專利名稱：：依匹斯汀在治療疼痛中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于依匹斯汀(Epinastine)用于治療和預(yù)防疼痛，尤其是慢性或發(fā)炎引起的疼痛，及特別是偏頭痛的新用途。依匹斯汀(3-氨基-9，13b-二氫-1H-二苯并[c，f]-咪唑[1，5-a]-氮雜鹽酸鹽)由Fugner等人在藥劑研究(Arzneimittelforschung)38(1988)1446-1453中有說明。該有效物質(zhì)可以以其消旋體形式或純對映體形式或以不同比例的這兩種對映體的混合物形式被使用。就治療性而言，依匹斯汀是以鹽酸鹽的型式使用。然而，本發(fā)明并不限于鹽酸，而是關(guān)于任何具有藥理學(xué)上可接受的酸的加成鹽，以及游離態(tài)堿本身。依匹斯汀及其酸加成鹽對治療哮喘的用途是已知的。歐洲專利EP-B-0035749揭示該物質(zhì)也適用于治療過敏性疾病，如過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，及過敏性支氣管炎。頭痛是一種普遍發(fā)生的癥狀。在大多數(shù)情況下，頭痛具有短時限，且易于用弱的鎮(zhèn)痛藥，如阿斯匹靈撲熱息痛或異丁苯丙酸控制。這種頭痛雖然令人煩厭，但是并不會導(dǎo)致任何明顯的健康傷害。相反地，慢性再發(fā)性的頭痛(如偏頭痛)可以導(dǎo)致嚴(yán)重的傷害，以致必需找醫(yī)生。使用弱的鎮(zhèn)痛藥治療這種嚴(yán)重的頭痛通常不能令人滿意。另一方面，并沒有普遍可接受的分類頭痛的系統(tǒng)；本發(fā)明的意義，慢性再發(fā)性頭痛主要是指偏頭痛及賓-霍頓(Bing-Horton)綜合癥。偏頭痛本身包含幾種不同亞型[見J.Olesen與R.B.Lipto，神經(jīng)學(xué)44(1944)第6-10頁，分類]。雖然偏頭痛和緊張性頭痛是兩種不同型式，一些科學(xué)家將它們視作以偏頭痛在譜的一端，而緊張性頭痛在譜的另一端的臨床連續(xù)譜[K.L.Kumar和T.G.Cooney“北美的醫(yī)學(xué)臨床(MedicalClinicsofNorthAmerica”中的；頭痛”第79卷，第2期(1995)261頁至286頁]。因此，假定許多患有緊張性頭痛的病人對偏頭痛的治療也有反應(yīng)，似乎很合理。一些其它與慢性疼痛有關(guān)連的疾病，如神經(jīng)痛，肌肉痛，及炎癥痛(例如在曬斑后或骨關(guān)節(jié)炎或在運(yùn)動傷害后)都具有慢性再發(fā)性疼痛的共同特征[A.Dray，L.Urban及A.Dickenson，藥理科學(xué)的趨勢(TrendsinPharmacololcalSciences)15(1994)190-197頁]。現(xiàn)有治療偏頭痛的方法包括使用麥角生物堿，如麥角胺，及5HT1D激動劑，如舒馬坦(sumatriptan)。雖然許多病人受利于這些藥物，但是，并非所有病人都有反應(yīng)。此外，有許多副作用，如眩暈及惡心。預(yù)防處理偏頭痛的藥物包括二甲麥角新堿與苯噻啶，β-阻斷劑如心得安，及鈣溝阻斷劑如氟苯桂嗪。這些藥物的慢性使用可能具有會傷害病人的生活品質(zhì)的副作用，且這些藥物通常只會減少偏頭痛侵襲的次數(shù)，而不會消除它們[見H.C.Diener，歐洲神經(jīng)學(xué)(Eur.Neurol).34(增補(bǔ)2)(1994)18-25.]。因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供一種用于治療偏頭痛的藥物，該藥物不僅有效，而且也沒有明顯的副作用。本發(fā)明的另一個任務(wù)是提供一種對于特殊病人團(tuán)體如兒童，及患有肝或腎功能衰退，或心臟血管性疾病的病人，具高度安全性的藥物。令人驚異的是，發(fā)現(xiàn)依匹斯汀符合這些要求至異常程度。這可由下述研究結(jié)果表示在實驗動物中，通過電刺激三叉神經(jīng)節(jié)以誘導(dǎo)硬腦膜的發(fā)炎，它會引起神經(jīng)肽如物質(zhì)P，從感覺神經(jīng)末端中釋放。血漿外滲可以由標(biāo)記物，如伊凡斯(Evans)藍(lán)監(jiān)測。