專利名稱：含司來吉蘭的組合物及含該組合物的透皮貼劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含司來吉蘭的組合物以及該組合物在制備司來吉蘭透皮貼劑中的應 用。該組合物基于丙烯酸酯類粘合劑，尤其是由兩種不同類型的丙烯酸酯組合而成的粘合 齊IJ，其與聚乙烯吡咯烷酮按特定質(zhì)量比組合而成混合基質(zhì)，以司來吉蘭自由堿為活性成分。 本發(fā)明還涉及含有以上組合物的司來吉蘭透皮貼劑，該透皮貼劑具有良好的力學性能和藥 物釋放性能，貼劑中含有的司來吉蘭堿在有效期間內(nèi)具有穩(wěn)定的物理和化學性質(zhì)，符合經(jīng) 皮給藥的各項要求。
背景技術：
司來吉蘭是一種不可逆的單胺氧化酶(MAO)抑制劑。 MAO存在兩種同工酶ΜΑΟ-Α 和ΜΑ0-Β，其中司來吉蘭和MAO-B具有更強的親和力。目前已知司來吉蘭對某些神經(jīng)和精神 方面疾病的治療有顯著療效，如司來吉蘭對帕金森癥(Neurology，Vol 39 P1109 1111， 1989)、抑郁癥(Arch Gen Psychiatry, Vol46 P45 50，Jan 1989)等均具有良好的治療效 果。在作為抗抑郁劑使用時，司來吉蘭同時抑制上述的兩種單胺氧化酶同工酶，但是司來吉 蘭治療抑郁癥的機理目前還未完全闡明，一般認為它通過抑制MAO的活性來增強中樞神經(jīng) 系統(tǒng)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的活性從而發(fā)揮作用。除了抑制ΜΑ0，司來吉蘭還抑制突觸前神經(jīng)對多巴 胺和去甲腎上腺素的吸收并促進多巴胺的循環(huán)。透皮給藥系統(tǒng)是目前世界上給藥新劑型研究的熱點之一，越來越多的已有藥品通 過改變劑型為透皮給藥制劑而提高其使用價值并延長生命周期。這是因為透皮給藥制劑具 有如下優(yōu)點第一，平穩(wěn)給藥，血藥濃度波動小，有利于用藥安全和患者健康；第二，用藥方 便，一個貼片的持續(xù)給藥時間短則一天，長則可達一周，大大方便了患者；第三，無肝臟首過 效應，對臟器的損傷小，藥品的副作用大為降低。發(fā)達國家對現(xiàn)代透皮貼劑的研究始于上世 紀70年代末，而我國則稍晚，80年代中期才起步。目前透皮貼劑在全球的研究和應用正處 于高速發(fā)展階段，已上市了多個透皮貼劑產(chǎn)品，產(chǎn)生廣泛影響。2006年，全球第一個以透皮 貼劑形式上市的NCE (New Chemical Entity，新化學實體)藥品制劑Neuro 在歐洲獲批上 市，預示著透皮貼劑的發(fā)展進入了 一個新階段。在本發(fā)明之前，已有將司來吉蘭制成透皮貼劑應用的先例。專利W089/09051描述一種使用親水聚合物和非膨脹丙烯酸酯聚合物并含有增塑 劑的司來吉蘭透皮貼劑。專利W09640085描述了含有司來吉蘭且以丙烯酸酯和硅酮的混合粘合劑為基質(zhì) 的透皮貼劑。專利US7070808描述了一種基于單一丙烯酸體系的司來吉蘭透皮制劑。CN1907271A對司來吉蘭透皮貼劑及其制備進行了簡單描述。CN1121854C描述了一種由橡膠、丙烯酸酯和司來吉蘭組成并含有聚乙烯吡咯烷酮 的透皮貼劑。

發(fā)明內(nèi)容
司來吉蘭是一種低熔點藥物，在常溫下呈現(xiàn)液態(tài)，將其制成透皮貼劑后經(jīng)常出現(xiàn) 的問題有粘性差、透皮性能差、經(jīng)放置后出現(xiàn)溢膠、在制備及成品儲藏期間活性成分司來 吉蘭易揮發(fā)等，難以制得滿意的透皮貼劑。為了解決上述問題，本發(fā)明人經(jīng)大量實驗和對比 分析及創(chuàng)造性勞動完成本發(fā)明，克服了此前同類貼劑的上述缺陷，尤其是可使司來吉蘭貼 劑在有效期間內(nèi)保持優(yōu)良的力學性能和透皮性能的同時有效減緩了司來吉蘭的揮發(fā)。此 夕卜，本發(fā)明中的司來吉蘭透皮貼劑的透皮速率在可控的情況下相對于已有技術大為提高， 單位面積的透皮貼劑在24小時的透皮試驗中，透皮量最高可達現(xiàn)有技術的2倍，從而可以 顯著減小透皮貼劑的面積，比如減至原面積的1/2，可使患者更為舒適，并減少對皮膚的刺 激及其他不良反應發(fā)生率。本發(fā)明中的組合物所使用的粘合劑為丙烯酸酯粘合劑，其他組分為聚乙烯吡咯 烷酮、促滲劑以及一定量的司來吉蘭堿和其它輔料，上述組分經(jīng)充分混合后低溫干燥得到 勻質(zhì)體系。