專利名稱：包含至少一種對水的存在敏感的活性劑的逆乳液型組合物及其在化妝品和皮膚學(xué)中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的逆乳液型組合物以及該組合物在化妝品和皮膚學(xué)中的用途，其中該組合物包含至少一種對水的存在敏感的活性劑。
人的皮膚由兩部分組成，即深層部分的真皮和表層部分的表皮組成。
真皮為表皮提供了堅實的支持。而且它也為之提供了營養(yǎng)成分。它主要由纖維原細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，該基質(zhì)本身主要由膠原質(zhì)、彈性蛋白和被稱為基質(zhì)的物質(zhì)組成。在真皮中也發(fā)現(xiàn)有白細(xì)胞、肥大細(xì)胞或組織巨噬細(xì)胞。它也含有血管和神經(jīng)纖維。
表皮與外部環(huán)境接觸。其作用是保護(hù)身體避免脫水，并且不受外界的化學(xué)、機(jī)械、物理或感染的侵襲。
人的天然表皮主要由三種類型的細(xì)胞組成，它們是角化細(xì)胞、黑素細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans’)，其中角化細(xì)胞是最主要的成分。這三種類型的細(xì)胞中的每一種由于自身特定的功能而有助于皮膚在身體中起到基本的作用。
組成表皮的細(xì)胞由脂類功能所界定。主要在活性表皮中合成表皮脂類。它們主要由磷脂、鞘類磷脂、膽固醇、自由脂肪酸、甘油三酸酯、膽固醇酯和烷烴組成。在細(xì)胞分裂過程中，作用是制造表皮活性層的細(xì)胞膜流動結(jié)構(gòu)的磷脂逐漸被一種混合物所置換，該混合物主要由脂肪酸、膽固醇和鞘類磷脂組成，它們是表皮的角質(zhì)層(表皮角質(zhì)層)的基本成分。
皮膚內(nèi)角質(zhì)細(xì)胞膠結(jié)物(intercorneocyte cement)的脂類化合物、特別是神經(jīng)酰胺被組織構(gòu)成薄層狀的雙層或片，并且參與角質(zhì)層的粘合，從而保持其屏障、特別是保護(hù)、防滲透和防刺激作用的完整性。
許多活性劑具有非常有限地溶解在通常所使用的化妝品或制藥用溶劑中、特別是水中的困難，并且對含水環(huán)境敏感。該對水的敏感性會導(dǎo)致活性劑的化學(xué)不穩(wěn)定和/或會使最初溶解的活性劑結(jié)晶。因此，該對水的敏感性使得它們被配制于化妝品中或皮膚學(xué)組合物中時受到了限制，所述組合物是局部施加或通過口服而施加的。
當(dāng)有水存在時，活性劑的化學(xué)降解和/或結(jié)晶的現(xiàn)象所導(dǎo)致的結(jié)果是功效損失，并且在使用活性劑的過程中其劑量不確定，這與所希望的目標(biāo)是背道而馳的。另外，活性劑的降解和/或結(jié)晶的現(xiàn)象可改變組合物的整體穩(wěn)定性以及它們的外觀。
在本發(fā)明中，對水的存在敏感的活性劑這一術(shù)語應(yīng)被理解為是那些化學(xué)和/或物理上不穩(wěn)定的活性劑。例如，對于化學(xué)不穩(wěn)定的活性劑而言，可以被理解為活性劑在組合物中的性能變劣。例如，對于物理不穩(wěn)定的活性劑而言，可以被理解為活性劑在組合物中結(jié)晶或沉淀。
目前通常被用于皮膚學(xué)中的蓋侖(galenic)形式是水包油(oil-in-water)的乳液形式，其中活性劑優(yōu)選被溶解于親脂相中。但是，該溶液依舊很難使人滿意，因為為了與具有可計量的治療功效的活性劑的濃度目標(biāo)相一致，則需要非常高濃度的溶劑油，這導(dǎo)致產(chǎn)品毫無疑問是不能令人愉悅地使用的產(chǎn)品，因為它們有發(fā)粘的感覺，并且物理性質(zhì)不穩(wěn)定同時保持了有限的活性劑濃度。
而且，活性劑在乳液內(nèi)相中的溶解性限制了它的釋放，對于活性劑而言，外部的水相或氫化二元醇(hydroglycolic)構(gòu)成了它釋放和向皮膚層擴(kuò)散的物理屏障。
另一種可能性是使活性劑溶解在乳液的外部的親脂型相中，該活性劑的溶解量處于其在含水介質(zhì)或氫化二元醇介質(zhì)中的溶解度極限范圍內(nèi)。但是，該方案不可能解決所遇到的化學(xué)穩(wěn)定性問題，因為乳液的水活度依舊非常高。
利用一種或多種二元醇來代替全部或部分含水相會導(dǎo)致配方從化妝品方面考慮不太容易被接受。本領(lǐng)域技術(shù)人員實際上已知二元醇含量為20％以上時，配方由于具有發(fā)粘的感覺而從化妝品方面考慮不太容易被接受，并且也不能確保其物理穩(wěn)定性。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，制造逆乳液(該術(shù)語“逆乳液”應(yīng)被理解為是親水相分散于親脂相中的乳液類型)作為替代物不是顯而易見的，因為已知配制活性劑的困難表現(xiàn)出了化學(xué)不穩(wěn)定和/或從水中結(jié)晶出來這樣的問題。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，使用親水型溶劑比如丙二醇也不是很自然的一件事情，因為所需的高濃度對配方的良好物理穩(wěn)定性和可接受的化妝品感覺并不利。獲得和諸如丙二醇的耐受性也不是顯而易見的，因為已表明人類、例如健康的人的皮膚具有不耐受性的現(xiàn)象(Motoyoshi et al.，Cosmet.and toiletries，99，83-89，1984)。