該動物模式廣泛用于試驗治療偏頭痛的藥物。令人驚訝的是，在該模式中，依匹斯汀呈現(xiàn)極優(yōu)異的活性。對炎性疼痛，廣泛使用的動物模式首先由Randall和Selitto(L.O.Randall，和J.J.Selitto，國際藥物學(xué)文獻(xiàn)(Arch.IntPhrmacodyn.)。111(1957)409-419)所描述。通過足底內(nèi)注射酵母細(xì)胞以誘導(dǎo)鼠足掌的發(fā)炎，且測量炎癥誘發(fā)的痛覺過敏。在該模式中，依匹斯汀也呈現(xiàn)令人驚訝的良好作用。依匹斯汀作為抗組胺藥是周知的。配位體(例如藥物)和受體間的相互作用可以由親和力常數(shù)(Ki)定量。親和力常數(shù)的值愈小，藥物與受體間的結(jié)合力愈強(qiáng)。這種顯示較小Ki值的化合物受到特別的重視，因為它表明在標(biāo)的組織(或血漿)中的濃度比預(yù)期的藥物濃度小或有相同數(shù)量級。該5HT7受體是一種5-羥基色胺結(jié)合受體的特別亞型[為了分類方便，見`藥理科學(xué)′(PharmacologicalSciences)1994受體及離子道命名法附刊`(Receptor&amp;IonChannelNomenclatureSupplement)]。令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)依匹斯汀對于5HT7受體有良好的結(jié)合力。依匹斯汀和兩種比較抗組胺藥的Ki值列于表1。所述的發(fā)明現(xiàn)在參考實施例予以說明。從本發(fā)明書中，熟悉本專業(yè)的人對其它方案是明顯的。必需明確地指出，這些實例只是說明，而并不限制本發(fā)明。實例依匹斯汀在5HT7受體上的結(jié)合力的研究以CHO細(xì)胞表達(dá)的2.0nM[3H]LSD對鼠5HT7受體的結(jié)合力是在37℃下、pH7.4、含有10mMMgCl2與0.5mMEDTA的50mMTris-HCl緩沖液中測定60分鐘。在經(jīng)0.1％聚亞乙基亞胺予處理的玻璃纖維濾紙上，快速真空過濾而停止該反應(yīng)。在沒有和有在3nM及10μM之間的6與8個濃度之間的依匹斯汀存在下進(jìn)行重復(fù)測定。在各濃度存在下，測量在濾紙上沉積的放射性，且與對照值比較，以便確定該藥物和克隆(cloned)的5-HT7受體的互相作用。在有5-羧基酰氨基色胺(5-CT)存在下測定非-特異性結(jié)合力。有放射性標(biāo)記的配位體置換的IC50由圖解外推法測定，且在由Cheng和普魯索夫(Prusoff)方程式校正放射性配位體占有變化后，計算Ki值(見生化藥理學(xué)(Biochem.Pharmacol.)22.(1973)3099-3108)。進(jìn)行三次實驗。在各實驗中，發(fā)現(xiàn)依匹斯汀明顯良好地結(jié)合5HT7受體。所發(fā)現(xiàn)的依匹斯汀的平均Ki值為33nM，(+)對映體的平均Ki為28nM，而(-)對映體的平均Ki為189nM。在進(jìn)行的三次實驗中所發(fā)現(xiàn)的依匹斯汀及其對映體的各個Ki值與兩種對照的抗組胺藥的Ki一起列于表1中表1依匹斯汀(消旋體和對映體)和兩種對照的抗組胺藥(甲哌噻庚酮和甲氧芐二胺)對5HT7受體的結(jié)合力</tables>依匹斯汀對于由電刺激三叉神經(jīng)節(jié)所誘導(dǎo)的鼠硬腦膜的血漿外滲的影響的研究用戊巴比妥(nembutal)50毫克/公斤腹腔內(nèi)注射(i.p.)以麻醉重達(dá)175-190克的Wistar雄鼠，且使頸靜脈插入套管，以便注射藥物。將該動物放置在趨實體性框中。從前囟對稱地側(cè)向鉆孔3.0毫米，且在后面鉆孔3.2毫米，然后從前囟降低電極9.5毫米。在電刺激右三叉神經(jīng)節(jié)前10分鐘，靜脈內(nèi)供給試驗化合物依匹斯汀或?qū)φ瘴锶芤?5分鐘；2.0mA，5Hz，5ms持續(xù)期)，且在電刺激前5分鐘，提供依凡斯藍(lán)作為血漿蛋白質(zhì)外滲的標(biāo)記。在刺激期結(jié)束后15分鐘，經(jīng)由左心室，以50毫升生理鹽液灌注該動物，以洗去血管內(nèi)的伊凡斯藍(lán)。分離硬腦膜，吸干，并稱重。