上述丙烯酸酯粘合劑可為本公司自行開發(fā)的丙烯酸壓敏膠粘合劑(詳見公開專 利CN1640500A，以下簡稱PSA)中的一種，或者是其與市售Euradigit樹脂混合而成的混合 型丙烯酸酯粘合劑，優(yōu)選混合型丙烯酸酯粘合劑。具體而言，本發(fā)明所述的含有司來吉蘭的組合物含有50 90%的丙烯酸酯粘合 劑、 15%的聚乙烯吡咯烷酮、1 30%的司來吉蘭堿、2 5%的促滲劑。上述丙烯酸 酯粘合劑為PSA中的一種或其與Eurdagit丙烯酸樹脂以特定比例組合而成的混合丙烯酸 酯粘合劑，優(yōu)選混合型丙烯酸粘合劑。其中Euradigit優(yōu)選ElOO和RS100，尤其優(yōu)選E100， PSA優(yōu)選PSA-10-K。在混合丙烯酸粘合劑中Euradigit和PSA的質(zhì)量比為1 10 1 2， 優(yōu)選1 4 1 3 ；所用聚乙烯吡咯烷酮的分子量為20，000 500，000，優(yōu)選25，000 400，000，尤其優(yōu)選28，000 32，000 ；促滲劑選自氮酮、油酸、肉豆蔻酸 異戊酯、N-甲基吡咯 烷酮、月桂醇硫酸鈉、乙酸乙酯、乙二醇、丙三醇、水楊酸等。優(yōu)選氮酮。具體來講，本發(fā)明含有司來吉蘭的組合物，其中丙烯酸粘合劑的質(zhì)量百分含量為 50% 90%，優(yōu)選 70 90%。本發(fā)明含有司來吉蘭的組合物，其中的丙烯酸粘合劑優(yōu)選為Eudragit樹脂和PSA 混合而成的粘合劑，其中Euradigit和PSA的質(zhì)量含量之比為1 10 1 2，優(yōu)選1 4 1 3。本發(fā)明含有司來吉蘭的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量百分含量為1 15%，優(yōu)選2 12%，更優(yōu)選3 10%，尤其優(yōu)選5 9%。本發(fā)明含有司來吉蘭的組合物，其中所選用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為 20，000 500，000，優(yōu)選 25，000 400，000,更優(yōu)選 28，000 32，000。本發(fā)明含有司來吉蘭的組合物，其中司來吉蘭的質(zhì)量百分含量為1 30，優(yōu)選2 25%，更優(yōu)選3 20%。本發(fā)明含有司來吉蘭的組合物，其含有的促滲劑為氮酮，其含量為2 5%。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案為含有司來吉蘭的組合物由下列組分構成70 90%的丙烯酸粘合劑；3 10%的聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選5 9% ；3 20%的司來吉蘭； 2 5%的氮酮。本發(fā)明中的由Eudragit和PSA混合而成的丙烯酸粘合劑，其中選用的Eudragit樹脂優(yōu)選 Eudragit ElOO 或 Eudragit RS100,更優(yōu)選 Eudragit E100, PSA 優(yōu)選 PSA-10-K。本發(fā)明還涉及上述組合物在制備司來吉蘭透皮貼劑中的應用以及使用該組合物 作為基質(zhì)制備而成的可用于醫(yī)療目的的司來吉蘭透皮貼劑。該透皮貼劑具有透皮制劑通 常所具有的背襯層和防粘層等支持性和保護性結構，但其最重要的組成部分為上述含司 來吉蘭的組合物經(jīng)過一定工藝干燥后所獲得的固體或半固體基質(zhì)層，故而其成分和上述 的組合物是相同的，即其含 50 90%的丙烯酸酯粘合劑、 15%的聚乙烯吡咯烷酮、 1 30%的司來吉蘭堿、2 5%的促滲劑。上述丙烯酸酯粘合劑為PSA或其與一定型號 Euradigit樹脂兩者混合而成的混合丙烯酸酯粘合劑，優(yōu)選混合型丙烯酸酯粘合劑，其中 Euradigit 優(yōu)選 ElOO 和 RS100，尤其優(yōu)選 E100, PSA 優(yōu)選 PSA-IO-K，Euradigit 和 PSA 的質(zhì) 量比為1 10 1 2，優(yōu)選1 4 1 3;所用聚乙烯吡咯烷酮的分子量為20，000 500，000，優(yōu)選25，000 400，000，尤其優(yōu)選28，000 32，000 ；促滲劑選自氮酮、油酸、肉豆 蔻酸異戊酯、N-甲基吡咯烷酮中的一種，優(yōu)選氮酮。本發(fā)明中所述的“丙烯酸粘合劑”是指本技術領域公知的一類采用丙烯酸及其衍 生物聚合而生成的高分子物質(zhì)，具有飽和碳氫主鏈和酯基側鏈，通過改變共聚單體和側鏈 基團可以獲得具有粘性的丙烯酸類壓敏膠。