專利名稱：一種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種環(huán)磷腺苷葡胺的新制劑，具體涉及ー種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
環(huán)磷腺苷葡胺是環(huán)磷腺苷與葡甲胺摩爾比1:1的鹽，為ー種新型的能量合劑、細(xì)胞激活劑，易透過細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加，具有正性肌カ及擴張心腦血管作用，并對磷酸ニ脂酶有一定的抑制作用，更利于cAMP發(fā)揮作用。一方面使心肌細(xì)胞正性肌カ增強，改善心肌泵血功能，具有溫和的強心作用；另一方面可減輕動脈及周圍血管阻力，増加冠狀動脈血流，改善心肌缺血；減輕心臟前后負(fù)荷；保護(hù)和改善心肌缺血和缺氧時心肌細(xì)胞的形態(tài)和功能，顯著增加心肌細(xì)胞的搏動強度和頻率；具有第二信使作用，能直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低心肌氧耗量，改善心肌細(xì)胞代謝，保護(hù)缺氧的心肌細(xì)胞，提高心肌的應(yīng)激能力；介入機體的許多重要代謝調(diào)控，對心律有雙向調(diào)節(jié)作用，并具有藥理作用強，毒性低，作用迅速，穩(wěn)定性高接近于生理性，應(yīng)用范圍廣等獨特的優(yōu)點，是目前唯一應(yīng)用于臨床的第二信使類藥物。臨床上環(huán)磷腺苷葡胺主要用于治療心カ衰竭、心肌炎、病竇綜合征、冠心病、心肌病，以及心律失常的輔助治療。幾年來，由于其療效確切，作用獨到，安全性能好，在臨床上被廣泛應(yīng)用。專利文獻(xiàn)CN102283804A和CN101455631A公開了環(huán)磷腺苷葡胺注射液及其制備方法，選擇合適的溶媒和附加劑制成環(huán)磷腺苷葡胺注射液。由于環(huán)磷腺苷微溶于水，在環(huán)磷腺苷中加入葡甲胺可增強其溶解性，然而，在環(huán)磷腺苷葡胺溶液中，隨著保存時間的延長，環(huán)磷腺苷會逐漸析出，使藥液發(fā)生變質(zhì)、渾濁；環(huán)磷腺苷葡胺注射液在保存過程中，易遇光發(fā)生變化，使藥物降解，并且易受環(huán)境因素的影響發(fā)生氧化、聚合使藥品的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。環(huán)磷腺苷葡胺注射液的 各種不穩(wěn)定性使藥物的療效下降，給臨床用藥帶來了極大的安全隱
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■/Q1、O專利文獻(xiàn)CN1579413A公開了ー種注射用環(huán)磷腺苷葡胺及其制備エ藝，所述的環(huán)磷腺苷、葡甲胺和賦形劑制成凍干粉針劑；專利文獻(xiàn)CN1923180A公開了ー種注射用環(huán)磷腺苷葡胺的制備エ藝，采用現(xiàn)代制劑技術(shù)制成無菌凍干粉針劑。然而環(huán)磷腺苷葡胺凍干粉針劑存在制備エ藝復(fù)雜，成本高，產(chǎn)品復(fù)溶性差等問題。專利文獻(xiàn)CN101491500A公開了ー種環(huán)磷腺苷葡胺微球及其制法，主要由環(huán)磷腺苷、葡甲胺、聚己內(nèi)酷、聚こ烯醇、表面活性齊IJ、滲透壓調(diào)節(jié)齊U、凍干支持劑制成。但是藥物在長期放置過程中會產(chǎn)生結(jié)塊現(xiàn)象，不易重分散。脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統(tǒng)的ー種新劑型。20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用，近年來，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備エ藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機制進(jìn)ー步闡明，脂質(zhì)體作為藥物載體，具有諸多優(yōu)點如脂質(zhì)體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)；延緩釋放，降低體內(nèi)消除速度；能有效地保護(hù)被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內(nèi)的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，出乎意料的發(fā)現(xiàn)，將環(huán)磷腺苷葡胺制成脂質(zhì)體注射劑，能解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，主要由環(huán)磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑具有良好的制劑穩(wěn)定性，凍干過程中脂質(zhì)體不會因脫水、融合、冰晶等發(fā)生破裂，水合復(fù)溶后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率，減少了毒副作用，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，而且較現(xiàn)有產(chǎn)品具有更好的生物利用度。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，主要由環(huán)磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。本發(fā)明提供一種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，其中環(huán)磷腺苷葡胺的規(guī)格為30mg、60mg、90mg 和 2ml: 30mg、2ml: 60mg、5ml: 60mg、5ml: 90mg、IOml: 150mg (注射液體積環(huán)憐腺苷葡胺重量)。本發(fā)明提供一種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，主要由以下重量份數(shù)比的成分制成
