分；其中的R10為氫，烷基，烯基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，Het1，Het1烷基，Het2或Het2烷基；R1為氫，烷基，烯基，炔基，亞烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷?；h(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷?；h(huán)烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，鹵代烷基，羥基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1環(huán)烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧羰基，Het1烷?；?，Het1芳烷酰基，Het1芳氧烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧羰基，Het1芳?；琀et2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2環(huán)烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧羰基，Het2芳烷?；?，Het2芳烷氧羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳?；?，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷?；?，氨基烷基，任選被獨(dú)立選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰鹽，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基與Het2氧基，OR7，SR7，SO2NR7R8，SO2N(OH)R7，CN，CR7＝NR8，S(O)R7，SO2R7，CR7＝N(OR8)，N3，NO2，NR7R8，N(OH)R7，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，C(O)N(OH)R8，C(S)N(OH)R7，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，N(OH)C(O)R7，N(OH)C(S)R7，NR7CO2R8，NR7C(O)NR8R9，與NR7C(S)NR8R9，N(OH)CO2R7，NR7C(O)SR8，N(OH)C(O)NR7R8，N(OH)C(S)NR7R8，NR7C(O)N(OH)R8，NR7C(S)N(OH)R8，NR7SO2R8，NHSO2NR7R8，NR7SO2NHR8，P(O)(OR7)(OR8)，其中t為選自1或2的整數(shù)，R7，R8與R9分別獨(dú)立地選自H，烷基，烯基，與炔基；R2為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷氧基羰基，環(huán)烷基烷酰基，烷?；?，芳烷酰基，芳?；?，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1羰基，Het2羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，Het1烷?；琀et2烷?；?，Het1烷氧羰基，Het2烷氧羰基，Het1芳烷酰基，Het2芳烷氧羰基，Het1芳氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het1芳酰基，Het2芳酰基，環(huán)烷基，芳氧基烷基，Het1芳氧基烷基，Het2芳氧基烷基，羥基烷基，氨基羰基，氨基烷?；c單-及雙-取代的氨基羰基與單-及雙取代的氨基烷?；?，其中取代基分別獨(dú)立地選自烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，或其中所述的氨基烷?；鶠殡p取代的，此取代基與它們連接的氮原子形成Het1，Het2，Het1芳基或Het2芳基；R3為烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1芳基，Het2芳基，或芳烷基，任選被獨(dú)立選自下列的一或多個(gè)取代基取代烷基，鹵素，硝基，氰基，CF3，-OR5，與-SR5，(CH2)PR6，OR7，SR7，CN，N3，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，NR7R8，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，NR7CO2R8，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，與NR7C(O)SR8，其中R5是選自氫與烷基的基團(tuán)，其中p為0至5的整數(shù)；R6為環(huán)烷基，Het1，芳基，或Het2，其中至少一個(gè)氫原子任選被獨(dú)立選自下列的一或多個(gè)取代基取代鹵素，OH，OCH3，NH2，NO2，SH，與CN，其中R7與R8具有上述的定義；R4為氫，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1環(huán)烷基，Het2環(huán)烷基，Het1芳基，Het2芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，鹵烷基，烷基磺酰基烷基，羥基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；?，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，硝基，硫，鹵素或任選被獨(dú)立選自下列的一或兩個(gè)取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基與Het2烷基。
本發(fā)明也涉及所述組合物作為藥物用于治療、預(yù)防或抵抗(combat)逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染的用途，本發(fā)明也涉及所述的組合物用于制備一種治療、預(yù)防或抵抗逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的藥物和用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的用途，本發(fā)明了也涉及所述的組合物用于高通量的標(biāo)靶-分析物分析(例如表型抗性監(jiān)測分析)的用途。
本文中的“組合物”一詞是用于指一種包含特定組分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由此特定組分的組合而得到的任何產(chǎn)品。
用于定義式(1)的HIV蛋白酶抑制劑中的“經(jīng)取代的”一詞是指該用語所指定的原子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選擇自所給出的基團(tuán)替換，只要所指定原子的正常價(jià)數(shù)未被超過，且取代后產(chǎn)生化學(xué)穩(wěn)定的化合物，即該化合物在從混合物中分離得到足夠純度的物質(zhì)和被配制成治療劑時(shí)足夠穩(wěn)定。
本文中作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分所指“鹵”或“鹵素”一詞是指一般所稱的氟、氯、溴或碘。
“烷基”一詞，單獨(dú)或組合存在下，是指具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和的烴基，優(yōu)選具有1至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選為具有1至6個(gè)，甚至更優(yōu)選是1至4個(gè)碳原子，這類實(shí)例為，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，2-甲基丁基，戊基，異戊基，己基，3-甲基戊基，辛基等。
“亞烷基”，單獨(dú)或組合出現(xiàn)下，指的是具有1至10個(gè)碳原子的二價(jià)的直鏈或支鏈的飽和烴基，優(yōu)選具有1至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選為具有1至6個(gè)，甚至更優(yōu)選是1至4個(gè)碳原子，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基，1，4-亞丁基、1，5-亞戊基，1，6-亞己基，2-甲基-1，4-亞丁基，3-甲基-1，5-亞戊基等。
“烯基”一詞，單獨(dú)或組合存在下，是指具有2至約18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，具有2至約10個(gè)碳原子較好，優(yōu)選具有2至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選具2至6個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，且含有至少一個(gè)雙鍵者，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“炔基”一詞，單獨(dú)或組合存在下，是指含有至少一個(gè)參鍵的具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選具有2至約6個(gè)碳原子且更優(yōu)選為具有1至4個(gè)碳原子者，炔基的例子例如乙炔基、丙炔基，炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“環(huán)烷基”一詞，單獨(dú)或組合存在下，是指飽和的或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)烷基，其中各環(huán)部分具有約3至約8個(gè)碳原子，優(yōu)選含有約3至約7個(gè)碳原子，更優(yōu)選為具有3至約6個(gè)碳原子，單環(huán)的環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)癸基等，多環(huán)的環(huán)烷基例子包括十氫萘基、雙環(huán)[5.4.0]十一烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”一詞代表如本文所定義的烷基，其中至少一個(gè)位于烷基上的氫原子被所本文定義的環(huán)烷基取代，這類環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，1-環(huán)戊基乙基，1-環(huán)己基乙基，2-環(huán)戊基乙基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)丁基丙基，環(huán)戊基丙基，3-環(huán)戊基丁基，環(huán)己基丁基等。
“芳基”一詞，單獨(dú)或組合存在下，是指包括苯基與萘基，兩者均可任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)分別獨(dú)立地選擇以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、Het1、酰氨基、任選地經(jīng)單-或二取代的氨基-羰基、甲硫基、甲基磺酰基、與任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選被單或雙取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、Het1、任選被單或雙取代的氨基羰基、甲硫基與甲基磺?；?；其中的任何氨基官能團(tuán)上的任選取代基分別獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、Het1、Het1烷基、Het1烷基、Het1氧基、Het1氧烷基、苯基、苯氧基、苯氧基烷基、苯基烷基、烷氧基羰基氨基、氨基、與氨基烷基，其中各氨基可任選被烷基單取代或在可能時(shí)被烷基雙取代。芳基的實(shí)例包括苯基、對-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基，4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羥基苯基、3-甲基-4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基等。
“芳烷基”一詞，單獨(dú)或組合存在下，是指如本文定義的烷基，其中烷基上氫原子被如本文定義的芳基取代，芳烷基的實(shí)例包括苯甲基、苯乙基、甲基苯基甲基、3-(2-萘基)-丁基等。
本文中，C(＝O)一詞代表與其連接的碳原子形成羰基部分。
“鹵烷基”一詞，單獨(dú)或組合存在下，是指如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)烷基上的氫原子被鹵素取代，優(yōu)選為氯或氟原子，更優(yōu)選為氟原子，這類鹵烷基的實(shí)例包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1，1，1-三氟乙基等。
“Het1”一詞，單獨(dú)或組合存在下，指的是定義為優(yōu)選具有3至12個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選具有5至10個(gè)環(huán)原子，且更優(yōu)選為具有5至8個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，其環(huán)原子包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子且其任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被下列的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氧代、任選被單-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵烷基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、任選被單-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；?、芳基與具有3至12個(gè)環(huán)原子的飽和的或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其環(huán)原子含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子且在任一氨基官能團(tuán)上任選的取代基為分別獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、烷氧基、Het2、Het2烷基、Het2氧基、Het2氧烷基、芳基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷基、烷氧基羰基氨基、氨基、與氨基烷基，其中各氨基可任選地被烷基單取代或在可能時(shí)被烷基雙取代。
