專利名稱：銀杏葉分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種銀杏葉分散片，該分散片的選用一定比例的混合輔料，可以達到三分鐘之內(nèi)崩解的效果。
背景技術(shù)：
銀杏葉是研究比較廣泛的一種中藥材，現(xiàn)代藥理研究表明，銀杏及其有效成分有著廣泛的藥理作用，具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、改善心腦微循環(huán)等作用。同時，人們也對銀杏葉提取物的藥物各種劑型進行了深入的研究，并取得了一定的進展，如普通片劑、膠囊、凍干粉針以及滴丸等。
目前，國際上標(biāo)準(zhǔn)的銀杏葉提取物是按德國Schwabe專利工藝生產(chǎn)的Egb761(DE2117429A)，其中主要含有黃酮類化合物及萜類內(nèi)酯，此外還包含有機酸、烷基酚和烷基酚酸、甾體化合物及微量元素等；而國內(nèi)是執(zhí)行中國藥典中的提取工藝和監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)。大量研究證實，即使EGb761再進一步純化，其藥理藥效也得不到提高。因此，銀杏葉提取物制劑在主要采用EGb761標(biāo)準(zhǔn)的同時，對各種臨床需要，只有考慮不同的制劑所帶來的效果。
在片劑中有一類特殊的劑型—分散片，其特點(即優(yōu)點)是遇水后在盡可能短的時間(一般在3分鐘內(nèi))內(nèi)崩解成很小顆粒并形成均勻的混懸液，乃至溶液。因此，與普遍片劑相比，分散片具有分散狀態(tài)佳，崩解時間短，藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等特點，可以吞服、咀嚼含吮，尤其適合老、幼和吞服困難的患者。另外，分散片生產(chǎn)工藝和貯存運輸條件與普通非包衣片劑相同，無特殊要求，生產(chǎn)成本低，優(yōu)勢是顯而易見的。
業(yè)內(nèi)人士也在積極致力于將含有銀杏葉提取物的劑型改良為速釋片的研究，但始終未有進展。然而，針對其實際操作存在的例如崩解時限超時等難于逾越的障礙，已有技術(shù)中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)解決方案的明確教導(dǎo)。
有專利(申請?zhí)?2134126.5)公開一種銀杏葉分散片的制備方法，是由銀杏葉提取物與分散片常規(guī)輔料的簡單結(jié)合，在公開的技術(shù)方案中并沒有教導(dǎo)在銀杏葉制備分散片這個具體品種的方法應(yīng)該選用哪些輔料，其處方的各組分的比例也沒有給出，所以根據(jù)該公開文本披露的內(nèi)容其實不可實施，不能成其為完整的技術(shù)方案。
現(xiàn)有的銀杏葉的制劑有普通片劑、膠囊劑、注射液和凍干粉針等，注射液和凍干粉針攜帶、給藥均不方便；片劑和膠囊劑有效成分溶出慢，不能及時起效，另外，膠囊劑的囊殼成分與內(nèi)容物易發(fā)生反應(yīng)，從而影響崩解和藥效。上述種種缺陷只能通過劑型改良來實現(xiàn)，所以本領(lǐng)域急需研制出一種既保留原銀杏葉口服制劑療效，又能迅速起效的銀杏葉新制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明經(jīng)過大量試驗摸索，研制成銀杏葉分散片，克服了傳統(tǒng)劑型起效慢的缺點，提高了其在預(yù)防和治療心腦血管疾病方面的臨床應(yīng)用價值。
本發(fā)明的目的在于提供一種銀杏葉分散片的藥物組合物，該組合物中含有銀杏葉和適宜藥用輔料，其機理在于利用常規(guī)銀杏葉提取物配合溶水性好且具備促溶效果的輔料制備出起效迅速的銀杏葉分散片。
本發(fā)明的目的還在于通過一種制備銀杏葉分散片的方法。
本發(fā)明提供的銀杏葉分散片含有銀杏葉提取物30-100份，CaHPO430-100份，微晶纖維素40-110份，羧甲基淀粉鈉15-50份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPXL)10-40份，硬脂酸鎂適量。
本發(fā)明還提供一種制備銀杏葉分散片的方法，包括先將微晶纖維素、CaHPO4和1/3～1/2的羧甲基淀粉鈉混勻，用適量乙醇潤濕后，加入銀杏葉提取物制軟材，過篩制粒，干燥后，再與剩余的羧甲基淀粉鈉和聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混配后，整粒，壓制成片劑。