因此，存在對這樣一種組合物的需求，該組合物符合以下的一個或幾個方面配方對冷和熱具有好的穩(wěn)定性，特別是在保持球滴的尺寸和不出現(xiàn)相分離方面具有好的穩(wěn)定性；活性劑在防止氧化現(xiàn)象方面具有好的性能；使活性劑具有好的化學(xué)穩(wěn)定性，并且使得皮膚容易獲得該活性劑；表現(xiàn)出好的皮膚耐受性。對組合物允許具有高的分散體積分?jǐn)?shù)也有用。而且，對該組合物配方受益于其有利的制備形式也是有用的。
現(xiàn)在，本申請人令人驚訝地研制了一種油包二元醇(glycol-in-oil)型的配方，由此可以避免與上述各方面有關(guān)的問題，同時特別是可以使組合物具有好的物理穩(wěn)定性，但也可以具有好的化學(xué)穩(wěn)定性，而且其所含的活性劑容易被獲得。根據(jù)本發(fā)明的組合物也具有好的皮膚耐受性并且具有高的分散體積分?jǐn)?shù)的優(yōu)點。
因此，本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物包含至少一種對水的存在敏感的活性劑，其特征在于該組合物是逆乳液，該乳液包含二元醇或氫化二元醇分散的親水相、親脂型連續(xù)相和HLB在2-7之間的乳化劑。
術(shù)語“HLB”被理解為是指親水/親脂平衡(HLB)，它等于乳化劑的親水基團(tuán)的尺寸和強度與親脂基團(tuán)的尺寸和強度之間的平衡。
本發(fā)明也可以在各種皮膚層的水平上實現(xiàn)活性劑好的釋放/滲透性能，導(dǎo)致皮膚中可以很好地得到活性劑，所述的活性劑以溶解的形式使用。
術(shù)語“溶解的形式”應(yīng)理解為是指在液體中呈分子狀態(tài)的分散，用裸眼或甚至在交叉極化的光學(xué)顯微鏡下也看不到活性劑的結(jié)晶。
令人驚訝的是，通過根據(jù)本發(fā)明將溶解在二元醇或氫化二元醇相中的活性劑配制成逆乳液，可以避免在使用了本發(fā)明類型活性劑的配方中通常所遇到的化學(xué)穩(wěn)定性和結(jié)晶的問題。
因此，本發(fā)明包括制備逆乳液，該乳液含有二元醇或氫化二元醇親水相，該乳液的穩(wěn)定性(球滴的尺寸和黏度)很完美，即使是在高的分散體積分?jǐn)?shù)下，也沒有顯示出活性劑的化學(xué)降解和/或結(jié)晶。
本發(fā)明也涉及制備逆乳液，該乳液含有溶解在乳液的親脂相中的活性劑，并且顯示出好的物理化學(xué)穩(wěn)定性，而且沒有活性劑的結(jié)晶出現(xiàn)。
在本發(fā)明中，術(shù)語“對水的存在敏感并且被配制在組合物中的活性劑”應(yīng)理解為是指比如那些類固醇、前列腺素、類胡羅卜素、合成的類維生素A、維他命D的衍生物、四環(huán)素、長壓定或其類似物的活性劑。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的活性劑是維他命D的衍生物。
術(shù)語“維他命D的衍生物”應(yīng)理解為是指顯示出與那些維他命D相類似的生物性能的化合物，特別是具有將維他命D的響應(yīng)成分(UDRE)、比如促效藥或拮抗劑活性反式激活為維他命D或其衍生物的受體的性能的化合物。術(shù)語“維他命D或其衍生物”應(yīng)理解為是指例如維他命D2或D3、特別是1，25-二羥基維他命D3(鈣三醇)的衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，可以提及的優(yōu)選活性劑是那些在專利申請WO00/26167和WO00/65293中有描述并且申請人要求保護(hù)的那些化合物，并且特別是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇以及{4-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-丙基-聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基-苯基}甲醇，但并非窮舉。
根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選適用于局部施加于皮膚、表體生長處和/或黏膜。它通常含有生理可接受的介質(zhì)和足量的活性化合物，以達(dá)到理想的效果。因此相對于組合物的總重量而言，活性劑的重量比例可以在0.001％-20％(重量/重量)之間，例如0.1％-20％之間、尤其是在0.2％-10％之間，特別是在0.2％-4％之間，例如是在0.2％-2％之間。
本發(fā)明中所考慮的二元醇可以被定義為烷撐二醇或聚烷撐二醇。可以提及的非限制性實例例如是烷撐二醇或聚烷撐二醇(C1-C6)比如乙二醇、聚乙二醇(2-20個單體)、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇。可對它們進(jìn)行氧乙烯化等(2-50EO)。根據(jù)本發(fā)明，那些優(yōu)選的是己二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇400(PEG 400)。
有利的是，可用于本發(fā)明的二元醇的溶解參數(shù)δp小于10，應(yīng)理解為3個Hansen溶解度參數(shù)δd、δp和δh表征的是對于特定的組成而言，它們分別是指存在于該組分的分子間的分散、極化和氫鍵型相互作用的能量，δp尤其表征偶極子之間相互作用的德拜力，并且它是給定組分的式子中氧原子數(shù)目的函數(shù)(S.paint Technology，30，195，1967，“The three dimensional solubility parameter-Key to paintcomponent affinities”)。