于50℃下，用0.3毫升甲酰胺萃取組織中的伊凡斯藍(lán)24小時。使用分光光度計，于620nm波長測定染料濃度，在標(biāo)準(zhǔn)曲線上內(nèi)推，且以每毫克組織重量的納克(ng)伊凡斯藍(lán)含量表示。數(shù)據(jù)計算外滲是以該刺激位置的伊凡斯藍(lán)含量除以未經(jīng)刺激的位置的伊凡斯藍(lán)含量所計算而得的商表示。結(jié)果以平均值表示。該結(jié)果示于表2中。表2依匹斯汀在偏頭痛的動物模式中的效果用1毫升/公斤的0.9％氯化鈉溶液處理對照組(i.v.)注EB＝伊凡斯藍(lán)平均1.25以每公斤體重靜脈注射10μg依匹斯汀在1ml0.9％氯化鈉的溶液處理動物組</tables>平均0.98表2表示在偏頭痛的動物模式中，經(jīng)依匹斯汀的治療顯著地減少由電刺激三叉神經(jīng)節(jié)所誘導(dǎo)的伊凡斯藍(lán)外滲。依匹斯汀對經(jīng)酵母誘導(dǎo)的鼠足掌的痛覺過敏的影響的研究Randall和Selitto的方法是通過使用米蘭Basile的止痛計而進(jìn)行修飾。以含有0，0.3，1.0，3.0或10毫克/公斤的依匹斯汀(消旋體混合物)的1％Natrosol250HX，以每100克體重1毫升經(jīng)口服喂10只已斷食的ChbbTHOM種的鼠組(重量110-140克，5雄5雌)。1小時后，以0.1毫升體積的酵母細(xì)胞懸浮液足底注射入該鼠組的右后足掌。酵母懸浮液注射3小時后，增加該已發(fā)炎足掌的壓力、直到產(chǎn)生疼痛跡象為止，以測定疼痛限值。從在不同劑量的依匹斯汀所測得的疼痛限值、使用直線回掃分析以決定ED50。如表3所示，依匹斯汀增加該疼痛限值。需要增加疼痛限值50％的依匹斯汀劑量經(jīng)計算為1.1毫克/公斤。表3依匹斯汀對已發(fā)炎鼠足掌的疼痛限值的影響。</tables>表4根據(jù)RandallSelitto的止痛作用的試驗動物雄/雌鼠重量110至140克哺養(yǎng)法斷食用藥法1.0毫米/100克(p.o.)賦形劑1％Natrosol90分鐘值依匹斯汀或其對映體可以以水溶液方式、經(jīng)由適當(dāng)途徑，如靜脈內(nèi)注射，肌肉內(nèi)注射或皮下注射，以片劑，栓劑，乳劑，經(jīng)皮膚使用的膏劑，吸入肺部用藥的氣溶膠，或鼻內(nèi)噴霧劑，以治療疼痛。一個片劑或一個栓劑的有效物質(zhì)的含量為5-200毫克之間，優(yōu)選的劑量為介于10與50毫克之間。對于吸入給藥而言，單次劑量為介于0.05與20毫克之間，優(yōu)選為介于0.2與5毫克之間。對于非經(jīng)腸的注射給藥，單次劑量為介于0.1與50毫克之間，優(yōu)選劑量為介于0.5與20毫克之間。若有必要，上述劑量可以一天提供幾次。特別優(yōu)選的是依匹斯汀和其它治療劑，例如阿斯匹靈，或撲熱息痛，或非-類脂醇的抗發(fā)炎藥物(NSAID)如異丁苯丙酸(ibuprofen)，美洛昔康(meloxicam)，消炎痛(indomethacin)或納普生(naproxen)；5HT1D激動劑如舒馬坦(sumatriptan)，MK-462，納拉里坦(naratriptan)或311C；CP-122,288；UK116,044；多巴胺D2受體拮抗劑如滅吐靈(metoclopram)；麥角生物堿如麥角胺，二氫麥角胺或麥角芐酯(metergoline)；可樂寧(clonidine)；二甲麥角新堿(methysergide)；多他利嗪(dotarizine)；麥角乙脲(lisuride)；苯噻啶(pizotifen)；丙戊酸；氨基他特靈(aminotryptiline)；β阻斷劑如心得安(propanolol)或甲氧乙心安(metoprolol)；鈣通道拮抗劑如氟苯桂嗪(flunarizine)或樂美里辛(lomerizine)，或神經(jīng)激肽拮抗劑，的組合。以下為含有有效成份的藥物配方的實例片劑依匹斯汀20毫克硬脂酸鎂1毫克玉米淀粉62毫克乳糖83毫克聚乙烯基吡咯烷酮1.6毫克可注射溶液依匹斯汀0.3克氯化鈉0.9克注射用水至100毫升該溶液可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法滅菌。鼻內(nèi)或吸入用藥的溶液依匹斯汀0.3克氯化鈉0.9克氯芐烷胺0.01毫克純水至100毫升。