本發(fā)明的銀杏葉分散片在保留原有效成分的同時，借助所選用的輔料及其配比，可以達到三分鐘之內(nèi)崩解的效果。
本發(fā)明的銀杏葉分散片優(yōu)選以下組成和配比銀杏葉提取物80份，CaHPO490份，微晶纖維素100份，羧甲基淀粉鈉40份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30份以及硬脂酸鎂適量(約0.1-1份)。
銀杏葉提取物40份，CaHPO440份，微晶纖維素50份，羧甲基淀粉鈉20份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20份以及硬脂酸鎂適量(約0.1-1份)。
本發(fā)明的銀杏葉分散片還可包含適量的乙醇作為濕潤劑和粘合劑。
本發(fā)明經(jīng)過大量試驗發(fā)現(xiàn)，對于現(xiàn)有技術(shù)及其公開文獻的教導(dǎo)，已有的分散片輔料，尤其是不同的崩解劑，在不同的具體品種中由于主要活性成分的性質(zhì)不同，其所起到的作用也相差甚遠(yuǎn)，也就是說，對于不同的主藥，崩解劑的選擇及其比例、加入方法和崩解劑與其他輔料的配合，這些因素均能導(dǎo)致該分散片的崩解、分散性能等差異顯著。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，選擇適當(dāng)?shù)乃幱幂o料，尤其是選擇崩解劑以及促進崩解輔料(本發(fā)明中稱為促崩解劑)，然后進行一定比例組合制片，可得到起效迅速的分散片。由于銀杏葉提取物自身粘度非常大，加入了常規(guī)的促崩解的輔料后(例如02134126.5公開披露的方案)，崩解時間均在3分鐘以上，只有在處方設(shè)計上全面摸索，找尋適合銀杏葉提取物的分散片輔料及其用量比例，該片劑的崩解性才能發(fā)生顯著改變。
另一方面，由于銀杏葉提取物的粘度較大(尤其是遇水更明顯)，采用常規(guī)輔料難以實現(xiàn)有效制粒，這對于發(fā)揮分散片的有益效果是十分不利的。本發(fā)明人經(jīng)過大量篩選后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用藥劑上常用的稀釋劑CaHPO4解決了上述問題，使該分散片的成型性好。而且，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，CaHPO4雖不是崩解劑，但是CaHPO4與羧甲基淀粉鈉聯(lián)用，對于本分明的分散片能起到意想不到的崩解效果。另外，本發(fā)明所選用的羧甲基淀粉鈉在促進片劑崩解的同時，還產(chǎn)生一定的粘性，保護胃粘膜，減少藥物對胃的刺激，使之更適于胃腸功能不好的人群。
本發(fā)明所選用的輔料中CaHPO4是填充劑或稀釋劑，微晶纖維素兼具填充劑、助懸劑和促崩解劑的作用，羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮是崩解劑，以及硬脂酸鎂是潤滑劑。
處方設(shè)計中(節(jié)選部分)篩選過程和實驗結(jié)果(崩解時間)見表1。
分散片可在水中崩解或分散后服用，崩解劑中所含有的不溶性物質(zhì)，使得崩解后服用口感似沙礫，為了克服該缺點，優(yōu)選地，本發(fā)明可在填充劑中加入水溶性較好的甘露醇、四丁醇、木糖醇等，得到孔隙率20-30％的片劑，以改善口感；還可在該分散片中加甜味劑(如不超過5％甜菊素、甜菊糖或不超過1％的糖精鈉或者阿斯巴甜)或矯味劑(例如香精等)。
本發(fā)明分散片含有的銀杏葉提取物可有40mg/片和80mg/片兩種規(guī)格。
另一方面，本發(fā)明還提供銀杏葉分散片的制備方法。分散片處方設(shè)計的出發(fā)點是使片劑遇水后在盡可能短的時間(小于3min)內(nèi)崩解成很小的顆粒并形成均勻的混懸液。有利地，結(jié)合銀杏葉提取物的特點，本發(fā)明工藝采取二次加入(即內(nèi)加法與外加法并用)的方法。
具體地說，本發(fā)明的方法包括先將微晶纖維素、CaHPO4和1/2的羧甲基淀粉鈉混勻，適量乙醇潤濕后，加入銀杏葉提取物制軟材，過40目篩制濕顆粒，干燥后得干顆粒，然后再與剩余的1/2羧甲基淀粉鈉和聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂按比例混配后，加入潤濕劑，制軟材，過篩制濕顆粒，干燥后得干顆粒，整粒，制成片劑。