作為可以構(gòu)成本發(fā)明乳液的連續(xù)脂肪相的親脂型化合物，可以提及的是礦物油(石蠟油)、植物來源的油(鱷梨油、大豆油)、動物來源的油(羊毛脂)、合成油(全氫化的角鯊烯)、硅油(環(huán)甲基硅油、二甲基硅油)以及氟化油(全氟化的聚醚)。也可以使用脂肪醇比如鯨蠟醇、Guerbet醇特別是已知其名稱為Eutanol G的辛基十二烷醇、脂肪酸、蠟、膠并且特別是硅橡膠純膠料。
脂肪相也可以由合成的線性或支鏈單酯、二酯或三酯組成，特別是由異丙基豆蔻酸酯或棕櫚酸酯或甘油三辛酸酯/甘油三羊蠟酸酯(Miglyol 812)組成。
優(yōu)選的是，不可氧化的化合物被用于組成連續(xù)親脂相的油，優(yōu)選的是它們選自硅酮類型、酯類型或礦物類型的化合物。
進(jìn)入乳液的親脂相組成中的化合物可具有小于5的Hasen溶解度參數(shù)δp，并且例如是在0-2之間。
而且，為了避免活性成分的任何結(jié)晶現(xiàn)象，親脂相的整體溶解度參數(shù)-δtt＝√δd+δp+δh-將具有小于20的值，例如是在10-20之間，并且優(yōu)選在12-18之間。
在本發(fā)明的乳液中，相對于乳液的總體積而言，分散的親水相的體積分?jǐn)?shù)范圍是10-90％。它可以僅僅是二元醇或氫化二元醇。二元醇的體積比例(相對于分散相的總體積而言)在10-100％之間，例如在30-100％之間，特別是在60-100％之間，并且優(yōu)選在80-100％之間。
在化妝品應(yīng)用中，優(yōu)選使用30-50％之間的二元醇(該比例是相對于分散相的總體積而言)。
也可以參考本發(fā)明組合物中親水相的水活度(aw)來表征本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。
因此，具體地說，本發(fā)明也涉及如上所述的組合物，其特征在于，親水相的水活度aw小于0.85。
含水介質(zhì)的水活度aw是指在相同溫度下產(chǎn)品中水的蒸汽壓“PH2O產(chǎn)品”與純水的蒸汽壓“PH2O純”之間的比例。也可以將其表示為水分子數(shù)“NH2O”與總的分子數(shù)“NH2O+N溶解的物質(zhì)”之間的比例，該總的分子數(shù)考慮到了溶解物質(zhì)的分子數(shù)“N溶解的物質(zhì)”。
它可以由下式得出aw＝(PH2O產(chǎn)品/PH2O純)＝NH2O/(NH2O+N溶解的物質(zhì))也可以利用各種方法來測量水活度aw。最常用的方法是直接測量蒸汽壓的測壓法。
化妝品和皮膚學(xué)用組合物中通常具有0.95-0.99的水活度aw。小于0.85的水活度代表基本上有所降低。
乳化劑(或表面活性劑)是天然或合成的物質(zhì)，該物質(zhì)由親水或極性部分和親脂或非極性部分組成。它們是兩性分子，因為它們具有雙極性。乳化劑用它們的HLB表征；如果HLB高，則親水部分占主要地位，如果HLB低，則親脂部分占主要地位。
在這些乳化劑中，優(yōu)選包括聚合物乳化劑，它的特征是分子量高并且是非線性結(jié)構(gòu)，從而使得在水/油界面的固定度(anchorage)大于單體型乳化劑得到的該值。
在本發(fā)明中，可以單獨使用或以混合物形式使用的乳化劑是那些可以制造HLB小于7的逆乳液的乳化劑，一般地，優(yōu)選的乳化劑是有機(jī)聚硅氧烷型的硅酮乳化劑，比如-E1)聚烷基甲基硅油共聚醇(烷氧基化的任選交聯(lián)的聚烷基甲基硅氧烷)，它包括線性或支鏈、飽和或不飽和的C6-C20烷基鏈1-50EO(環(huán)氧乙烷)的聚氧乙烯化單元和/或1-50PO(環(huán)氧丙烷)的聚氧丙烯化單元-E2)烷氧基化的聚烷基二甲基甲基硅氧烷，它包括線性或支鏈、飽和或不飽和的C6-C20烷基鏈1-50EO的聚氧化乙烯化單元和/或1-50PO的聚氧化丙烯化單元本發(fā)明組合物中的有機(jī)聚硅氧烷含有特別是一種或多種氧化烯化的基團(tuán)、特別是氧化乙烯化(EO)的基團(tuán)，例如具有1-40個氧化烯化的單元、優(yōu)選1-20個、甚至更好是10-20個、更優(yōu)選12-20個并且進(jìn)一步更優(yōu)選12-18個氧化烯化的單元，該單元可形成聚氧化烯化鏈、特別是聚氧化乙烯化鏈。這些基團(tuán)是支鏈部分或位于鏈的端部。帶有這些基團(tuán)的硅原子的數(shù)目為1-10是有利的，甚至更好是1-6個。有利的是，形成含有一個或多個氧化烯化基團(tuán)的有機(jī)聚硅氧烷聚合物骨架的硅酮結(jié)構(gòu)是聚二甲基硅氧烷(PDMS)結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)的支鏈部分或鏈的端部，一些甲基任選地被C2-C30、優(yōu)選C8-C24并且甚至C10-C20的烷基或苯基取代。