上述溶液適于以噴藥方式鼻內(nèi)施藥，或與能夠產(chǎn)生具有優(yōu)選大小分布為2至6微米的顆粒的氣溶膠的裝置相結(jié)合，以便肺部給藥。吸入劑的膠囊以微粉化形式(粒子大小介于2與6微米之間)使用的依匹斯汀通常添加有微粉化的載體物質(zhì)(如乳糖)，并裝入硬明膠的膠囊中。為用于吸入，一般用于粉末吸入給藥的裝置都可以使用。每個膠囊含有0.2與20毫克之間的依匹斯汀，及0與40毫克的乳糖。吸入性氣溶膠依匹斯汀1份大豆卵磷脂0.2份推進(jìn)劑氣體混合物至100份。該混合物最好裝入具有計量閥的氣溶膠容器，各次噴出量經(jīng)測量是要供應(yīng)0.5毫克劑量。對于所建議劑量范圍中的其它劑量則使用具有較大或較少有效成份量的適當(dāng)制劑。軟膏組合物，克/100克軟膏依匹斯汀2濃鹽酸0.011焦亞硫酸鈉0.050等份量的鯨蠟醇和硬脂醇的混合物20白色凡士林5合成香檸檬油0.075蒸餾水至100以一般方法混合各成份以便制造乳劑。權(quán)利要求1.依匹斯汀在治療疼痛中的用途，它以其對映體、對映體混合物，或消旋體形式存在。2.根據(jù)權(quán)利要求1的依匹斯汀的用途，它用于治療偏頭痛，賓-霍頓綜合癥，緊張性頭痛，肌肉痛，炎性疼痛或神經(jīng)痛。3.以其消旋體或?qū)τ丑w形式存在的依匹斯汀在制造醫(yī)療性治療疼痛的藥物中的用途，它以游離態(tài)堿或和藥理學(xué)上可接受的酸所形成的加成鹽的形式存在。4.根據(jù)權(quán)利要求3的以其消旋體或?qū)τ丑w形式的依匹斯汀的用途，它以游離態(tài)堿或和藥理學(xué)上可接受的酸所形成的加成鹽形式而用于制造用于醫(yī)療性治療偏頭痛，賓-霍頓綜合癥，緊張性頭痛，肌肉痛，炎性疼痛或神經(jīng)痛的藥物。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的以其消旋體或其對映體形式存在的依匹斯汀的用途，它是和另外的鎮(zhèn)痛藥組合使用。6.根據(jù)權(quán)利要求5的以其消旋體或其對映體形式存在的依匹斯汀的用途，其特征在于，結(jié)合所用的另外鎮(zhèn)痛劑為NSAID，5HT1D激動劑，多巴胺D2受體拮抗劑，麥角生物堿，β-阻斷劑，鈣通道阻斷劑或神經(jīng)激肽拮抗劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于，該NSAID是異丁苯丙酸，美洛黃康，消炎痛或納普生。8.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于，該5HT1D激動劑是舒馬坦，MK-462，納拉里坦或311C。9.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于，多巴胺D2受體拮抗劑是滅吐靈。10.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于，麥角生物堿是麥角胺，二氫麥角胺或麥角芐酯。11.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于，該β-阻斷劑是心得安或甲氧乙心安。12.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于，該鈣通道阻斷劑是氟苯桂嗪或樂美里辛。13.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于，組合用的鎮(zhèn)痛劑是阿斯匹靈，撲熱息痛，可樂亭。二氫麥角新堿，多他利嗪，麥角乙脲，苯噻啶，丙戊酸，氨基他特靈，CP-122,288或UK116,044。全文摘要本發(fā)明是關(guān)于使用依匹斯汀作為治療疼痛,尤其是偏頭痛,賓－霍頓(Bing－Horton)綜合癥,緊張性頭疼,肌肉痛,炎性疼痛或神經(jīng)痛的藥物。文檔編號A61K31/404GK1202111SQ96198279公開日1998年12月16日申請日期1996年11月13日優(yōu)先權(quán)日1995年11月14日發(fā)明者伯吉特·賈恩,克里斯托弗·J·M·米德,米歇爾·派瑞特申請人:貝林格爾·英格海姆公司