“Het2”一詞，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分，定義為優(yōu)選具有3至12個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選具5至10個(gè)環(huán)原子，且更優(yōu)選為具有5至6個(gè)環(huán)原子)的芳族單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)雜環(huán)，其環(huán)原子包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子且其任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上帶有下列取代基烷基、烷氧基、鹵素、羥基、任選被單-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵烷基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、任選被單-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；⒎蓟?、Het1與具有3至12個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；在任一氨基官能團(tuán)上任選的取代基為分別獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、烷氧基、Het1、Het1烷基、Het1氧基、Het1氧烷基、芳基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷基、烷氧基羰基氨基、氨基、與氨基烷基，其中各氨基可任選被一個(gè)烷基取代或可能時(shí)為二個(gè)烷基取代。
“烷氧基”或“烷基氧基”一詞，單獨(dú)或組合下，意指其中烷基如上定義的烷基醚基團(tuán)，適當(dāng)?shù)耐榛鸦膶?shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
“芳硫基烷氧基”代表如本文定義的烷氧基，其中的烷基氫原子被如本文定義的芳硫基取代，芳硫基烷氧基的實(shí)例包括2-(苯硫基)-乙氧基等。
“烷酰基”一詞，單獨(dú)或組合下，代表一種衍生自烷基羧酸的?；?，其實(shí)例包括乙酰基，丙?；□；?，戊?；?，4-甲基戊酰基等。
“烷基氨基”代表一種烷基胺基團(tuán)，其中的“烷基”的定義如前，其實(shí)例包括甲基氨基或NHCH3、乙基氨基或NHCH2CH3、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正己基氨基等。
“二烷基氨基”代表一種二烷基胺基團(tuán)，其中的“烷基”的定義如前，其實(shí)例包括二甲基氨基或N(CH3)2、二乙基氨基或N(CH2CH3)2、乙基甲基氨基或N(CH3)(CH2CH3)、二(正丙基)氨基、二異丙基氨基等。
術(shù)語“烷基硫基”指一種烷基硫醚基團(tuán)，其中“烷基”一詞如上面定義。烷硫基的實(shí)例包括甲硫基(SCH3)，乙硫基(SCH2CH3)，正丙基硫基，異丙基硫基，正丁基硫基，異丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，正己基硫基等。
“芳硫基”代表一種芳基硫醚基團(tuán)，其中的“芳基”一詞如前面定義，芳硫基的實(shí)例包括苯硫基等。
“氨基烷?；贝硌苌园被?取代的烷基羧酸的一種酰基，其中氨基可為含有選自下述取代基的一級、二級或三級氨基烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等。
“氨基羰基”，單獨(dú)或組合下，代表一種氨基-取代的羰基(氨甲?；?，其中氨基可為含有選自下述取代基的一級、二級或三級氨基烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等。
“芳烷?；贝硌苌苑蓟?取代的烷羧酸的一種酰基，例如苯乙酰基、3-苯基丙?；?氫化肉桂?；?、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代氫化肉桂?；?-氨基氫化肉桂?；?-甲氧基氫化肉桂?；?。
“芳烷氧基”代表如本文定義的烷氧基，其中烷基氫原子被如本文定義的芳基取代，芳烷氧基的實(shí)例包括2-苯基乙氧基、2-苯基-1-丙氧基等。
“芳烷氧基羰基”，單獨(dú)或組合下，代表式為芳烷基-O-C(＝O)-的基團(tuán)，其中的“芳烷基”的定義同前，芳烷氧基羰基的實(shí)例為苯甲氧基羰基與4-甲氧基苯基甲氧基羰基。
“芳烷基氨基”，代表如本文定義的烷基氨基，其中烷基中氫原子被如本文定義的芳基取代，芳烷基氨基的實(shí)例包括2-苯乙基氨基、4-苯基-正丁基氨基等。
“芳烷基硫基”代表如本文定義的烷硫基，其中烷基氫原子被如前定義的芳基取代，芳烷硫基的實(shí)例包括3-苯基-2-丙基硫基、2-(2-萘基)-乙硫基等。
“芳?；贝硌苌苑蓟人岬囊环N?；?，其中芳基的定義如前，這類芳基羧酸基團(tuán)的實(shí)例包括取代的與未取代的苯甲酸或萘甲酸，例如苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、4-羧基苯甲?；?-(苯甲氧基羰基)苯甲?；?、1-萘甲酰基、2-萘甲?；?-羧基-2-萘甲?；?-(苯甲基氧羰基)-2-萘甲?；?、3-苯甲基氧-2-萘甲?；?、3-羥基-2-萘甲?；?、3-(苯甲基氧甲酰氨基-2-萘甲?；?。
“芳基氨基烷氧基”代表如本文定義的烷氧基，其中的烷基氫原子被如本文定義的芳基氨基取代，(芳基氨基)烷氧基的實(shí)例包括2-(苯基氨基)-乙氧基、2-(2-萘基氨基)-1-丁氧基等。
“芳基氨基烷基”一詞代表如本文所定義的烷基，其中烷基氫原子被本文定義的芳氨基取代。芳氨基烷基的實(shí)例包括苯氨基乙基、4-(3-甲氧基苯基氨基)-1-丁基等。
“芳基氨基烷基氨基”一詞代表如本文所定義的烷基氨基，其中烷基氫原子被本文所定義的芳基氨基取代，(芳基氨基)烷基氨基的實(shí)例包括3-(萘基氨基)-丙基氨基、4-(苯基氨基)-1-丁基氨基等。
“芳基氨基烷基硫基”一詞代表如本文所定義的烷基硫基，其中烷基氫原子被本文所定義的芳基氨基取代，(芳基氨基)烷基硫基的實(shí)例包括2-(苯基氨基)-乙硫基、3-(2-萘基氨基)-正丙硫基等。
“芳氧基”一詞代表式為芳基-O-的基團(tuán)，其中的芳基如前面所定義。
“芳基氨基”一詞代表氨基，其中氨基氫原子被如本文所定義的芳基取代。
“芳氧基烷?；币辉~代表式為芳基-O-烷?；孽；?，其中的芳基與烷?；哂腥缜笆龅亩x。
“芳氧基烷氧基”一詞代表如本文所定義的烷氧基，其中的一個(gè)烷基氫原子被如本文所定義的芳氧基取代，(芳氧基)烷氧基的實(shí)例包括2-苯氧基乙氧基，4-(3-氨基苯氧基)-1-丁氧基等。
“芳氧基烷基”一詞代表如本文所定義的烷基，其中的一個(gè)烷基氫原子被如本文所定義的芳氧基取代，芳氧基烷基的實(shí)例包括苯氧基乙基，4-(3-氨基苯氧基)-1-丁基等。
“芳氧基烷基氨基”一詞代表如本文所定義的烷基氨基，其中的一個(gè)烷基氫原子被如本文所定義的芳氧基取代，(芳氧基)烷基氨基的實(shí)例包括3-苯氧基-正丙基氨基，4-苯氧基丁基氨基等。
“芳氧基烷硫基”一詞代表如本文所定義的烷硫基，其中的一個(gè)烷基氫原子被如本文所定義的芳氧基取代，(芳氧基)烷硫基的實(shí)例包括3-苯氧基丙硫基，4-(2-氟苯氧基)-丁硫基等。
“芳基硫基烷基氨基”一詞代表如本文所定義的烷基氨基，其中的一個(gè)烷基氫原子被如本文所定義的芳硫基取代，(芳硫基)烷基氨基的實(shí)例包括2-(苯硫基)-乙基氨基等。
“芳基硫基烷硫基”一詞代表如本文所定義的烷硫基，其中的一個(gè)烷基氫原子被如本文所定義的芳硫基取代，(芳硫基)烷硫基的實(shí)例包括2-(萘硫基)-乙硫基，3-(苯硫基)-丙硫基等。
“環(huán)烷基烷基”代表一種烷基，其中的一個(gè)烷基氫原子被如本文所定義的環(huán)烷基取代。
“環(huán)烷基烷氧基羰基”代表衍生自具有式環(huán)烷基烷基-O-COOH的環(huán)烷基烷氧基羧酸的?；鶊F(tuán)，其中環(huán)烷基烷基如前面所定義。
“環(huán)烷基羰基”代表衍生自單環(huán)或橋連的環(huán)烷羧酸的?；?，例如環(huán)丙基羰基，環(huán)己基羰基，金剛烷基羰基等，或得自苯并稠合的單環(huán)型環(huán)烷羧酸，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代烷基，烷氧基，鹵素，羥基，氨基，硝基，氰基，鹵烷基，羧基，烷氧基羰基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷?；被?，酰氨基，單與二烷基取代的氨基，單與二烷基取代的酰氨基等，例如，1，2，3，4-四氫-2-萘甲?；?-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酰基。
“Het2烷氧基”代表一種如本文定義的烷氧基，其中的一個(gè)烷基氫原子被如本文所定義的Het2取代，Het2烷氧基的例子包括2-吡啶基甲氧基，4-(1-咪唑基)-丁氧基等。
“Het2烷基”代表一種如本文定義的烷基，其中的一個(gè)烷基氫原子被本文所定義的Het2取代，Het2烷基的例子包括2-吡啶基甲基，3-(4-噻唑基)-丙基等。
“Het2烷基氨基”代表一種如本文定義的烷基氨基，其中的一個(gè)烷基氫原子被本文所定義的Het2取代，Het2烷基氨基的例子包括4-吡啶基甲基氨基，3-(2-呋喃基)-丙基氨基等。
“Het2烷硫基”代表一種如本文定義的烷硫基，其中的一個(gè)烷基氫原子被本文所定義的Het2取代，Het2烷硫基的例子包括3-吡啶基甲硫基，3-(4-噻唑基)-丙硫基等。
“Het2氨基”代表一種如本文定義的Het2，其中Het2環(huán)上的一個(gè)氫原子被氮取代，Het2氨基包括，例如4-噻唑基氨基，2-吡啶基氨基等。
“Het2氧基”代表一種如本文定義的Het2，其中Het2環(huán)上的一個(gè)氫原子被氧取代，Het2氧基包括，例如4-吡啶基氧基，5-喹啉基氧基等。
“Het2氧羰基”代表衍生自以式Het2-O-COOH代表的羧酸的?；?，其中的Het2具有如前面所給定義。
“Het2硫基”代表一種如本文定義的Het2，其中Het2環(huán)上的一個(gè)氫原子被硫取代，Het2硫基包括，例如3-吡啶基硫基，3-喹啉基硫基，4-咪唑基硫基等。
“Het1烷?；贝硌苌訦et1-取代的烷基羧酸的酰基，其中的Het1具有如前面所給定義。
“Het1氧羰基”代表衍生自Het1-O-COOH的?；?，其中的Het1具有如前面所給定義。
“烷基磺?；榛贝硗榛?S(＝O)2-烷基，其中的“烷基”如前面的定義，烷基-S(＝O)2-烷基的實(shí)例包括乙基磺?；谆?。
“烷基氧烷基”代表烷基-O-烷基，其中的烷基如前面的定義。
“烷基氧羰基”代表具有式烷基-O-C(＝O)-的基團(tuán)，烷基氧羰基的例子包括乙基氧羰基，甲基氧羰基，正丙基氧羰基。
“Het1烷氧基羰基”代表一種烷基氧羰基，其中一個(gè)烷基氫原子被Het1基取代，其中Het1如本文定義。
“羥基烷基”代表一種如前面所定義的烷基，其中一或多個(gè)氫原子被羥基取代，羥基烷基的實(shí)例包括羥基甲基，2-羥基-正丁基，3-羥基丁基，2，3-二羥基丁基，二羥基甲基。
“烷基羰基”代表具有式烷基-C(＝O)-的基團(tuán)，其中烷基如前面的定義，烷基羰基的實(shí)例包括甲基羰基，乙基羰基。
“環(huán)烷基烷酰基”代表一種如本文定義的烷?；渲兄辽僖粋€(gè)烷?；鶜浔画h(huán)烷基取代，其中環(huán)烷基如前述的定義。
“芳基烯基”代表一種如本文定義的鏈烯基，其中至少一個(gè)鏈烯基氫被芳基取代，其中芳基具有如前述的定義。
“芳基羰基”代表具有式芳基-C(＝O)-的基團(tuán)，其中芳基具有如前述的定義。
“芳氧基羰基”代表具有式芳基-O-C(＝O)-的基團(tuán)，其中芳基具有如前述的定義。
“芳基氧羰基烷基”代表一種如本文定義的烷基，其中至少一個(gè)烷基氫被如前定義的芳氧基羰基取代。
“Het1氧烷基”代表式Het1-O-烷基的基團(tuán)，其中烷基與Het1如前面的定義。
“Het1芳基”代表一種如前面定義的芳基，其中至少一個(gè)芳基氫被Het1基取代，其中Het1如前面的定義。
“Het1芳烷基”代表一種如前面定義的芳烷基，其中至少一個(gè)芳烷基氫被Het1基取代，其中Het1如前面的定義。
“Het1環(huán)烷基”代表一種如前面定義的環(huán)烷基，其中至少一個(gè)環(huán)烷基氫被Het1基取代，其中Het1如前面的定義。
“Het1羰基”代表式Het1-C(＝O)-的基團(tuán)，其中Het1如前面的定義。
“Het1芳烷?；贝硪环N如前面定義的芳烷?；?，其中至少一個(gè)芳基氫被Het1基取代，其中Het1如前面的定義。
“Het1芳氧烷基”代表一種如前面定義的芳氧烷基，其中至少一個(gè)芳基氫被Het1基取代，其中Het1如前面的定義。
“Het1芳基氧羰基”代表一種如前面定義的芳基氧羰基，其中至少一個(gè)芳基氫被Het1基取代，其中Het1如前面的定義。
“Het1芳烷氧基羰基”代表一種如前面定義的芳烷氧基羰基，其中至少一個(gè)芳基氫被Het1基取代，其中Het1如前面的定義。
“Het1芳?；贝硪环N如本文定義的芳?；?，其中至少一個(gè)芳?；鶜浔籋et1基取代，其中Het1如前面的定義。
“雜芳基”代表一種如本文定義的芳基，其中至少一個(gè)碳原子被選自包括氮、硫或氧的雜原子取代。
“雜芳烷基”一詞代表一種如本文定義的烷基，其中至少一個(gè)烷基氫被如本文定義的雜芳基取代。