因此，有利的是，將比如烷基二甲基硅油共聚醇例如Abil EM-90、或Dow Corning公司以名稱“3225C Formulation Aid”出售的二甲基硅油共聚醇和環(huán)甲基硅油混合物，或者是Dow Corning公司以名稱“Emulsifier 10”出售的月桂基二甲基硅油共聚醇，或者是Goldschmidt公司以名稱為“Abil WE09”Goldschmidt以Abil EM97(二甲基硅油共聚醇與環(huán)甲基硅油)、Wacker以Wacker SPG 128 VP(環(huán)甲基硅油和辛基二甲基硅油甲氧基糖基)出售的基于硅酮聚合物比如十六烷基二甲基硅油共聚醇與聚甘油基-4-異硬脂酸酯和己基月桂酸酯的混合物，或者是選擇Silwax WD-IS(二甲基硅油共聚醇異硬脂酸酯)的硅酮乳化劑作為E1或E2型乳化劑。
E3)一或多烷基酯硅氧烷、例如得自lambent的Silwax S(二甲基硅油異硬脂酸酯)，E4)烷氧基化的羧酸酯比如PEG的聚羥基化的烷基酯，例如得自Uniqema的Arlacel P 135(PEG-30的二聚羥基硬脂酸酯)。
優(yōu)選使用HLB在2-7之間的乳化劑，優(yōu)選使用HLB在2-7之間的硅酮W/O乳化劑，優(yōu)選使用HLB在2-7之間的聚合體硅酮W/O乳化劑。
作為另一種變化形式，可以利用乳化劑或以下具有乳化特性的組合來制造和穩(wěn)定本發(fā)明的逆乳液1)烷氧基化的交聯(lián)彈性體有機(jī)聚硅氧烷和交聯(lián)的并且至少部分中和的聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸)聚合物的組合。
根據(jù)本發(fā)明的組合物特別是可含有占組合物總重量的0.5-8重量％、0.5-5重量％、優(yōu)選3-5重量％的乳化劑。
而且有利的是，為了改進(jìn)分散體的穩(wěn)定性，可以將上述的主乳化劑與一種或多種HLB大于6的輔助乳化劑結(jié)合。其比例(輔助乳化劑/乳化劑)有利地是小于1.5，并且優(yōu)選小于0.75。
可以提及的例子是-具有1-5個支鏈或非支鏈、飽和或非飽和C10-C20烷基鏈并且具有0-40個EO的聚氧化乙烯化或非聚氧化乙烯化的山梨醇烷基酯或聚烷基酯(例如單月桂酸20EO山梨醇酯或單油酸20EO山梨醇酯(得自Uniqema的Tween 80))；-具有1-5個支鏈或非支鏈、飽和或非飽和C10-C20烷基鏈并且具有0-40個EO的聚氧化乙烯化或非聚氧化乙烯化的醚或酯(ceteareth-20(得自Cognis的Eumulgin B2)，或steareth(Brij 78)20EO)。
-具有1-5個支鏈或非支鏈、飽和或非飽和C6-C20烷基鏈并且具有1-10個葡萄糖單元的乙氧基化或酯化的烷基或聚烷基單或聚葡糖苷(例如PEG 20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(得自Amerchol的Glucamate SSE-20)；-具有1-5個支鏈或非支鏈、飽和或非飽和C10-C20烷基鏈并且具有1-8個甘油單元的聚甘油烷基或聚烷基酯或醚(例如聚甘油-4異硬脂酸酯或PEG-8硬脂酸(Myrj 45)。
最后，對于蒸發(fā)溫度小于100℃的活性劑，可以有利地將輔助溶劑(占配方總重量的0-10％)加入分散相中，優(yōu)選該輔助溶劑是線性或支鏈的C1-C4醇，比如乙醇和異丙醇。
有利的是，與已知的其它逆乳液的制備相比，根據(jù)本發(fā)明的乳液的制備僅需要極少的機(jī)械或熱能。
在已知的方式中，本發(fā)明的組合物也可含有通常用于化妝品和皮膚學(xué)領(lǐng)域的輔助劑，比如親水或親脂型膠凝劑、保濕劑比如甘油和山梨醇、脂肪相增稠劑、防腐劑、抗氧化劑、電解質(zhì)、溶劑、香精、填料、掩蔽劑、顏料、臭味吸收劑、著色物質(zhì)以及金屬螯合劑。各種這些輔助劑的量是該領(lǐng)域所認(rèn)同的常規(guī)用量，并且例如占組合物總重量的0.01-20％。這些輔助劑本身的性質(zhì)決定了它們是被引入了親水相或者是親脂相。這些輔助劑及其濃度的選擇應(yīng)使得它們不會不利地影響本發(fā)明的組合物的化妝品和/或皮膚學(xué)性能。
作為親水型膠凝劑，特別可以提及的是羧基乙烯基聚合物(carbomer)、丙烯酸共聚物比如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、多聚糖、天然膠和黏土，并且作為親脂型膠凝劑，特別可以提及的是改性的黏土比如斑脫土、脂肪酸的金屬鹽和疏水型硅石。
根據(jù)本發(fā)明的組合物具有可接受的化妝品感覺、好的皮膚耐受性、好的物理穩(wěn)定性，也就是說，在冷(4℃)和熱(45℃)的條件下、經(jīng)過很長的時間比如超過2個月也不會出現(xiàn)相分離并且可保持珠滴的尺寸大小，同時在該期間內(nèi)的黏度穩(wěn)定。根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以確?；钚詣┖玫幕瘜W(xué)穩(wěn)定性，并且避免了歷時之后的結(jié)晶。
特別是，本發(fā)明涉及可以逆乳液的形式局部施加于皮膚、表體生長處和/或黏膜的化妝品和/或皮膚學(xué)用組合物，所述乳液包括分散的二元醇或氫化二元醇親水相和親脂型連續(xù)相，其特征在于它含有以下以重量百分?jǐn)?shù)表示的生理上可接受的介質(zhì)(也就是說適合局部施加于皮膚、表體生長處和/或黏膜)-0.001％-5％的對水的存在敏感的至少一種活性劑，并且尤其是維他命D的衍生物，-30-100％的二元醇，-HLB在2-7之間的0.5％-8％的乳化劑，-HLB大于6的0％-5％的輔助乳化劑，-0％-50％的水，例如0-20％的水。
在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，分散的親水相的水活度小于0.85。