環(huán)磷線苷葡驗I份
牛膽酸納1-5份
膽固醇1-5份十二烷基磺酸德0.5-2份
焦亞硫酸鈉0.05-0.2份
甘露醇1-5份本發(fā)明提供一種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，其中優(yōu)選的重量份數(shù)比的成分組成
如下
環(huán)磷線苷葡胺I份
牛膽酸鈉2-4餘
膽固醇2-4份
十二烷基磧酸鈉1-2翁
焦亞硫酸鈉0.05-0.1份
甘露醇1-4翁
本發(fā)明還提供一種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑的制備方法，包括如下步驟(I)稱取環(huán)磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇和十二烷基磺酸鈉溶于適量有機溶劑中，攪拌溶解；(2)將焦亞硫酸鈉和甘露醇溶于緩沖鹽溶液中，然后將緩沖鹽溶液加入到上述溶液中，進(jìn)行短時超聲，直到形成穩(wěn)定的W/0型乳化劑；(3)將上述乳化劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，然后加入適量的緩沖鹽溶液，旋轉(zhuǎn)震蕩直至使器壁上的凝膠脫落，加壓條件下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，然后短時超聲；(4)將超聲后的脂質(zhì)體混懸液離心分離，經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒，無菌條件下冷凍干燥，分裝；或者將超聲后的脂質(zhì)體混懸液經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒，定容，無菌條件下灌裝，滅菌，制得環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑。上所述的制備方法，其中所述的有機溶劑選自甲醇、こ醇、氯仿、正丁醇、異丙醇、丙酮、こ腈中的ー種或幾種，優(yōu)選體積比為4 1的こ醇和氯仿的混合溶剤。上所述的制備方法，其中所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液中的ー種，優(yōu)選為pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液。上所述的制備方法，其中將超聲后的脂質(zhì)體混懸液4500rpm，離心lOmin，經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源。本發(fā)明制得的環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，増加了藥物在體循環(huán)中的保留時間，提高了藥物的生物利用度，療效明顯提高；并且制備方法簡單， 適合于エ業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式以下通過具體優(yōu)選的實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)ー步說明。這些實施例僅是說明性的，并不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實施例1環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體凍干粉針劑處方(1000瓶)
環(huán)磷腺苷葡胺 30g
牛膽酸鈉〗50g
膽固醇60g
十二垸基磺酸鈉 30g 焦亞破酸鈉3g
甘露醇90g制備エ藝(I)精密稱取30g環(huán)磷腺苷葡胺、150g牛膽酸鈉、60g膽固醇和30g十二烷基磺酸鈉溶于800ml體積比為4 1的甲醇和氯仿的混合溶劑中，攪拌溶解；(2)將溶有3g焦亞硫酸鈉和90g甘露醇的pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液800ml，溶入到上述溶液中，進(jìn)行短時超聲，直到形成穩(wěn)定的W/0型乳化劑；
(3)將上述乳化劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，加入800ml pH為6. 0的磷酸鹽緩沖溶液，旋轉(zhuǎn)震蕩直至使器壁上的凝膠脫落，加壓條件下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，然后短時超聲；(4)將超聲后的脂質(zhì)體混懸液4500rpm，離心lOmin，經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒30分鐘，無菌條件下冷凍干燥，分裝，制得環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體凍干粉針齊U。實施例2環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體凍干粉針劑處方(1000瓶)
環(huán)磷腺苷葡胺90g
牛膽黢鈉I50g
齡固醇90g
十二烷基磺酸鈉 45g
焦亞. 酸鈉4.5g
甘露醇lWg制備ェ藝`(I)精密稱取90g環(huán)磷腺苷葡胺、150g牛膽酸鈉、90g膽固醇和45g十二烷基磺酸鈉溶于IOOOml體積比為4 1的甲醇和氯仿的混合溶劑中，攪拌溶解；(2)將溶有4. 5g焦亞硫酸鈉和90g甘露醇的pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液1000ml，溶入到上述溶液中，進(jìn)行短時超聲，直到形成穩(wěn)定的W/0型乳化劑；(3)將上述乳化劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，加入IOOOml pH為6. O的磷酸鹽緩沖溶液，旋轉(zhuǎn)震蕩直至使器壁上的凝膠脫落，加壓條件下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，然后短時超聲；(4)將超聲后的脂質(zhì)體混懸液4500rpm，離心lOmin，經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒30分鐘，無菌條件下冷凍干燥，分裝，制得環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體凍干粉針齊U。實施例3環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射液處方(1000瓶)