上述乙醇濃度大于70％，優(yōu)選95％以上的乙醇。
上述方法制軟材的過程還包括攪拌的步驟，攪拌時間為不超過10分鐘，優(yōu)選不超過5分鐘。
在研制過程中本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由于銀杏葉提取物粘度非常大，一般的潤濕劑(粘合劑)難以將銀杏葉提取物制成合適的軟材，只有選擇濃度大于70％的乙醇，優(yōu)選95％以上的乙醇，制軟材的效果是最好的；另外，還要嚴(yán)格控制攪拌時間，優(yōu)選時間不超過10分鐘，優(yōu)選不超過5分鐘，時間過長發(fā)生粘稠過度的現(xiàn)象，無法制備出合適的軟材，即使是勉強制粒，也會使制成的粒子過硬，壓片時必然需要加大壓力，不但易造成崩解超時，不能達到分散片的要求；而且會加大對機器，尤其是壓片機上下模具的損壞程度，減短使用壽命；另外，由于壓片時的短時巨大壓力造成出片時的反彈力變大，而使片變得脆度加大，易碎，則不能達到普通片和分散片對脆碎度的要求。
本發(fā)明的輔料也可選用PVP、微晶纖維素、硬脂酸鎂、乳糖(優(yōu)選噴霧干燥乳糖)和十二烷基硫酸鈉，同樣可以達到三分鐘內(nèi)崩解的效果，但是源于成本太高，本發(fā)明未將該處方列為優(yōu)選配方。
一般制粒過程一次性加入崩解劑的方法，應(yīng)用于本發(fā)明的分散片中，崩解效果不好。而內(nèi)加法+外加法并用，其中外加法采用外加崩解劑使藥片崩解為粗粒，起首次崩解的作用，內(nèi)加崩解劑使粗顆粒二次為細(xì)顆粒，使顆粒均勻分散在溶液中，達到速釋效果。
本發(fā)明中的銀杏葉提取物為中國藥典2000年版增補版標(biāo)準(zhǔn)的銀杏葉提取物，是按中國藥典2000年版增補版中的制備工藝生產(chǎn)的銀杏葉提取物，其中主要含有黃酮類化合物及萜類內(nèi)酯，該銀杏葉提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。
作為另一種選擇，本發(fā)明分散片中使用的銀杏葉提取物干粉也可以盡可能保持較小的粒徑以滿足溶出度的要求，以此制成的分散片是依靠超微粉來達到速釋的目的。
發(fā)明人經(jīng)過大量試驗發(fā)現(xiàn)將銀杏葉提取物與特定的藥用輔料(崩解劑、促崩解劑、填充劑和助溶劑等)組合成為銀杏葉分散片，可最大限度減少銀杏葉提取物的起效時間，達到速釋效果，與普通銀杏葉片和銀杏葉膠囊相比，藥物溶出速度快，速釋效果顯著。應(yīng)該說本發(fā)明是對銀杏葉提取物在劑型改進中的一次突破。
具體實施例方式
以下結(jié)合具體實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的任何限制。
實施例1根據(jù)銀杏葉總皂苷的理化性質(zhì)篩選輔料，銀杏葉總皂苷的用量和制備方法以及產(chǎn)品規(guī)格均相同，具體見表4實施例2根據(jù)銀杏葉總皂苷的理化性質(zhì)篩選崩解劑的不同用法(聯(lián)用或單用)以及輔料的不同用量的多種方案，銀杏葉總皂苷的用量和制備方法以及產(chǎn)品規(guī)格均相同，具體見表1，結(jié)果見表2表1處方的組成和用量

表2六種輔料不同的分散片的考察指標(biāo)和結(jié)果


上述考察的結(jié)果表明，處方四-六的各項指標(biāo)均為最佳，說明本發(fā)明的崩解劑二者聯(lián)用，并且輔料以四-六，尤其是六的比例效果最好。分散均勻性包括崩解時間。
實施例3本發(fā)明的崩解劑為羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，其中羧甲基淀粉鈉為高效崩解劑，起主要崩解的作用，采用羧甲基淀粉鈉的不同外加比例對分散片的影響進行實驗，以考察最佳的外加量，實驗中兩組分散片的組成、用量和制備方法均相同(參見實施例4的方案)，結(jié)果見表3表3崩解劑羧甲基淀粉鈉的不同外加量的比較結(jié)果

結(jié)果表明，崩解劑羧甲基淀粉鈉加1/3和1/2均達到分散片的要求，但外加1/2的溶出度和分散均一性更好。
實施例4銀杏葉提取物80mgCaHPO490mg微晶纖維素 100mg羧甲基淀粉鈉40mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 30mg硬脂酸鎂0.35mg