本發(fā)明也包括如上所述的新逆乳液在化妝品和/或皮膚學(xué)中的用途。
根據(jù)用于組合物中的優(yōu)選化合物的活度，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的組合物可以用于預(yù)防和/或治療以下的病狀1)用于治療與角化細(xì)胞或皮脂細(xì)胞分化或增殖紊亂有關(guān)的皮膚學(xué)疾病，特別是治療尋常性痤瘡、黑頭粉刺、多形態(tài)的痤瘡、紅斑痤瘡、有結(jié)節(jié)的痤瘡、球狀痤瘡、老年性痤瘡、繼發(fā)性的痤瘡比如日光型痤瘡、藥源性痤瘡或職業(yè)性痤瘡；2)角質(zhì)化紊亂、特別是魚鱗癬、魚鱗癬型(ichthyosiform)疾病、Darier病、掌肌或足底的角化癥、黏膜白斑病和類似于黏膜白斑病的疾病、皮膚或黏膜(口腔)苔蘚；
3)用于治療伴有炎癥和/或免疫性過敏(immunoallergic)成分的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的其它皮膚學(xué)疾病，并且特別是各種形式的銀屑癬、不論是皮膚、黏膜或指甲、并且甚至是關(guān)節(jié)銀屑癬、或皮膚遺傳性過敏癥比如濕疹、或呼吸遺傳性過敏癥或齒齦肥大；4)用于治療沒有表現(xiàn)出角質(zhì)化紊亂的一些皮膚炎癥疾病，比如遺傳性過敏狀濕疹和接觸性過敏；5)用于治療所有的真皮或表皮增殖，無論是良性還是惡性的，無論是源于病毒還是其它原因，比如尋常疣、扁平疣和表皮發(fā)育不良疣狀、口部瘤或紅色乳頭狀瘤病以及由紫外輻射引起的增殖、特別是在嗜堿性和棘細(xì)胞上皮瘤；6)用于治療其它的皮膚學(xué)紊亂，比如大皰性皮膚病和膠原病；7)用于預(yù)防或治療無論是日照或隨著年齡的增長引起皮膚的老化跡象，或者是用于減少光化學(xué)著色和角質(zhì)，或者任何與年齡的增長或光化學(xué)有關(guān)的皮膚病理學(xué)；8)用于預(yù)防或治療瘢痕產(chǎn)生紊亂，或用于預(yù)防或修護(hù)萎縮紋；9)用于治療脂肪功能紊亂，比如溢脂性痤瘡或常規(guī)的皮脂溢或溢脂性濕疹；10)用于治療一些眼科的紊亂，特別是角膜疾病；11)用于預(yù)防或治療皮膚或非皮膚癌的癌病態(tài)或癌癥前期病態(tài)，其中所述癌癥表現(xiàn)出維他命D受體或能夠被誘導(dǎo)而顯示出維他命D受體，其非限制性的例子是乳癌、白血病、骨髓發(fā)育異常綜合征和淋巴瘤、馬爾皮基上皮細(xì)胞致癌物和胃腸癌、黑素瘤和骨肉瘤；12)用于治療發(fā)炎疾病比如關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；13)用于治療皮膚或一般部位由于病毒而引起的任何疾??；14)用于預(yù)防或治療由各種原因引起的禿頭癥，特別是由于化學(xué)療法或輻射引起的禿頭癥；15)用于治療與免疫性成分有關(guān)的皮膚病或一般疾??；16)用于治療免疫性疾病，比如自身免疫性疾病(比如但不限于1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、狼瘡和狼瘡型疾病、哮喘、血管球性腎炎等)、選擇性的免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙(例如AIDS)，并且防止免疫排斥反應(yīng)比如移植排斥反應(yīng)(例如腎臟、心臟、骨髓、肝臟、郎格罕氏島或整個胰腺、皮膚等)，或防止移植體與宿主對抗引起的疾?。?br> 17)用于治療可以利用維他命D的類似物治療的內(nèi)分泌疾病，比如是那些例如通過增加胰島素分泌、或通過選擇性抑制甲狀旁腺(激)素分泌(例如慢性腎功能不足以及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn))，從而有利于調(diào)節(jié)荷爾蒙分泌；18)用于治療以細(xì)胞內(nèi)的鈣的異常運用為特點的疾病；19)用于預(yù)防或治療維他命D的不足以及其它與血漿和骨骼中的礦物質(zhì)動態(tài)平衡有關(guān)的疾病，比如佝僂病、骨軟化、特別是更年期婦女的骨軟化、腎病性骨營養(yǎng)不良以及副甲狀腺功能紊亂。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以在化妝品領(lǐng)域中應(yīng)用，特別是身體和毛發(fā)衛(wèi)生以及特別是有可能產(chǎn)生痤瘡的皮膚的治療，可用于毛發(fā)的再生或減緩其缺失，用于治療皮膚或毛發(fā)的油污外觀，保護(hù)頭發(fā)免受太陽的不利影響或治療干燥的皮膚，用于阻止和/或治療光引起的或隨著年齡增長引起的皮膚老化。
本發(fā)明也涉及由本發(fā)明的組合物得到的藥劑配方和藥劑。
因此，本發(fā)明涉及包含至少一種對水的存在敏感的活性劑的一種組合物，所述活性劑不是DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物，其特征在于該組合物是逆乳液，所述乳液包含二元醇或氫化二元醇分散的親水相、親脂型連續(xù)相和HLB在2-7之間的乳化劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物其特征在于活性劑選自合成的類維生素A、維他命D的衍生物和長壓定的衍生物，并且優(yōu)選是維他命D的衍生物、(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇以及{4-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2’-丙基-二苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基-苯基}甲醇。