“雜環(huán)烷基”一詞代表一種如本文定義的環(huán)烷基，其中至少一個(gè)碳原子被選自包括氮、硫或氧的雜原子取代。
“雜環(huán)烷基烷基”一詞代表一種如本文定義的烷基，其中至少一個(gè)烷基氫被如本文定義的雜環(huán)烷基取代。
文中的“t”是獨(dú)立地選自1或2的整數(shù)，除非另有定義。
在前面文中所用的“一個(gè)或多個(gè)”，覆蓋適宜時(shí)所有可用的待取代的C-原子的可能性，優(yōu)選為1，2或3個(gè)。當(dāng)任何變量(例如鹵素或烷基)在任意組成中出現(xiàn)多于一次時(shí)，各定義是獨(dú)立存在的。
較佳的用于與細(xì)胞色素P450抑制劑合用的式(I)化合物類為如下化合物，其中，L為-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR10-C(＝O)-，-O-亞烷基-C(＝O)-，-NR10-亞烷基-C(＝O)-，-C＝S，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2-，-NR10-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基連接至NR2部分；其中的R10為氫，烷基，烯基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，Het1，Het1烷基，Het2或Het2烷基；R1為氫，烷基，烯基，炔基，亞烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷?；?，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷酰基，環(huán)烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，鹵代烷基，羥基烷基，芳烷?；减；佳趸驶榛?，芳氧基烷?；?，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1環(huán)烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧羰基，Het1烷?；琀et1芳烷?；琀et1芳氧烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧羰基，Het1芳?；?，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2環(huán)烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷?；?，Het2烷氧羰基，Het2芳烷?；琀et2芳烷氧羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳?；?，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；榛鵖(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選地由一或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基與Het2氧基，OR7，SR7，SO2NR7R8，SO2N(OH)R7，CN，CR7＝NR8，S(O)R7，SO2R7，CR7＝N(OR8)，N3，NO2，NR7R8，N(OH)R7，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，C(O)N(OH)R8，C(S)N(OH)R7，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，N(OH)C(O)R7，N(OH)C(S)R7，NR7CO2R8，NR7C(O)NR8R9，與NR7C(S)NR8R9，N(OH)CO2R7，NR7C(O)SR8，N(OH)C(O)NR7R8，N(OH)C(S)NR7R8，NR7C(O)N(OH)R8，NR7C(S)N(OH)R8，NR7SO2R8，NHSO2NR7R8，NR7SO2NHR8，P(O)(OR7)(OR8)，其中t為介于1和2的整數(shù)，R7，R8或R9分別獨(dú)立地選自H，烷基，烯基，與炔基；R2為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷氧基羰基，環(huán)烷基烷?；?，烷?；?，芳烷?；?，芳?；?，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷?；?，Het1羰基，Het2羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，Het1烷?；?，Het2烷?；?，Het1烷氧羰基，Het2烷氧羰基，Het1芳烷?；琀et2芳烷?；琀et1芳烷氧羰基，Het2芳烷氧羰基，Het1芳氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het1芳?；?，Het2芳?；?，環(huán)烷基，芳氧基烷基，Het1芳氧基烷基，Het2芳氧基烷基，羥基烷基，氨基羰基，氨基烷?；?，與單-及雙-取代的氨基羰基與單-及雙取代的氨基烷?；渲腥〈謩e獨(dú)立地選自烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，或其中所述的氨基烷?；鶠殡p取代的，此取代基與它們所連接的氮原子形成Het1，Het2，Het1芳基或Het2芳基；R3為烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1芳基，Het2芳基，或芳烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，鹵素，硝基，氰基，CF3，-OR5，與-SR5，(CH2)PR6，OR7，SR7，CN，N3，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，NR7R8，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，NR7CO2R8，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，與NR7C(O)SR8，其中R5為選自氫與烷基的基團(tuán)，其中p為0至5的整數(shù)；R6為環(huán)烷基，Het1，芳基，或Het2，其中至少一個(gè)氫原子任選經(jīng)一或多個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，OH，OCH3，NH2，NO2，SH，與CN，其中R7與R8具有上文的定義；R4為氫，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1環(huán)烷基，Het2環(huán)烷基，Het1芳基，Het2芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，鹵烷基，烷基磺?；榛?，羥基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任選被一或多個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；?，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，硝基，硫，鹵素或任選被一或二個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基與Het2烷基。
另一較佳的用于與細(xì)胞色素P450抑制劑合用的式(1)化合物亞類為如下化合物，其中，L為-C(＝O)-，-亞烷基-C(＝O)-，其中C(＝O)基連接至NR2部分；其中的R10為氫，烷基，烯基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，Het1，Het1烷基，Het2或Het2烷基；R1為氫，烷基，烯基，炔基，亞烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，鹵基烷基，羥基烷基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1環(huán)烷基，Het1芳氧烷基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2環(huán)烷基，Het2芳基，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；?，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選地經(jīng)一或兩個(gè)分別獨(dú)立地選自包括下列取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，烷基氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基與Het2氧基，OR7，SR7，SO2NR7R8，SO2N(OH)R7，CN，CR7＝NR8，S(O)R7，SO2R7，CR7＝N(OR8)，N3，NO2，NR7R8，N(OH)R7，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，C(O)N(OH)R8，C(S)N(OH)R7，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，N(OH)C(O)R7，N(OH)C(S)R7，NR7CO2R8，NR7C(O)NR8R9，與NR7C(S)NR8R9，N(OH)CO2R7，NR7C(O)SR8，N(OH)C(O)NR7R8，N(OH)C(S)NR7R8，NR7C(O)N(OH)R8，NR7C(S)N(OH)R8，NR7SO2R8，NHSO2NR7R8，NR7SO2NHR8，P(O)(OR7)(OR8)，其中t為選自1或2的整數(shù)，R7，R8與R9分別獨(dú)立地選自H，烷基，烯基，與炔基；R2為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷氧基羰基，環(huán)烷基烷?；?，烷?；?，芳烷?；?，芳?；?，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷?；?，Het1羰基，Het2羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，Het1烷酰基，Het2烷?；?，Het1烷氧羰基，Het2烷氧羰基，Het1芳烷酰基，Het2芳烷?；?，Het1芳烷氧羰基，Het2芳烷氧羰基，Het1芳氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het1芳?；琀et2芳?；h(huán)烷基，芳氧基烷基，Het1芳氧基烷基，Het2烷芳氧基烷基，羥基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，與單-及雙-取代的氨基羰基與單-及雙取代的氨基烷?；?，其中取代基分別獨(dú)立地選自烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het2，Het2烷基，Het1，Het1烷基，或其中所述的氨基烷?；鶠殡p取代的，此取代基與它們所連接的氮原子形成Het1，Het2，Het1芳基或Het2芳基；R3為烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1芳基，Het2芳基，或芳烷基，任選地被一或多個(gè)分別獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷基，鹵素，硝基，氰基，CF3，-OR5，與-SR5，(CH2)PR6，OR7，SR7，CN，N3，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，NR7R8，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，NR7CO2R8，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，與NR7C(O)SR8，其中R5是選自氫與烷基的基團(tuán)，其中p為0至5的整數(shù)；R6為環(huán)烷基，Het1，芳基，或Het2，其中至少一個(gè)氫原子任選地經(jīng)一或多個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，OH，OCH3，NH2，NO2，SH，與CN，其中R7與R8具有上述的定義；R4為氫，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1環(huán)烷基，Het2環(huán)烷基，Het1芳基，Het2芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，鹵烷基，烷基磺?；榛u基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任選地經(jīng)一或多個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，硝基，硫，鹵素或經(jīng)一或二個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基與Het2烷基。