環(huán)磷腺苷葡胺 60g
牛Ua酸鈉《)g
膽固醇300
十二烷基磺酸納 120g
焦*硫酸鈉12g
甘露醇240g制備エ藝
(I)精密稱取60g環(huán)磷腺苷葡胺、60g牛膽酸鈉、300g膽固醇和120g十二烷基磺酸鈉溶于1500ml體積比為4 1的甲醇和氯仿的混合溶劑中，攪拌溶解；(2)將溶有12g焦亞硫酸鈉和240g甘露醇的pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液1500ml，溶入到上述溶液中，進(jìn)行短時超聲，直到形成穩(wěn)定的W/0型乳化劑；(3)將上述乳化劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，加入1500ml pH為6. 0的磷酸鹽緩沖溶液，旋轉(zhuǎn)震蕩直至使器壁上的凝膠脫落，加壓條件下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，然后短時超聲；(4)將超聲后的脂質(zhì)體混懸液經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒30分鐘，用PH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液定容至2000ml，無菌條件下灌裝，滅菌，制得環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射液。對比例ト3分別選用本發(fā)明優(yōu)選組分之外的成分以及本發(fā)明組分優(yōu)選含量配比之外的組合
進(jìn)行對比例試驗，制備エ藝同實施例1-3，從而制得對比例1-3，各對比例組分如下表所示
權(quán)利要求
1.一種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由環(huán)磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，其特征在于環(huán)磷腺苷葡胺的規(guī)格為:30mg、60mg、90mg 和 2ml: 30mg、2ml: 60mg、5ml: 60mg、5ml: 90mg、IOml: 150mg (注射液體積環(huán)磷腺苷葡胺重量)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述的環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由下列重量份的成分制成環(huán)磷線苷葡胺I份 牛膽酸鈉1-5份 膽固醇1-5翁 十二烷基磺酸鈉0.S-2翁 'mmM0.05-0.2 餘背Si醇1-5份.
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，其特征在于各重量份的成分為環(huán)磷腺苷葡驗I份 牛膽酸鈉2-4份 膽固醇2-4# 十二烷基磺酸鈉1-2份焦IE疏酸鈉0.05-0.1輸 甘露醇1-4
5.一種制備環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑的方法，其特征在于包括如下步驟 (1)稱取環(huán)磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇和十二烷基磺酸鈉溶于適量有機溶劑中，攪拌溶解； (2)將焦亞硫酸鈉和甘露醇溶于緩沖鹽溶液中，然后將緩沖鹽溶液加入到上述溶液中，進(jìn)行短時超聲，直到形成穩(wěn)定的W/0型乳化劑； (3)將上述乳化劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，然后加入適量的緩沖鹽溶液，旋轉(zhuǎn)震蕩直至使器壁上的凝膠脫落，加壓條件下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，然后短時超聲； (4)將超聲后的脂質(zhì)體混懸液離心分離，經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒，無菌條件下冷凍干燥，分裝；或者將超聲后的脂質(zhì)體混懸液經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒，定容，無菌條件下灌裝，滅菌，制得環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、氯仿、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為4:1的乙醇和氯仿的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液中的一種，優(yōu)選為PH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液。
8.權(quán)利要求1環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑的在制備治療心力衰竭、心肌炎、病竇綜合征、冠心病、心肌病及心律失常的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種環(huán)磷腺苷葡胺脂質(zhì)體注射劑，主要由環(huán)磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。與現(xiàn)有制劑相比，本發(fā)明的制劑大大提高了制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，釋藥平穩(wěn)，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，療效更顯著。
文檔編號A61K9/127GK103040745SQ201210548679
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者王平 申請人:海南百思特醫(yī)藥科技有限公司