根據(jù)本發(fā)明的組合物其特征在于它含有選自異黃酮類化合物、金屬蛋白酶抑制劑、類胡羅卜素、抗糖化化合物、NO-合酶抑制劑、維他命、剝離劑、增加粘多糖合成的化合物、防止刺激的化合物、減少神經(jīng)組織刺激的化合物、松弛肌肉的化合物以及褪色劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物其特征在于相對于組合物的總重量而言，它所含有的對水的存在敏感的活性劑重量是在0.001％-20％之間，并且特別是，該組合物含有占組合物總重量的0.01％-4％的維他命D。
根據(jù)本發(fā)明的組合物其特征在于乳化劑是硅酮乳化劑，選自月桂基甲基硅油共聚醇、十六烷基二甲基硅油共聚醇、二甲基硅油共聚醇和環(huán)甲基硅油的混合物或十六烷基二甲基硅油共聚醇與聚甘油基-4-異硬脂酸酯和己基月桂酸酯的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物其特征在于它也含有HLB大于6的輔助乳化劑，優(yōu)選是ceteareth-20。
在本發(fā)明的組合物中，二元醇的體積相對于分散相總體積之比在10-100％之間，優(yōu)選二元醇選自丙二醇、己二醇、一縮二丙二醇和PEG400。
根據(jù)本發(fā)明的組合物其特征在于分散的親水相的水活度小于0.85。
本發(fā)明也涉及一種可以逆乳液的形式局部施加于皮膚、表體生長處和/或黏膜的化妝品或皮膚學(xué)用組合物，所述乳液包括分散的二元醇或氫化二元醇親水相和親脂型連續(xù)相，其特征在于它含有以下以重量百分?jǐn)?shù)表示的生理上可接受的介質(zhì)-0.001％-5％的對水的存在敏感的一種活性劑，所述活性劑不是DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物，-30-100％的二元醇，-HLB在2-7之間的0.5％-8％的乳化劑，-HLB大于6的0％-5％的輔助乳化劑，-0％-50％的水，例如0-20％的水。
本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的組合物來預(yù)防和/或治療-與角化細(xì)胞或皮脂細(xì)胞分化或增殖紊亂有關(guān)的皮膚學(xué)疾?。?角質(zhì)化紊亂；-伴有炎癥和/或免疫性過敏成分的與角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚學(xué)疾??；-沒有表現(xiàn)出角質(zhì)化紊亂的一些皮膚炎癥疾??；-真皮或表皮增殖；-皮膚學(xué)紊亂，比如大皰性皮膚病和膠原病；-無論是日照或隨著年齡的增長而引起的皮膚老化跡象，或者是用于減少光化學(xué)著色和角質(zhì)，或者任何與年齡的增長或光化學(xué)有關(guān)的皮膚疾??；-瘢痕紊亂和萎縮紋；-脂肪功能紊亂，比如溢脂性痤瘡或常規(guī)的溢脂性或溢脂性濕疹；-與免疫性成分有關(guān)的皮膚病。
更具體的是，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的組合物來預(yù)防和/或治療治療尋常性痤瘡、黑頭粉刺、多形態(tài)的痤瘡、紅斑痤瘡、有結(jié)節(jié)的痤瘡、球狀痤瘡、老年性痤瘡、繼發(fā)性的痤瘡比如日光型痤瘡、藥源性痤瘡或職業(yè)性痤瘡；魚鱗癬、魚鱗癬型疾病、Darier病、掌肌或足底的角化癥、黏膜白斑病和類似于黏膜白斑病的疾病、皮膚或黏膜(口腔)苔蘚、不論是皮膚、黏膜或指甲上的各種形式的銀屑癬、關(guān)節(jié)銀屑癬、和皮膚遺傳性過敏癥比如濕疹、或呼吸遺傳性過敏癥或齒齦肥大。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的組合物作為藥劑來治療和預(yù)防上述疾病。
現(xiàn)在將通過以下非限制性的實例來解釋本發(fā)明。
實施例1維他命D衍生物在各種賦形劑中的溶解度下表中示出了(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇這一維他命D的類似物在各種賦形劑中的溶解度
在室溫下利用磁力攪拌棒攪拌了12小時之后，通過分析賦形劑中過量的活性成分來測量(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇這一維他命D的類似物的最大溶解度。接著過濾(1.2μm)懸浮液，并且接著通過HPLC分析濾液。
實施例2-10制備方法在以下的實施例(2-10)中，除非有其它的說明，否則各種成分的比例均以重量百分?jǐn)?shù)表示。使用了以下的活性化合物化合物1(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇；化合物2{5-[6，2’-二乙基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)二苯基-3-氧基甲基]-2-羥甲基-苯基}甲醇。
化合物3{4-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羥基丙基)-2’-丙基二苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基-苯基}甲醇。