根據(jù)一實(shí)施方案，本發(fā)明涉及一組合物，其包含(a)式(2)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑， 其中，R1為氫，烷基，烯基，炔基，亞烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷?；?，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷酰基，環(huán)烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，鹵代烷基，羥基烷基，芳烷酰基，芳?；?，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷?；?，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1環(huán)烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧基羰基，Het1烷?；?，Het1芳烷?；琀et1芳氧基烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧基羰基，Het1芳?；?，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2環(huán)烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧基羰基，Het2芳烷?；?，Het2烷氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳?；?，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷?；?，氨基烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；?，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選由一或兩個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，烷基氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基與Het2氧基，其中t為介于1與2的整數(shù)；R2為氫或烷基；R3為烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，或芳烷基；R4為氫，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，環(huán)烷基，烯基，炔基，或烷基，任選經(jīng)一或多個(gè)分別獨(dú)立地選自下列的取代基取代芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷基氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；榛鵖(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選由一或二個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基與Het2烷基。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含(a)式(3)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑， 其中，R1為環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷?；?，環(huán)烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，鹵代烷基，羥基烷基，芳烷酰基，芳?；佳趸驶榛?，芳氧基烷?；?，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1環(huán)烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧基羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧基烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧基羰基，Het1芳?；?，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2環(huán)烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧基羰基，Het2芳烷?；?，Het2芳烷氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳?；?，Het2芳氧基烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；?，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選由一或兩個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，烷基氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基與Het2氧基，其中t為介于1與2間的整數(shù)；R4為烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，與任選由一或二個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，Het1，Het2。
在一實(shí)施方案中，六氫呋喃并[2，3-b]呋喃基具有式(5)的(3R，3aS，6aR)的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含(a)表A，B，C，D或E中的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑。
較佳的組合物包括包含(a)具式(4)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑的組合物。
其他有利的組合物包括一種如下組合物，其中的細(xì)胞色素P450的抑制劑為另種HIV蛋白酶抑制劑，舉例來說，可選自利托那韋，茚地那韋，奈非那韋(nelfinavir)，沙奎那韋(saquinavir)，安普那韋，洛匹那韋(lopinavir)，拉西那韋(lasinavir)，帕利那韋(palinavir)，替利那韋(telinavir)，替普那韋，mozenavir，atazanavir，以及其藥學(xué)可接受的鹽類與酯類。更具體地，所述的抑制劑類可選自利托那韋、安普那韋、奈非那韋以及其藥學(xué)可接受的鹽類與酯類。
通常，兩種化合物的組合，可以加成的方式協(xié)同性起效或拮抗性起效，兩種抑制劑間的協(xié)同性代表在不會增加不想要的副作用下達(dá)到更有效的組合療法。就本發(fā)明，是經(jīng)一種實(shí)驗(yàn)的設(shè)定(其中經(jīng)測定不同比例的兩種HIV-蛋白酶抑制劑類的效力)評估得到。根據(jù)Chou與Talalay發(fā)表于Adv.Enzyme Regul.22；27-55，1984的方法，將結(jié)果繪成等熱輻射測量圖(isobologram graph)，矛盾的拮抗作用將排除組合并限制使用區(qū)域，式(4)的化合物與目前被認(rèn)可使用的每一HIV蛋白酶抑制劑結(jié)合使用的效果見下文實(shí)施例(見實(shí)施例3)。式(4)的化合物與目前被認(rèn)可使用的每一HIV蛋白酶抑制劑類的組合未顯現(xiàn)拮抗作用。式(4)化合物在全部摩爾比例下，顯現(xiàn)與安普那韋、奈非那韋與利托那韋有協(xié)同效果，且其證明與茚地那韋與沙奎那韋有加成的抑制作用。
其他有用的細(xì)胞色素P450的抑制劑類包括酮康唑、西咪替丁或bergamottin。另一類的細(xì)胞色素P450的抑制劑類包括伊曲康唑(itraconazole)、克拉霉素(clarithromycine)、紅霉素(erythromycine)、奈法唑酮(nefazodone)、地拉韋啶(delavirdine)或三乙酰竹桃霉素(troleandomycine)。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含(a)式(4)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯與(b)利托那韋或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。所述式(4)的HIV蛋白酶抑制劑為氨基甲酸[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)-磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
利托那韋是一種P4503A4細(xì)胞色素抑制劑。細(xì)胞色素P450(CYP)3A4細(xì)胞色素以許多的代謝過程氧化廣譜的藥物。當(dāng)利托那韋與一種式(1)的HIV蛋白酶抑制劑[例如式(4)的化合物]組合時(shí)，它增加了這類式(1)的HIV蛋白酶抑制劑的波谷濃度(trough concentration，Cmim)，而允許減少用藥劑量與用藥頻率。
在下文中的“式(1)的HIV蛋白酶抑制劑”或類似的詞句，是指包括一般式(1)的化合物、或任何其亞類，如列示于表A，B，C，D或E中的化合物，其N-氧化物類、鹽類、立體異構(gòu)物，消旋混合物，前藥，酯類與代謝物，以及其季銨化的氮類似物?；衔锏腘-氧化物形式是包括一或多個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的化合物。
本文中所稱的“前藥”一詞，意指藥學(xué)可接受的衍生物類，例如酯類，酰胺類與磷酸酯類，其在體內(nèi)會經(jīng)生物轉(zhuǎn)型成活性藥物；在Goodman與Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8thEd，McGraw Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)的參考書中公開的前藥，在此引入作為參考。包含于本發(fā)明的組合物內(nèi)的組分的前藥的制備法可為，將所述組分的官能團(tuán)進(jìn)行修飾，使得此修飾物可在常見操作中或在體內(nèi)被斷裂成母體組分。典型的前藥的實(shí)例被公開于，例如WO 99/33795，WO 99/33815，WO 99/33793與WO 99/33792中，它們均在此引入作為參考。前藥的特點(diǎn)為具有改進(jìn)的水溶性、增進(jìn)的生物利用度，并在體內(nèi)易于被代謝成活性抑制劑類。
本發(fā)明的式(1)的HIV蛋白酶抑制類也可以其互變異構(gòu)物型存在、這類形式，雖然未明確在本文所述的化合物中說明，仍被涵蓋于本發(fā)明范圍中。
“式(1)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)物形式”是指本發(fā)明可能存在的所有由具同樣原子以相同連接順序鍵連的化合物，但具有不同的三維結(jié)構(gòu)且該結(jié)構(gòu)不可互換。除非另有說明，本文中所示化學(xué)式代表所有可能存在化合物的立體異構(gòu)物型的混合物，此混合物可能含有所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對映體及/或?qū)τ丑w。本發(fā)明的組合物中的所有組分的立體異構(gòu)物型，為純態(tài)或?yàn)楸舜嘶旌系幕旌衔飸B(tài)，均被涵蓋于本發(fā)明范圍中。
供治療的用途時(shí)，被包含于本發(fā)明的組合物中的組分是在藥學(xué)或生理學(xué)上可被接受的。
包含于本發(fā)明組合物中(成水-、油-可溶解的，或水-、油-可分散的產(chǎn)物形式)的藥學(xué)可接受的組分的鹽類包括可形成的傳統(tǒng)的無毒性鹽類或季銨鹽類，例如來自無機(jī)或有機(jī)的酸類或堿類，這類酸加成鹽類包括乙酸鹽、己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷-丙酸鹽、二葡萄酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚烷酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽與十一烷酸鹽；堿性鹽類包括銨鹽類，堿金屬鹽類，例如鈉與鉀的鹽類，堿土金屬鹽類，例如鈣與鎂的鹽類，與有機(jī)堿類形成的鹽類，例如二環(huán)己基胺鹽類，N-甲基-D-葡糖胺，以及與氨基酸類(例如精氨酸，賴氨酸)形成的鹽類等等。堿性含氮基團(tuán)也可被下列試劑進(jìn)行季銨化例如低級烷基鹵化物類(例如甲基、乙基、丙基與丁基氯化物、溴化物與碘化物類)，二烷基硫酸酯類(例如二甲基，二乙基，二丁基，與二戊基硫酸酯類)，長鏈鹵化物類(例如十一烷基、月桂基、十四烷基與硬脂基氯化物、溴化物與碘化物類)，芳烷基鹵化物類(例如苯甲基與苯乙基-溴化物等)。其他藥學(xué)可接受的鹽類包括硫酸鹽乙醇化物與硫酸鹽類。
本組合物中組分的藥學(xué)可接受的鹽類包含其中之一的個(gè)別組分是呈藥學(xué)可接受的鹽形式的組合、其中所有個(gè)別組分是呈藥學(xué)可接受的鹽形式的組合、其中之一或多種個(gè)別組分是呈藥學(xué)可接受的鹽形式而其余組分以游離堿使用的組合、或合并的組分的藥學(xué)可接受的鹽形式(即，組合物的鹽形式)。本發(fā)明的式(1)的HIV蛋白酶抑制劑類的藥學(xué)可接受的酯類是指其無毒性的酯類，優(yōu)選烷基酯類，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或戊基酯類，其中優(yōu)選甲基酯，然而，其他的酯類，例如苯基-烷基酯，有必要時(shí)也可使用。
此外，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療量的根據(jù)本發(fā)明的組合物與藥學(xué)可接受的賦型劑，更具體地，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含(a)治療有效量的式(1)的HIV蛋白酶抑制劑與(b)治療有效量的細(xì)胞色素P450的抑制劑，與(c)藥學(xué)可接受的賦型劑。
根據(jù)一實(shí)施方案，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(a)治療有效量的式(1)的HIV蛋白酶抑制劑或任何其亞類的化合物，例如式(4)的化合物，與(b)治療有效量的細(xì)胞色素P450的抑制劑，例如利托那韋，與(c)藥學(xué)可接受的賦型劑。
藥物組合物的制備可以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的方法，為此，可將至少一種的式(1)的HIV蛋白酶抑制劑或其亞類化合物，與細(xì)胞色素P450的抑制劑，與一種或多種固體或液體醫(yī)藥賦型劑一起，和(有需要的話)其他的藥物活性化合物結(jié)合，做成適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问剑蛊淇勺鳛槿怂幓颢F藥使用。