制成 1片(340mg)制備工藝將微晶纖維素、CaHPO4和1/2量的羧甲基淀粉鈉混勻，適量(約5ml左右/每100片)95％的乙醇潤濕后，加入銀杏葉提取物制軟材，過40目篩制濕顆粒，40℃干燥后，再與剩余1/2羧甲基淀粉鈉和聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混合，整粒，壓制成片劑，包裝，即可。
實施例5銀杏葉提取物 70mgCaHPO470mg微晶纖維素90mg羧甲基淀粉鈉 50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 40mg硬脂酸鎂 3mg95％醇適量制成 1片(320mg)制備工藝同實施例1的制備方法。
實施例6銀杏葉提取物 100mgCaHPO4100mg微晶纖維素110mg羧甲基淀粉鈉 30mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 20mg硬脂酸鎂 2mg
75％醇適量制成 1片(360mg)制備工藝同實施例1的制備方法。
實施例7銀杏葉提取物 90mgCaHPO495mg微晶纖維素100mg羧甲基淀粉鈉 35mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 35mg硬脂酸鎂 0.7mg85％乙醇 適量制成 1片(315mg)制備工藝同實施例1的制備方法。
實施例8銀杏葉提取物 40mgCaHPO450mg微晶纖維素50mg羧甲基淀粉鈉 20mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 20mg硬脂酸鎂 0.2mg95％醇適量制成 1片(180mg)
制備工藝同實施例1的制備方法。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。
表4.

權(quán)利要求
1.一種銀杏葉分散片，其特征在于含有銀杏葉提取物30-100份，CaHPO430-100份，微晶纖維素40-110份，羧甲基淀粉鈉15-50份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10-40份。
2.權(quán)利要求1所述的銀杏葉分散片，其中，銀杏葉提取物80份，CaHPO490份，微晶纖維素100份，羧甲基淀粉鈉40份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30份，還包含硬脂酸鎂適量。
3.權(quán)利要求1所述的銀杏葉分散片，其中，銀杏葉提取物40份，CaHPO440份，微晶纖維素50份，羧甲基淀粉鈉20份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20份，還包含硬脂酸鎂適量。
4.權(quán)利要求1所述的銀杏葉分散片，其中還包含粘合劑和濕潤劑，其為70％以上的乙醇。
5.制備權(quán)利要求1所述的銀杏葉分散片的方法，其中包括，先將微晶纖維素、CaHPO4和1/3-1/2的羧甲基淀粉鈉混勻，用乙醇潤濕后，加入銀杏葉提取物制軟材，過篩制粒，烘干，然后再與剩余量的羧甲基淀粉鈉和聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混配后，整粒，壓制成片劑。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中的乙醇為濃度70％以上的乙醇。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中的乙醇為濃度95％以上的乙醇。
8.權(quán)利要求4所述的方法，其中制軟材包括攪拌的步驟，攪拌時間為不超過10分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種銀杏葉分散片，該分散片含有銀杏葉提取物和輔料，該主藥和輔料為銀杏葉提取物30－100份，CaHPO
文檔編號A61P9/00GK1602948SQ200410070460
公開日2005年4月6日 申請日期2004年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月4日
發(fā)明者程浩文 申請人:程浩文