按照以下的方式制造實施例2-3的組合物脂肪相A-稱取脂肪相(A)的組分Mirasil CM5、Primol 352、CetiolSN、Eumulgin B2、DC乳化劑10、丁基化的羥基甲苯。
-加熱至55℃，同時利用抗絮凝設(shè)備在200rpm下攪拌。
相B-將PEG 400加熱至55℃。
-稱量并且將活性化合物加入PEG400中，同時利用磁攪拌棒攪拌(5級的速度)。
預(yù)乳化處理緩慢地將活性劑相(B)加入脂肪相(A)中，同時在55℃以1000rpm的速度攪拌。
冷卻保持?jǐn)嚢?800-1000rpm)直至溫度達(dá)到室溫(RT)。
相C-將MgSO4溶解在水中，并且利用磁攪拌棒攪拌。
加入相D在RT下，將相D-乙醇Rectapur-添加至相C中。
乳化處理緩慢地將含水相(C+D)加入預(yù)乳化液中，同時以1500rpm的速度攪拌。
按照以下的方式制造實施例4-9的組合物制備相A將疏水成分混合并且加熱至50℃。
相B1的制備將活性化合物溶解在丙二醇中。
相B2的制備將電解質(zhì)(MgSO4或NaCl)溶解在水中。
將相B2和B3加入相B1中并且加熱至50℃。
在輕微機(jī)械攪拌的同時將相B加入相A。
按照以下的方式制造實施例10的組合物制備相A將疏水成分混合并且加熱至50℃。
相B的制備在55℃下將化合物2溶解在丙二醇中。
在50℃下，輕微機(jī)械攪拌的同時將相B加入相A。
相C的制備將電解質(zhì)溶解在水中。接著加入乙醇。
在室溫下輕微攪拌的同時，將該相引入乳液中。
實施例2組合物相AMirasil CM5 6.00％Primol 352 3.00％Cetiol SN7.00％Eumulgin B2 1.00％DC乳化劑10 3.00％丁基化的羥基甲苯 0.10％
相BPEG400 58.40％化合物3 0.30％相C純水14.00％硫酸鎂·7H2O 1.00％相D乙醇Rectapur5.00％實施例3組合物相AMirasil CM5 6.00％Primol 352 3.00％Cetiol SN 7.00％Eumulgin B2 1.00％DC乳化劑10 3.00％丁基化的羥基甲苯0.10％相B丙二醇 58.40％化合物3 0.30％相C純水14.00％硫酸鎂·7H2O 1.00％相D乙醇Rectapur5.00％實施例4組合物相A乳化劑10(月桂基甲基硅油共聚醇) 5.00％環(huán)甲基硅油 15.00％輕石蠟油15.00％十六醇十八醇混合物 3.00％
相B1丙二醇 19.00％二丙二醇32.00％甘油10.00％化合物3 1.00％實施例5組合物相A乳化劑10(月桂基甲基硅油共聚醇) 3.00％環(huán)甲基硅油 10.00％石蠟油 10.00％Ceteareth-201.00％相B1丙二醇 75.00％化合物3 1.00％實施例6組合物相A乳化劑10(月桂基甲基硅油共聚醇) 3.00％環(huán)甲基硅油 10.00％十六芳基異壬酸酯7.00％石蠟油 3.00％Ceteareth-201.00％相B1丙二醇 58.00％化合物2 2.00％相B2水 10.00％硫酸鎂 1.00％相B3乙醇5.00％
實施例7組合物相AEmulsifier10(月桂基甲基硅油共聚醇)3.00％環(huán)甲基硅油15.00％C12-C15苯甲酸烷基酯 15.00％相B1丙二醇56.00％化合物1 1.00％相B2水10.00％實施例8組合物相A二甲基硅油共聚醇和環(huán)甲基硅油 3.00％環(huán)甲基硅油10.00％十六芳基異壬酸酯 7.00％石蠟油3.00％Ceteareth-20 1.00％硬脂酸鋅 1.00％相B1丙二醇48.00％化合物3 1.00％相B2水20.00％NaCl 1.00％相B3乙醇Rectapur 5.00％實施例9組合物相A烷基甲基硅油共聚醇3.00％環(huán)甲基硅油10.00％
十六芳基異壬酸酯 7.00％石蠟油 3.00％Ceteareth-20 1.00％相B1丙二醇 49.30％化合物31.00％相B2水 20.00％MgSO40.70％相B3乙醇 5.00％實施例10組合物相A烷基甲基硅油共聚醇 3.00％環(huán)甲基硅油 6.00％十六芳基異壬酸酯 7.00％石蠟油 3.00％Ceteareth-20 1.00％BHT0.10％相B丙二醇 58.40％化合物21.50％相C水 14.00％電解質(zhì) 1.00％乙醇 5.00％
權(quán)利要求
1.包含至少一種對水的存在敏感的活性劑的一種組合物，所述活性劑不是DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物，其特征在于該組合物是逆乳液，所述乳液包含二元醇或氫化二元醇分散的親水相、親脂型連續(xù)相和HLB在2-7之間的乳化劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，特征在于所述活性劑是維他命D的衍生物。
3.權(quán)利要求1的組合物，特征在于所述乳化劑是硅酮乳化劑。
4.權(quán)利要求3的組合物，特征在于所述活性劑選自月桂基甲基硅油共聚醇、十六烷基二甲基硅油共聚醇、二甲基硅油共聚醇和環(huán)甲基硅油的混合物或十六烷基二甲基硅油共聚醇與聚甘油基-4-異硬脂酸酯和己基月桂酸酯的混合物。
5.權(quán)利要求1-4任何之一的組合物，其特征在于含有HLB大于6的輔助乳化劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于輔助乳化劑是ceteareth-20。