本文中所謂“治療有效量”意指可在組織、系統(tǒng)、動物或人類身上得到被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他的臨床師期望實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或組分或者藥物的量，所述生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)包括減輕治療的疾病癥狀。由于本發(fā)明涉及包含兩種或多種試劑的組合，“治療有效量”指試劑一起造成結(jié)合的效果引出所要的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量。例如，包含(a)式(4)化合物與(b)利托那韋的組合物的治療有效量將是式(4)化合物的量與利托那韋的量當(dāng)合在一起具有治療有效的結(jié)合效果時(shí)的量。
根據(jù)本發(fā)明“對治療有效量的劑量減低效果”意指細(xì)胞色素P450的抑制劑對所需用來得到治療效果的式(1)化合物量的影響。本發(fā)明的目的為，當(dāng)細(xì)胞色素P450的抑制劑，附加于式(1)化合物，被施用給哺乳動物時(shí)，細(xì)胞色素P450的抑制劑，相對于僅單獨(dú)施用所述式(1)化合物者，可減少得到治療效果所需的式(1)化合物的劑量。
由于本發(fā)明的組合物的優(yōu)良藥理學(xué)性質(zhì)，特別是其對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶的活性，尤其是其抵抗對多種藥物具抗性的HIV的蛋白酶的活性，此種組合物可用于治療被HIV感染的個(gè)體并可預(yù)防這些個(gè)體的感染。
本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn)為相對于單獨(dú)施用式(1)的化合物，式(1)化合物的最小濃度增加了。如果HIV抑制劑存在的濃度無法阻HIV病毒的復(fù)制時(shí)，可能出現(xiàn)HIV病毒的突變種。在本領(lǐng)域中已知，HIV蛋白酶的突變種會對HIV蛋白酶抑制劑類產(chǎn)生抗性。這類突變種的例子包含那些突變作用，其分別獨(dú)立地選自包括在HIV蛋白酶的以下氨基酸位置發(fā)生的突變10，20，24，30，32，33，36，46，47，48，50，53，54，63，71，73，77，82，84，88或90。本發(fā)明的組合物可能可用于防止或延遲在HIV蛋白酶中的突變發(fā)生，或如果在治療初始階段HIV蛋白酶已含有突變時(shí)，可用于防止或延遲在HIV蛋白酶中的額外的突變發(fā)生。
目前發(fā)現(xiàn)，式(1)化合物與細(xì)胞色素P450抑制劑的組合物導(dǎo)致不利副作用減少。故目前發(fā)現(xiàn)以式(1)的化合物與細(xì)胞色素P450抑制劑的組合，與單獨(dú)施用式(1)的化合物相比，具有改進(jìn)的安全性與耐受性。
本文中的“個(gè)體”一詞，指動物，優(yōu)選哺乳動物類，最優(yōu)選為人類，其為受治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對象。
或者，本發(fā)明的組合物可被配制成組合制劑供同時(shí)、分開或順序地用于HIV的治療。在這樣的情況下，式(1)的化合物被配制成含其他藥學(xué)可接受的賦型劑的藥物組合物，且細(xì)胞色素P450的抑制劑被分開地配制成含其他藥學(xué)可接受的賦型劑的藥物組合物。方便地，此兩分開的藥物組合物可為試劑盒的一部分，供同時(shí)的、分開的或順序地使用。
故，本發(fā)明的組合物的個(gè)別組分可在治療期間的不同時(shí)間分開給藥，或以分開的或單一的組合形式同時(shí)給藥，本發(fā)明因此可理解為包含所有這類的同時(shí)或交替的治療方案，且“施用”一詞可據(jù)此進(jìn)行解釋。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物的用途，用于治療被逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的個(gè)體并用于這些個(gè)體的預(yù)防治療。此預(yù)防治療對于如下情況特別有利用于預(yù)防具有暴露于病毒的高危險(xiǎn)性的個(gè)體，例如當(dāng)個(gè)體與已受感染的個(gè)體接觸，其間即有病毒傳染的高危險(xiǎn)性。例如，預(yù)防性施用所述的組合物對于如下情況特別有利暴露于來自HIV-感染個(gè)體的血液的健康看護(hù)工作者，或參與潛在暴露于HIV病毒的高危險(xiǎn)活動的人員。
通常，本發(fā)明的組合物可用于治療病毒感染的溫血動物，此病毒的存在是被逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶介導(dǎo)，或依賴于逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶，特別是HIV蛋白酶?？衫帽景l(fā)明的組合物預(yù)防或治療的病癥，特別是與HIV及其他致病性逆轉(zhuǎn)錄病毒(包括AIDS，AIDS相關(guān)并發(fā)癥(ARC)，進(jìn)行性全身化淋巴結(jié)病(PGL)，以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介導(dǎo)的癡呆與多發(fā)性硬皮癥)相關(guān)的病癥。
本發(fā)明的組合物因此可被作為藥物用于抵抗上述的病癥，此種作為醫(yī)藥的用途或治療的方法包括全身性施用治療有效量給HIV-感染的對象，以抵抗與HIV有關(guān)及其他致病的逆轉(zhuǎn)錄病毒(尤其是HIV-1)有關(guān)的病癥，因此，本發(fā)明的組合物可用于制造藥物，該藥物可被用于治療、預(yù)防或抵抗哺乳動物與逆轉(zhuǎn)錄病毒感染相關(guān)的感染或疾病，特別是治療與HIV及其他致病的逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的病癥，更特別的是制造用于治療被對多種藥物具抗性的HIV病毒感染的患者的藥物。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的組合物用于制造抑制受逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的哺乳動物中的該逆轉(zhuǎn)錄蛋白酶的藥物的用途。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的組合物用于制造抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的藥物的用途，特別地，當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒為人類免疫缺損病毒(HIV)，和更特別的，其為對多種藥物具抗性的逆轉(zhuǎn)錄病毒時(shí)。
本發(fā)明也包含一種報(bào)告，其包含得自任何上述本發(fā)明的組合物的用途的信息。
治療AIDS或預(yù)防或治療HIV感染被定義為包括，但非僅限于，治療廣范圍的HIV感染狀態(tài)AIDS，ARC，包含有癥狀的與無癥狀的，與真正的或潛在的暴露于HIV。本發(fā)明的組合物也有用于治療進(jìn)行性全身化淋巴結(jié)病，卡波西氏綜合癥，血小板減少性紫癜(thrombocytopenia purpurea)，AIDS相關(guān)的神經(jīng)病癥，例如AIDS癡呆并發(fā)癥，多發(fā)性硬化癥，熱帶parapesis，也包括抗-HIV抗體陽性與HIV-陽性的狀況，包括無癥狀的患者中的狀況。例如，本發(fā)明的組合物有用于治療懷疑是否因曾經(jīng)暴露于HIV從而受到的HIV感染，例如發(fā)生于輸血、體液交換、叮咬，意外的針刺、或手術(shù)期間暴露于患者的血液下。“預(yù)防”一詞包含HIV感染的預(yù)防與預(yù)防HIV感染衍變至AIDS。
就這些目的，包含本發(fā)明組合的組合物，不管是被共同配制成單一制劑或被配制成同時(shí)、分開或順序施用的配方，可以經(jīng)由口服(包括懸浮液，膠囊，片劑，小藥囊，溶液，懸浮劑，乳劑)、非經(jīng)胃腸道的(包括皮下注射，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸腔內(nèi)的注射或灌流技術(shù))、經(jīng)吸入噴霧(包括鼻噴霧)、或經(jīng)直腸(包括栓劑)施用，為含有傳統(tǒng)的無毒性的藥學(xué)可接受的載體、輔劑與介質(zhì)的劑量單位配方。
本發(fā)明另方面涉及一種試劑盒或容器，其包含本發(fā)明的組合物，包括式(1)的HIV蛋白酶抑制劑與細(xì)胞色素P450的抑制劑的組合，以有效量作為試驗(yàn)或分析的標(biāo)準(zhǔn)或試劑，用于測定具潛力藥物抑制HIV蛋白酶、HIV生長、或兩者的能力。本發(fā)明的這一方面可用于醫(yī)藥研究中。
本發(fā)明的組合物可被用在高通量的標(biāo)靶-分析物的分析上，例如那些供測定所述組合物用于治療HIV的效力的分析。
本發(fā)明的組合物可被用于表型的抗性監(jiān)測分析，例如已知的重組體分析，可用于抗性發(fā)展的疾病(例如HIV)的臨床管理。特別有用的抗性監(jiān)測系統(tǒng)是一種已知為AntivirogramTM的重組病毒測定法，此AntivirogramTM是一種高度自動化的、高通量的、第二代的、重組體分析，可用于測定對本發(fā)明組合物的敏感性，尤其是病毒敏感性。(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V等，Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)269-276，在此引入作為參考)。
本發(fā)明也提供一種用于改進(jìn)經(jīng)由細(xì)胞色素P450代謝的式(1)HIV蛋白酶抑制劑的藥動學(xué)的方法，包括對有這類治療需要的個(gè)體施用治療有效量的上述組合物，其包含(a)所述的式(1)的HIV蛋白酶抑制劑或任何其亞類的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
式(1)的HIV蛋白酶抑制劑的藥動學(xué)可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥動學(xué)參數(shù)描述，這類參數(shù)的例子包括t1/2(半衰期)，Cmin[最小濃度，波谷濃度]，Cmax(最高濃度)，AUC(曲線下的面積)，達(dá)到最高濃度的時(shí)間，穩(wěn)態(tài)濃度(Css)。
本發(fā)明也涉及一種治療HIV感染與AIDS的方法，包括對有這類治療需要的患者施用本發(fā)明的組合物，其包含組合物中治療有效量的各組分)。
在本發(fā)明的方法中，包含式(1)的HIV蛋白酶抑制劑或任何其亞類的化合物(例如式(4)的化合物)與P450細(xì)胞色素抑制劑(例如利托那韋)的組合物，可以分開的或單一的組合形式同時(shí)給藥。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，可與食物(例如高脂肪餐食)或不與食物一起施用。“與食物一起施用”是指于施用本發(fā)明組合物的一或兩種組分期間用餐或前后不超過約一小時(shí)內(nèi)用餐。
就口服給藥劑型，本發(fā)明的化合物可混入適當(dāng)?shù)奶砑游?，例如賦型劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并通過傳統(tǒng)方法做成適當(dāng)?shù)氖┯眯问?，例如片劑，包衣的片劑，硬膠囊，水性、醇性或油性溶液類；適當(dāng)?shù)亩栊暂d體為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或淀粉，特別是玉米淀粉，此情況下可使用干法與濕法制粒方式進(jìn)行；適當(dāng)?shù)挠唾|(zhì)賦型劑或溶劑為植物或動物油類，例如葵花油或鱈魚肝油；制備水性或醇性溶液的適當(dāng)?shù)娜軇樗?、乙醇、糖溶液、或其混合物；就其他的施用形式，聚乙二醇與聚丙二醇類也為有用的助劑，作為立即釋放的片劑，這些組合物中可含有微晶纖維素，磷酸二鈣，淀粉，硬脂酸鎂與乳糖，及/或其他本領(lǐng)域已知的賦型劑，粘結(jié)劑，膨脹劑，崩解劑，稀釋劑與潤滑劑等。
口服施用包含(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制劑或其任何亞類的化合物(例如式(4)的化合物)與(b)P450細(xì)胞色素的抑制劑(例如利托那韋)或二者之一或二者的藥學(xué)可接受的鹽或酯的組合物，適于通過如下方式實(shí)現(xiàn)將適當(dāng)量的成粉狀的各組分均勻且密切地混合，任選也包含研細(xì)的固體載體，并將混合物包封于例如硬明膠膠囊中。此固體載體可包括一種或多種物質(zhì)，作用為粘結(jié)劑，潤滑劑，崩解劑，著色劑等。適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖類，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，低溶點(diǎn)蠟與離子交換樹脂。
口服施用包含例如適當(dāng)比例組合的式(4)化合物與利托那韋的組合物，也可通過如下方式實(shí)現(xiàn)制備僅含所要量的任選與上述固體載體混合的式(4)化合物的膠囊劑或片劑，與僅含所要量的利托那韋的膠囊。含式(4)的化合物的壓制的片劑可制自將活性成分與例如上述的固體載體經(jīng)均勻且密切的混合，制得具必要的壓縮性質(zhì)的混合物，然后在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器壓制成所要形狀與大小。模塑的片劑可通過適當(dāng)?shù)臋C(jī)器，將用惰性液體稀釋劑潤濕下的粉狀式(4)化合物的混合物模塑制造?？诜┯靡部赏ㄟ^制備含前述式(4)化合物的壓制的或模塑的片劑而實(shí)現(xiàn)，所述片劑具有適于插入標(biāo)準(zhǔn)的膠囊(例如，硬明膠膠囊)的大小，然后將片劑插入含適當(dāng)量的利托那韋粉末的膠囊中。
當(dāng)用鼻氣霧劑或吸入方式施用時(shí)，這些組合物可依藥劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備并可能被制成在鹽水中的溶液，應(yīng)用苯甲醇或其他適當(dāng)?shù)姆栏瘎?，用以提升生物利用度的吸收促進(jìn)劑，氟碳類，及/或其他本領(lǐng)域中已知的增溶劑或分散劑。適當(dāng)?shù)囊詺忪F劑或噴霧劑形式施用的藥物制劑為，例如，此組合物的組分或其生理可耐受的鹽類與藥學(xué)可接受的溶劑(例如乙醇或水，或這類溶劑的混合物)配成的溶液，懸浮液或乳液。有必要的話，此制劑可再含有其他的藥學(xué)助劑，例如表面活性劑，乳化劑與穩(wěn)定劑以及推進(jìn)劑。這樣的制劑通常含有活性化合物的濃度為約0.1至50重量％，特別是約0.3至3重量％。