7.權(quán)利要求1-6任何之一的組合物，其特征在于二元醇的體積與分散相的總體積之比在10-100％之間。
8.權(quán)利要求1-7任何之一的組合物，特征在于分散相包括至少一種選自丙二醇、己二醇、一縮二丙二醇和PEG400的二元醇。
9.權(quán)利要求1-8任何之一的組合物，其特征在于分散的親水相的水活度小于0.85。
10.一種用于以逆乳液的形式局部施用于皮膚、表體生長和/或黏膜的化妝品或皮膚學(xué)用組合物，所述乳液包括分散的二元醇或氫化二元醇親水相和親脂性連續(xù)相，其特征在于它含有以下以重量百分?jǐn)?shù)表示的生理上可接受的介質(zhì)-0.001％-5％的對水的存在敏感的一種活性劑，所述活性劑不是DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物，-30-100％的二元醇，-0.5％-8％的HLB在2-7之間的乳化劑，-0％-5％的HLB大于6的輔助乳化劑，-0％-50％的水。
11.權(quán)利要求1-10任何之一的組合物，特征在于它所含的維他命D的衍生物選自(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇和{4-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羥基丙基)-2’-丙基-二苯基-3-氧基甲基]-2-羥甲基-苯基}甲醇。
12.權(quán)利要求1-11任何之一的組合物，其特征在于相對于組合物的總重量而言，它所含有的對水的存在敏感的活性劑重量是在0.001％-20％之間。
13.權(quán)利要求2-12任何之一的組合物，特征在于相對于組合物的總重量而言，該組合物含有占組合物總重量的0.01％-4％的維他命D。
14.前述任何一項權(quán)利要求的組合物在制備用于預(yù)防和/或治療以下疾病的藥劑中的用途—與角化細(xì)胞或皮脂細(xì)胞分化或增殖紊亂有關(guān)的皮膚學(xué)疾??；—角質(zhì)化紊亂；—伴有炎癥和/或免疫性過敏成分并且與角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚學(xué)疾??；—沒有表現(xiàn)出角質(zhì)化紊亂的皮膚炎癥疾??；—真皮或表皮增殖；—皮膚學(xué)紊亂，例如大皰性皮膚病和膠原??；—無論是日照或隨著年齡的增長而引起的皮膚老化跡象，或者是用于減少光化學(xué)著色和角質(zhì)，或者任何與年齡的增長或光化學(xué)老化有關(guān)的皮膚疾?。弧：畚蓙y和萎縮紋；—脂肪功能紊亂，例如溢脂性痤瘡或常規(guī)的皮脂溢或溢脂性濕疹；—與免疫性成分有關(guān)的皮膚病。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物的用途，其特征在于與角化細(xì)胞或皮脂細(xì)胞分化或增殖紊亂有關(guān)的皮膚學(xué)疾病涉及尋常性痤瘡、黑頭粉刺、多形態(tài)的痤瘡、紅斑痤瘡、有結(jié)節(jié)的痤瘡、球狀痤瘡、老年性痤瘡、繼發(fā)性的痤瘡比如日光型痤瘡、藥源性痤瘡或職業(yè)性痤瘡。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征在于角質(zhì)化紊亂涉及魚鱗癬、魚鱗癬型疾病、Darier病、掌肌或足底的角化癥、黏膜白斑病和類似于黏膜白斑病的疾病、皮膚或黏膜(口腔)苔蘚。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征在于與伴有炎癥和/或免疫性過敏成分的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚學(xué)疾病涉及各種形式的銀屑癬，不論是連續(xù)的、黏膜上的銀屑癬，或者是指甲、關(guān)節(jié)上的銀屑癬，以及皮膚特應(yīng)性，例如濕疹、或呼吸特應(yīng)性或齒齦肥大。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征在于真皮或表皮增殖可以是良性或惡性的，可以源于非病毒或病毒，例如尋常疣、扁平疣和表皮發(fā)育不良疣、口部瘤或紅色乳頭狀瘤病，并且增殖可以是由紫外輻射引起的，特別是在嗜堿性和棘細(xì)胞上的上皮瘤。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-13之一的組合物，作為藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含至少一種對水的存在敏感的活性劑的組合物，其特征在于該組合物是逆乳液，所述乳液包含二元醇或氫化二元醇分散的親水相、親脂型連續(xù)相和HLB在2－7之間的乳化劑。本發(fā)明的逆乳液可以避免活性劑的結(jié)晶和/或化學(xué)降解，同時還具有好的穩(wěn)定性和好的耐受性。
文檔編號A61K9/113GK1747746SQ200480003596
公開日2006年3月15日 申請日期2004年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月5日
發(fā)明者F·阿斯特魯克, S·奧爾索尼, A·布若克維茨 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司