對于供皮下或靜脈內(nèi)施用的制劑，有必要的話，活性化合物可配合其他的常用物質(zhì)，例如增溶劑、乳化劑或其他的助劑，作成溶液、懸浮液、或浮液。組合物的組分也可被冷凍干燥，并使用其冷凍干燥物，例如，作成注射劑或灌流制劑。適當(dāng)?shù)娜軇?，例如水、生理鹽水或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油，此外也包括糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或是所提各種溶劑的混合物?？勺⑸涞娜芤夯驊腋∫嚎梢辣绢I(lǐng)域所知的方法，使用適當(dāng)?shù)臒o毒性，腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露糖醇，1，3-丁二醇，水，林氏液或等滲氯化鈉溶液，或適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┘皯腋?，例如滅菌的、溫和的、固定油類，包括合成的?或二甘油酯類，和脂肪酸類，包括油酸。
當(dāng)以栓劑形式經(jīng)直腸施用時(shí)，這些制劑的制備可為將本發(fā)明組合物中的個(gè)別的組分與適當(dāng)?shù)臒o刺激的賦型劑，例如可可脂，合成的甘油酯類或聚乙二醇類混合，所述賦型劑在常溫下為固體，但在直腸腔中會液化及/或溶解以釋放藥物。
為提升在本發(fā)明的藥物組合物中的組分的溶解度及/或穩(wěn)定性，可方便地應(yīng)用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物。此外，利用共溶劑類，例如醇類，可改善在藥物組合物中的組分的溶解度及/或穩(wěn)定性。制備含水組合物時(shí)，由于所述組合物中的組分的加成鹽類具更大的水溶性，因而顯然更適于應(yīng)用。
適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精為α-、β-或γ-環(huán)糊精(CDs)或醚類與其混合的醚類，其中環(huán)糊精的脫水葡萄糖單位的一個(gè)或多個(gè)羥基被如下基團(tuán)取代烷基，特別是甲基、乙基或異丙基，例如隨機(jī)甲基化的β-CD；羥基烷基，特別是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基烷基，特別是羧基甲基或羧基乙基；烷基羰基，特別是乙?；?；烷氧基羰基烷基或羧基烷氧基烷基，特別是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰氧基烷基，特別是2-乙?；趸?。特別值得作為絡(luò)合劑及/或增溶劑的是β-CD、隨機(jī)甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥基-乙基-β-CD、2-羥基乙基-γ-CD、2-羥基丙基-γ-CD與(2-羧基甲氧基)-丙基-β-CD，且特別是2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。“混合的醚”一詞代表環(huán)糊精衍生物其中至少兩個(gè)環(huán)糊精羥基被不同的基團(tuán)(例如羥基丙基與羥基乙基)所醚化。以環(huán)糊精或其衍生物與本發(fā)明組合物的組分制劑的關(guān)注方法被公開于EP-A-721,331。雖然其中所述的制劑為與具有抗真菌活性的成分配制而成，它們?nèi)詾楸窘M合物的組分的有利配制法。此制劑也可通過添加藥學(xué)可接受的甜味劑及/或矯味劑而更被調(diào)制成更為適口。
更特別地，此組合物可被配制成藥物制劑，其包含治療有效量的粒子，該粒子由含有下列組分的固體分散體構(gòu)成(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制劑或其任何亞類，(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑，與(c)一種或多種藥學(xué)可接受的水溶性的聚合物。
“固體分散體”一詞是指呈現(xiàn)固體狀態(tài)(與液態(tài)或氣態(tài)相對)的系統(tǒng)，其包含至少兩種組分，其中的一種組分或多或少平均地分散于另一(或多種)組分中。當(dāng)所述組分的分散體使得系統(tǒng)在化學(xué)與物理上為均一或完全均勻的，或在熱力學(xué)上屬于一相狀態(tài)時(shí)，這樣的固體分散體即稱作“固體溶液”。固體溶液為優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因?yàn)樵谄鋬?nèi)的各組分通常易于被所投藥的對象生物利用?！肮腆w分散體”一詞也包含較固體溶液而言完全均勻性較低的分散體，這樣的分散體在化學(xué)與物理上并非完全均一的，或其包含一個(gè)以上的相。
粒子中水溶性聚合物通常為如下聚合物，當(dāng)其在20℃下溶解成2％的水溶液時(shí)，表觀粘度為1至100mPa.s；優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。具有的甲氧基取代度為約0.8至約2.5且羥丙基的摩爾取代度為約0.05至約3.0的HPMC通常是可溶解于水的。甲氧基的取代度是指出現(xiàn)在纖維素分子中的每個(gè)脫水葡萄糖單元上的甲基醚的平均數(shù)目。羥丙基的摩爾取代度是指已與纖維素分子上的各個(gè)脫水葡萄糖單元起反應(yīng)的丙烯氧化物的平均摩爾數(shù)。上述定義的粒子可用如下方法制備，首先是準(zhǔn)備各組分的固體分散體，然后任選粉碎或研磨此分散體。用于制備固體分散體的現(xiàn)有各種技術(shù)包括熔融-擠出、噴霧-干燥與溶液-蒸發(fā)，以熔融擠出法較佳。
還可以將組合物的組分方便地配制成納米顆粒的形式，該納米顆粒在表面上具有表面修飾劑，其量足以維持有效的平均粒子大小為小于1000nm。有用的表面修飾劑被認(rèn)為包括那些其可物理性地粘附于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑表面但又不會化學(xué)性地結(jié)合于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑上的修飾劑。適當(dāng)?shù)谋砻嫘揎梽﹥?yōu)選選自已知的有機(jī)與無機(jī)的藥學(xué)賦型劑類。這類賦型劑包括各種的聚合物、低分子量的寡聚物、天然產(chǎn)物與表面活性劑類。優(yōu)選的表面修飾劑類包括非離子型與陰離子型表面活性劑。
另一有利地配制組合物的組分的方法涉及一種藥物組合物，其中的組分被并入親水性的聚合物中且以此混合物作為包衣薄膜覆于許多的小珠粒上，于是產(chǎn)生了具良好生物利用度的組合物，其可方便地被制造且其適于制備供口服施用的藥物制劑。此珠粒包含(a)中心的、圓形或球形的核心，(b)親水性聚合物與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的包衣薄膜，與(c)密封-包衣的聚合物層。適于用在珠粒中核心的材料為各式各樣的，只要此材料為藥學(xué)可接受的且具有適當(dāng)?shù)拇笮∨c堅(jiān)實(shí)度，這類材料的例子為聚合物、無機(jī)物、有機(jī)物、與多醣及其衍生物。
本發(fā)明的組合物可施用給人類，其施用的劑量要視包含于所述組合物中的各組分而定。包含于所述組合物中的組分可被一起或分開地施用。式(1)的HIV蛋白酶抑制劑或其任何亞類化合物，與細(xì)胞色素P450的抑制劑，或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，可使用的劑量水平為0.02至5.0克/天級別。
當(dāng)以式(1)的HIV蛋白酶抑制劑與細(xì)胞色素P450抑制劑組合給藥，式(1)的HIV蛋白酶抑制劑對細(xì)胞色素P450抑制劑的重量比例宜為自約40∶1至約1∶15的范圍，或?yàn)榧s自30∶1至約1∶15，或自約15∶1至約1∶15的范圍，典型地為于約10∶1至約1∶10的范圍，或更典型地為約自8∶1至約1∶8的范圍。還有用的是式(1)的HIV蛋白酶抑制劑與細(xì)胞色素P450的抑制劑的重量比例為自約6∶1至約1∶6，或?yàn)樽约s4∶1至約1∶4，或自約3∶1至約1∶3，或自約2∶1至約1∶2，或自約1.5∶1至約1∶1.5。一方面，式(1)的HIV蛋白酶抑制劑的重量等于或大于細(xì)胞色素P450抑制劑的重量，其中式(1)的HIV蛋白酶抑制劑與細(xì)胞色素P450的抑制劑的適宜的重量比范圍為自約1∶1至約15∶1，典型地為自約1∶1至約10∶1，且更典型地為約自1∶1至約8∶1。也有用的式(1)的HIV蛋白酶抑制劑對細(xì)胞色素P450抑制劑的重量比例為自約1∶1至約6∶1，或?yàn)榧s自1∶1至約5∶1，或自約1∶1至約4∶1，或自約3∶2至約3∶1，或自約1∶1至約2∶1或自約1∶1至約1.5∶1。
根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，式(4)的化合物與利托那韋可一天被共同施用二次，優(yōu)選經(jīng)由口服，其中每劑中的式(4)化合物的量為自約10至約2500毫克，且每劑中的利托那韋的量為自約10至約2500毫克。另一實(shí)施方案中，供每日兩次共同施用的每劑中包含自約50至約1500毫克的式(4)化合物與自約50至約1500毫克利托那韋。在另一實(shí)施方案中，供每日兩次共同施用的每劑中包含自約100至約1000毫克的式(4)化合物與自約100至約800毫克的利托那韋。又另一具體實(shí)施方案中，供每日兩次共同施用的每劑中使用自約150至約800毫克的式(4)化合物與自約100至約600毫克的利托那韋。又另一具體實(shí)施方案中，供每日兩次共同施用的每劑中包含自約200至約600毫克的式(4)化合物與自約100至約400毫克的利托那韋。又另一具體實(shí)施方案中，供每日兩次共同施用的每劑中包含自約200至約600毫克的式(4)化合物與自約20至約300毫克的利托那韋。在又一實(shí)施方案中，供每日兩次共同給藥的每劑中包含約100至約400mg的式(4)化合物以及約40至約100mg的利托那韋。
供每日兩次共同施用的式(4)化合物(毫克)/利托那韋(毫克)的組合劑量的例子包括50/100，100/100，150/100，200/100，250/100，300/100，350/100，400/100，450/100，50/133，100/133，150/133，200/133，250/133，300/133，50/150，100/150，150/150，200/150，250/150，50/200，100/200，150/200，200/200，250/200，300/200，50/300，80/300，150/300，200/300，250/300，300/300，200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，與1200/1200。其他的供每日兩次施用的式(4)化合物(毫克)/利托那韋(毫克)的組合劑量的例子包括1200/400，800/400，600/400，400/200，600/200，600/100，500/100，400/50，300/50，與200/50。
根據(jù)另一實(shí)施方案，式(4)的化合物與利托那韋可一天共同施用一次，優(yōu)選口服，其中每劑中的式(4)化合物的量為自約10至約2500毫克，且每劑中的利托那韋的量為自約10至約2500毫克。另一實(shí)施方案中，供每日單次共同施用的每劑中包含自約50至約1500毫克的式(4)化合物與自約50至約1500毫克的利托那韋。又另一實(shí)施方案中，供每日單次共同施用的每劑中包含自約100至約1000毫克的式(4)化合物與自約100至約800毫克的利托那韋。又另一實(shí)施方案中，供每日單次共同施用的每劑中使用自約150至約800毫克的式(4)化合物與自約100至約600毫克的利托那韋。又另一實(shí)施方案中，供每日單次共同施用的每劑中包含自約200至約600毫克的式(4)化合物與自約100至約400毫克的利托那韋。又另一實(shí)施方案中，供每日單次共同施用的每劑中包含自約200至約600毫克的式(4)化合物與自約20至約200毫克的利托那韋。又另一具體實(shí)施方案中，供每日單次共同施用的每劑中包含自約100至約400毫克的式(4)化合物與自約40至約100毫克的利托那韋。
供每日單次共同施用的式(4)化合物(毫克)/利托那韋(毫克)的組合劑量的例子包括50/100，100/100，150/100，200/100，250/100，300/100，350/100，400/100，450/100，50/133，100/133，150/133，200/133，250/133，300/133，50/150，100/150，150/150，200/150，250/150，50/200，100/200，150/200，200/200，250/200，300/200，50/300，80/300，150/300，200/300，250/300，300/300，200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，與1200/1200。其他的供每日單次施用的式(4)化合物(毫克)/利托那韋(毫克)的組合劑量的例子包括1200/400，800/400，600/400，400/200，600/200，600/100，500/100，400/50，300/50，與200/50。
然而可理解的是，對任一具體患者施用的特定劑量值與劑量的施用頻率可能不同并取決于多種因素，包括所用的特定化合物的活性，此化合物代謝的穩(wěn)定性與作用的長短，患者的年齡、體重、身體狀況，性別，飲食，用藥模式與時(shí)間，排泄速率、組合使用的藥劑，病癥嚴(yán)重程度，與進(jìn)行治療的宿主等等而定。
下面實(shí)例被用來說明本發(fā)明，所舉的實(shí)例為代表性例子，并非指本發(fā)明僅限于此。
附圖的簡單說明

圖1代表以式(4)化合物與利托那韋的組合物進(jìn)行臨床試驗(yàn)的平均濃度-時(shí)間分布圖，其中對實(shí)驗(yàn)者在第1-14天每天一次(o.d.)口服施用200毫克的式(4)化合物及在第2-16天每天一次口服施用100毫克的利托那韋。底圖是以對數(shù)為刻度繪制。
圖2代表以式(4)化合物與利托那韋的組合物進(jìn)行臨床試驗(yàn)的首7天的平均濃度-時(shí)間分布圖，其中實(shí)驗(yàn)者在第1-14天每日一次口服施用400毫克的式(4)化合物及在第2-16天每日一次口服施用100毫克的利托那韋。底圖是以對數(shù)為刻度繪制。
圖3式(4)化合物與HIV蛋白酶抑制劑類的組合物的等熱輻射測量圖，RTV利托那韋；IDV茚地那韋；NFV奈非那韋；SQV沙奎那韋；APV安普那韋；TMC114式(4)的化合物。
圖4為單獨(dú)使用單一800毫克的式(4)化合物劑量，或合用“穩(wěn)態(tài)”濃度的利托那韋(RTV)(600毫克b.i.d)的平均血漿濃度-時(shí)間分布圖，以半對數(shù)尺度繪制。(用藥期1，n＝10個(gè)志原者，僅用式(4)的化合物；用藥期2，使用式(4)化合物+利托那韋，n＝9個(gè)志原者；自第4天，6個(gè)志原者的RTV劑量降至400毫克b.i.d或不連續(xù)的攝取RTV)。
圖5上圖以半對數(shù)尺度繪制式(4)化合物在不同的劑量水平下的平均血漿中濃度-時(shí)間分布圖(在第1與第7天，n＝6每劑量水平，第14天，n＝6給400毫克b.i.d.，n＝4給800毫克b.i.d.，n＝3給800毫克t.i.d.，與n＝2給1200毫克t.i.d)；圖5的下圖在低劑量的RTV存在下，以半對數(shù)尺度繪制式(4)化合物在不同的劑量水平下的平均血漿中濃度-時(shí)間分布圖(每批實(shí)驗(yàn)者n＝8)。第1天，給予單劑量的式(4)化合物，自第2天起，開始施用式(4)化合物與RTV兩種化合物。示于表中的治療法包括200毫克的式(4)化合物/100毫克的利托那韋；400毫克的式(4)化合物/100毫克的利托那韋；300毫克的式(4)化合物/100毫克的利托那韋；600毫克的式(4)化合物/200毫克的利托那韋；1200毫克的式(4)化合物/200毫克的利托那韋。
圖6在至少兩個(gè)個(gè)體中發(fā)生的不利事件，結(jié)果以占總數(shù)的百分比表示。
安慰劑施用安慰劑的一組。
式(4)的化合物被施用式(4)化合物的個(gè)體群體中發(fā)生不利事件的總數(shù)。
式(4)的化合物/RTV施用式(4)化合物合用利托那韋的個(gè)體群體中發(fā)生不利事件的總數(shù)。
為讓本領(lǐng)域中的技術(shù)人員更了解本發(fā)明，下面舉出非限制用的實(shí)例加以說明。
實(shí)施例1.利托那韋對經(jīng)選擇的式(1)化合物的藥動學(xué)變量的影響式(4)化合物的藥動學(xué)變量，對個(gè)體單獨(dú)施用式(4)的化合物及對個(gè)體施用式(4)的化合物及合用給予利托那韋進(jìn)行比較，利托那韋對單劑量的式(4)化合物藥動學(xué)影響見圖4。
表I將利托那韋降至400毫克b.i.d或自第4天不連續(xù)攝取RTV的影響。
tmax，小時(shí)達(dá)到最高濃度時(shí)的時(shí)間(小時(shí))；Cmax，納克/毫升最高的濃度，以納克/毫升表示；AUC，納克.小時(shí)/毫升曲線下的面積，以納克x小時(shí)/毫升表示；t1/2，小時(shí)半衰期，以小時(shí)表示。
實(shí)施例2.式(4)化合物與利托那韋的組合物的臨床試驗(yàn)此實(shí)驗(yàn)研究了低劑量的利托那韋對式(4)化合物的藥動學(xué)的影響(每批實(shí)驗(yàn)者n＝8)。
A批實(shí)驗(yàn)者中，每天一次(o.d.)以200毫克的式(4)化合物合用100毫克的利托那韋o.d.。第一天單獨(dú)給予單一200毫克劑量的式(4)化合物，不給利托那韋。24小時(shí)后，濃度降至約3納克/毫升(圖1)。但經(jīng)組合，每天一次給予200毫克的式(4)化合物與100毫克的利托那韋后，式(4)的化合物的Cmin(最低血清中濃度)水平增加至平均為560納克/毫升(90-1300納克/毫升的范圍)(見表II)。這代表經(jīng)添加利托那韋造成式(4)的化合物的Cmin水平增加200倍。
如下表可看到的，在第14天的Cmin水平可相比于在第7天的Cmin水平。在第14天，平均的Cmim水平為480納克/毫升，而在第7天的Cmin水平為562納克/毫升，在這兩天，個(gè)體間的變化極大，從廣范圍的Cmin水平可以看出。Cmax(最高血清中濃度)與暴露水平(exposurelevels)在這兩天也均相當(dāng)。
B批實(shí)驗(yàn)者中，每日一次施用400毫克的式(4)化合物以及每日一次施用100毫克的利托那韋。此劑量水平下，在第7天的平均Cmin水平為1226納克/毫升，此代表經(jīng)增加2倍的式(4)化合物的劑量，其Cmin水平也增加2倍。C批實(shí)驗(yàn)者中，給藥300毫克的式(4)化合物b.i.d合用100毫克的利托那韋b.i.d經(jīng)14天。D批實(shí)驗(yàn)者中每日一次給藥600毫克的式(4)化合物合用每日一次給藥200毫克的利托那韋經(jīng)14天。E批實(shí)驗(yàn)者每日一次給藥1200毫克的式(4)化合物合用每日一次200毫克的利托那韋經(jīng)14天。與D批實(shí)驗(yàn)(每日一次600毫克的式(4)化合物/每日一次200毫克的利托那韋)相比，E批實(shí)驗(yàn)者的Cmin水平未增加。在第7天，D批實(shí)驗(yàn)者的平均Cmin水平為1740納克/毫升，而E批實(shí)驗(yàn)者的平均Cmin水平為1682納克/毫升。在兩批實(shí)驗(yàn)中，Cmin水平在第14天減少，在第14天，D批實(shí)驗(yàn)的平均Cmin水平為1511奈無/毫升而E批實(shí)驗(yàn)的平均Cmin水平為1486納克/毫升。
簡言之，共同服用利托那韋導(dǎo)致在降低的式(4)化合物的總每日劑量水平下有更高的式(4)化合物的平均血漿濃度與低谷血漿濃度。頂峰濃度減低或相當(dāng)。式(4)化合物合用低劑量的利托那韋的安全性是好的(參考圖6)。意料之外的是，式(4)化合物與利托那韋的組合使副作用的發(fā)生減少。意料之外的是，與僅使用式(4)化合物的療法相比較，所述組合具有改進(jìn)的安全性與耐受性。
A至D批實(shí)驗(yàn)中的志愿者未發(fā)現(xiàn)有斑丘疹出現(xiàn)。這是意料之外的結(jié)果，因?yàn)槭?4)的化合物的平均血漿濃度與Cmin血漿濃度通常要比獨(dú)用式(4)化合物后的值高得多(在一研究中，在單獨(dú)施用1200毫克式(4)化合物t.i.d后)，6個(gè)患者中的4人出現(xiàn)斑丘疹)。Cmin值減低或相當(dāng)。
E批實(shí)驗(yàn)者中，僅有一志愿者出現(xiàn)明顯的斑丘疹。此外，另有兩志原者身體有瘙癢感及/或皮膚發(fā)紅。很可能是某些的式(4)化合物代謝物造成此斑丘疹。抑制CYP3A4代謝將使式(4)化合物代謝物的量減低并減少斑丘疹的發(fā)生。在E批實(shí)驗(yàn)中，有較少的抑制作用，是由于對酶的競爭導(dǎo)致更多的式(4)化合物代謝物形成。以RTV與式(4)化合物組合用于治療的優(yōu)點(diǎn)還可由表III至IV的藥動學(xué)數(shù)據(jù)給予確證。Css，av代表平均穩(wěn)態(tài)濃度。
表II以不同劑量方案與低劑量的RTV合用的式(4)化合物的Cmim，Cmax，Css，av，與AUC24小時(shí)的平均值與范圍(AUC＝曲線下的面積，即藥物的總暴露量；Cmax＝最高的血清中濃度，t.i.d為一天三次)
*Css，av給藥間隔(小時(shí))相應(yīng)于該給藥間隔的AUC**外推的AUC24小時(shí)(對b.i.d.2*AUC12小時(shí))
表III不同劑量方案下，Cmin，Cmax，Css，av，與AUC24小時(shí)的平均值與范圍(AUC＝曲線下的面積，即藥物的總暴露量；Cmax＝最高的血清中濃度，t.i.d為一天三次)
*Css，av給藥間隔(小時(shí))相應(yīng)于該給藥間隔的AUC**外推的AUC24小時(shí)(對b.i.d.2*AUC12小時(shí)，對t.i.d.3*AUC8小時(shí))表IV與低劑量RTV合用的不同劑量的式(4)化合物Cmin，Cmax，Css，av，與AUC24小時(shí)的平均值與范圍
*Css，av給藥間隔(小時(shí))相應(yīng)于該給藥間隔的AUC**外推的AUC24小時(shí)(對b.i.d.2*AUC12小時(shí))
實(shí)施3.式(4)的化合物與其他的HIV蛋白酶抑制劑類的組合物的協(xié)同作用在HIV-1/LAI感染的MT4細(xì)胞中測定三種不同摩爾比例的式(4)化合物與目前的抗-HIV藥物的組合的活性，結(jié)果依Chou和Talalay(1984)所描述的等熱輻射測量圖方法進(jìn)行分析。
結(jié)果以三組分開實(shí)驗(yàn)的平均值給出，測定各組合物的組合指數(shù)(combination index，CI)。介于0.8與1.2間的CI值代表上述化合物有加成抑制作用，低于0.8的CI值顯示兩分子具協(xié)同性，而大于1.2的值顯示拮抗作用。
式(4)的化合物與任何試驗(yàn)的藥物都沒有拮抗作用。其顯示在全部摩爾比例下，與下述化合物具加成的抑制作用茚地那韋(CI0.87-0.92)，洛匹那韋(CI0.85-0.95)與沙奎那韋(CI0.94-1.0)，而在全部摩爾比例下，與下述化合物顯示協(xié)同作用安普那韋(CI0.65-0.77)，奈非那韋(CI0.61-0.80)與利托那韋(CI0.66-0.81)。
這些結(jié)果也可見圖3，其中分別繪出式(4)化合物與HIV蛋白酶抑制劑的組合物的等熱輻射測量圖，其間，直線代表兩抑制劑的加成抑制作用，朝向兩軸原點(diǎn)彎曲的曲線代表具協(xié)同性。與安普那韋，奈非那韋及利托那韋組合的組合物顯現(xiàn)為后者。
實(shí)施4.式(1)的HIV蛋白酶抑制劑的非限制的實(shí)例表A


表B
表C
表D
表E
顯然，根據(jù)上文的教導(dǎo)，本發(fā)明還可能有許多改進(jìn)及變體。因此，應(yīng)理解的是，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本發(fā)明還可以在本文中具體舉出的例子之外的方式實(shí)施。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑，其中式(1)的HIV蛋白酶抑制劑具有下列化學(xué)式 其中L為-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR10-C(＝O)-，-O-亞烷基-C(＝O)-，-NR10-亞烷基-C(＝O)-，-C＝S，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2，-NR10-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基連接至NR2部分；其中的R10為氫，烷基，烯基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，Het1，Het1烷基，Het2或Het2烷基；R1為氫，烷基，烯基，炔基，亞烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷?；h(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷?；h(huán)烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，鹵代烷基，羥基烷基，芳烷?；?，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷?；?，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1環(huán)烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧羰基，Het1芳?；?，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2環(huán)烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷?；琀et2烷氧羰基，Het2芳烷酰基，Het2芳烷氧羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰基，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷?；?，氨基烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；榛鵖(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選由一或兩個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基與Het2氧基，OR7，SR7，SO2NR7R8，SO2N(OH)R7，CN，CR7＝NR8，S(O)R7，SO2R7，CR7＝N(OR8)，N3，NO2，NR7R8，N(OH)R7，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，C(O)N(OH)R8，C(S)N(OH)R7，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，N(OH)C(O)R7，N(OH)C(S)R7，NR7CO2R8，NR7C(O)NR8R9，與NR7C(S)NR8R9，N(OH)CO2R7，NR7C(O)SR8，N(OH)C(O)NR7R8，N(OH)C(S)NR7R8，NR7C(O)N(OH)R8，NR7C(S)N(OH)R8，NR7SO2R8，NHSO2NR7R8，NR7SO2NHR8，P(O)(OR7)(OR8)，其中t為選自1或2的整數(shù)，R7，R8與R9分別獨(dú)立選自下列的基團(tuán)H，烷基，烯基，與炔基；R2為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷氧基羰基，環(huán)烷基烷?；?，烷?；纪轷；减；佳趸驶?，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷?；?，Het1羰基，Het2羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，Het1烷?；琀et2烷?；琀et1烷氧羰基，Het2烷氧羰基，Het1芳烷酰基，Het2芳烷?；琀et1芳烷氧羰基，Het2芳烷氧羰基，Het1芳氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het1芳?；琀et2芳?；?，環(huán)烷基，芳氧基烷基，Het1芳氧基烷基，Het2芳氧基烷基，羥基烷基，氨基羰基，氨基烷?；c單-及雙-取代的氨基羰基與單-及雙取代的氨基烷?；渲腥〈謩e獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，或其中所述的氨基烷?；鶠殡p取代的，此取代基與它們所連接的氮原子形成Het1，Het2，Het1芳基或Het2芳基；R3為烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1芳基，Het2芳基，或芳烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，鹵素，硝基，氰基，CF3，-OR5，與-SR5，(CH2)pR6，OR7，SR7，CN，N3，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，NR7R8，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，NR7CO2R8，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，與NR7C(O)SR8，其中R5為選自氫與烷基的基團(tuán)，其中p為0至5的整數(shù)；R6為環(huán)烷基，Het1，芳基，或Het2，其中至少一個(gè)氫原子任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，OH，OCH3，NH2，NO2，SH，與CN，其中R7與R8具有上述的定義；R4為氫，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1環(huán)烷基，Het2環(huán)烷基，Het1芳基，Het2芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，鹵烷基，烷基磺?；榛?，羥基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；?，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，硝基，硫，鹵素或任選由一或二個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基與Het2烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其包含(a)式(2)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯， 其中，R1為氫，烷基，烯基，炔基，亞烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷?；?，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷?；?，環(huán)烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，鹵代烷基，羥基烷基，芳烷?；?，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷?；?，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1環(huán)烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧基羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧基烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧基羰基，Het1芳?；?，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2環(huán)烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧基羰基，Het2芳烷?；琀et2芳烷氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰鹽，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷?；?，氨基烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；榛鵖(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選由一或兩個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基與Het2氧基，其中t為介于1與2間的整數(shù)；R2為氫或烷基；R3為烷基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，或芳烷基；R4為氫，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，環(huán)烷基，烯基，炔基，或烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷基氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；?，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選由一或二個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基與Het2烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其包含(a)式(3)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑， 其中，R1為環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷酰基，環(huán)烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，鹵代烷基，羥基烷基，芳烷?；减；佳趸驶榛?，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1環(huán)烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧基羰基，Het1烷?；?，Het1芳烷?；?，Het1芳氧基烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧基羰基，Het1芳?；琀et2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2環(huán)烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷?；琀et2烷氧基羰基，Het2芳烷?；?，Het2芳烷氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳?；琀et2芳氧基烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，單-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺?；?，烷基S(＝O)t，羥基，氰基，鹵素或任選由一或兩個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，烷基氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基與Het2氧基，其中t為介于1與2間的整數(shù)；R4烷基，任選由一或多個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代芳基，Het1，Het2，環(huán)烷基，與任選由一或二個(gè)獨(dú)立選自包括下列的取代基取代的氨基烷基，芳基，Het1，Het2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的組合物，其包含(a)列于表A或表B或表C或表D或表E中的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物，其包含(a)式(4)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)細(xì)胞色素P450的抑制劑，其中式(4)的化合物具有下列化學(xué)式
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物，其中的細(xì)胞色素P450的抑制劑選自利托那韋、酮康唑、西咪替丁與bergamottin。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的組合物，特征在于組合指數(shù)為約0.8或更低。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的組合物，其包含(a)式(4)的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，與(b)利托那韋或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
9.一種藥物組合物，其包含治療量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物與藥學(xué)可接受的賦型劑。
10.一種產(chǎn)品，其含有(a)包含治療量的式(1)的HIV蛋白酶抑制劑的藥物組合物與(b)包含治療量的細(xì)胞色素P450抑制劑的藥物組合物作為用于HIV治療中供同時(shí)、分開或順序施用的組合制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物作為藥物的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物在制造治療、預(yù)防或抵抗與哺乳動物的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染關(guān)聯(lián)的感染或疾病的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物在制造治療或抵抗與哺乳動物的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染關(guān)聯(lián)的感染或疾病的藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物在制造抑制受到逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的哺乳動物中該逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶的藥物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物在制造抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)的用途，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒為人類免疫缺損病毒(HIV)。
17.根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)的用途，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒為對多種藥物具抗性的逆轉(zhuǎn)錄病毒。
18.用于相對于式(1)化合物單獨(dú)施用時(shí)藥動學(xué)而言改進(jìn)式(1)化合物藥動學(xué)的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物在制造抑制病毒蛋白酶的藥物中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防HIV或HIV相關(guān)病癥，包括人類AIDS，特點(diǎn)在于所述的組合物對于相對于僅單獨(dú)施用式(1)化合物時(shí)的藥動學(xué)變量而言改進(jìn)式(I)化合物的藥動學(xué)變量是有效的。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物的用途，其中細(xì)胞色素P450抑制劑的量足以相對于僅單獨(dú)施用式(I)化合物時(shí)的藥動學(xué)變量而言提高至少一種選自下列的藥動學(xué)變量Cmin，Cmax，12小時(shí)下的AUC。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物的用途，其中細(xì)胞色素P450抑制劑的量足以相對于僅單獨(dú)施用式(I)化合物時(shí)的至少一種藥動學(xué)變量而言提高所述的式(I)化合物的至少一種藥動學(xué)變量，所述至少一種藥動學(xué)變量選自Cmin，Cmax，Css，av，12小時(shí)下的AUC，或24小時(shí)下的AUC。
22.一種改進(jìn)式(1)HIV蛋白酶抑制劑的藥動學(xué)的方法，包括對有此種治療需求的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物，其中包含治療有效量的在所述組合物中的各個(gè)組分。
23.一種治療HIV感染與AIDS的方法，包括對有此種治療需求的患者施用權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物，其中包含治療有效量的在所述組合物中的各個(gè)組分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)含六氫呋喃并[2，3－b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑的藥動學(xué)的方法，其包含對有需要的人施用治療有效果的含六氫呋喃并[2，3－b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑，以及治療有效量的細(xì)胞色素P
文檔編號A61P43/00GK1604803SQ02824911
公開日2005年4月6日 申請日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者R·范德格斯特, P·施托菲爾斯, C·格羅恩, D·E·D·約赫曼斯 申請人:泰博特克藥品有限公司