常用的單體有軟單體，用于提高壓敏膠粘附 性，如丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯等；硬單體，用于提高壓敏膠內(nèi)聚力，例 如乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸C1-10烷基酯，例如甲基丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯等；官能團單體，用于產(chǎn)生化學交聯(lián)，例如(甲基) 丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯、(甲 基)丙烯酸縮水甘油酯、N-羥甲基丙烯酰胺、二乙烯基苯、馬來酸、馬來酸酐等(楊玉崑， 《壓敏膠粘劑》，科學出版社，1994年6月出版，149-150頁)。本發(fā)明中使用的丙烯酸粘合劑 特別優(yōu)選由丙烯酸丁酯、丙烯酸異辛酯、乙酸乙烯酯、丙烯酰胺單體共聚而成，特別是例如 CN1640500A第21頁表1中的實施例2的共聚物(A)，即PAS-10-K，由33. 丙烯酸丁酯、 40. 9%丙烯酸異辛酯、21.0%乙酸乙烯酯、3. 8%丙烯酰胺和1.2% α -甲基丙烯酸單體共 聚而成。在此，通過援引將CN1640500A并入本文。所述“Eudragit類丙烯酸樹脂”的非限 制性實例有德國 Rijhm 公司生產(chǎn)的 Eudragi t Lloo、Eudragit sioo、Eudragit RLloo、 Eudragi t RSl00、Eudragi t El00、Eudragi t Ll00-55、Eudragi t EP0、Eudragi t RL P0、Eudragit RS PO等，以及江蘇連云港制碘廠生產(chǎn)的Eudragit I號、II號、III號、 IV號。本發(fā)明中，所述丙烯酸類壓敏粘合劑優(yōu)選為丙烯酸類壓敏膠與Eudragit類丙烯酸樹 脂的混合物，更優(yōu)選為CN1640500A中提及的由丙烯酸類壓敏膠與Eudragit E100組成的 丙烯酸基粘合劑組合物(見CN1640500A第24頁表4實施例中所使用的粘合劑組合物)，即 PAS-10-K與不同百分含量的Eudragi t ElOO組成的粘合劑組合物。司來吉蘭透皮貼劑常因其低熔點的物理性質(zhì)導致貼片在儲存和使用的過程中出 現(xiàn)拉絲、溢膠等現(xiàn)象，尤其是當司來吉蘭的濃度較高時這種現(xiàn)象更為明顯，從而影響其質(zhì)量 的穩(wěn)定性和有效性。本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)使用適當比例的PSA和Euradigit樹脂的混合 丙烯酸類粘合劑可以極大改善這種不良現(xiàn)象，在本發(fā)明的相關實施例中均未見拉絲、溢膠 等現(xiàn)象。本發(fā)明中所使用的PSA其固體含量為40%，在下述的說明書部分，如無特別說明 PSA的含量數(shù)值中的“份”或“克”或百分比含量均是指其在組合物中經(jīng)干燥后的值。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是透皮貼劑中常用的一種輔料，其在透皮貼劑中的作用一 般是防止分散于基質(zhì)中的藥物微粒或溶質(zhì)結晶而損害釋放性能，如CN1907271A中就將聚 乙烯吡咯烷酮結晶抑制劑使用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在司來吉蘭透皮制劑中加入合適分子量的 聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物可以有效的抑制司來吉蘭堿的揮 發(fā)，進一步的分析認為聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物在組合物和 透皮制劑的基質(zhì)層中可作為一種包衣材料，將司來吉蘭的藥物分子或若干分子組成的分子 團包裹起來進而增強其透皮貼劑在儲存和使用過程中的穩(wěn)定性，減少其揮發(fā)，而在施用于 人體皮膚后，部分或全部分子或分子團又可在濃度差的作用下擺脫聚乙烯吡咯烷酮或聚乙 烯吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物的束縛而游離出來并被皮膚吸收。本發(fā)明人研究了 PVP 在透皮貼劑中防止司來吉蘭揮發(fā)的效果，在本發(fā)明的一個實施例及相應對比實施例中，在 溫度為40°C并保持常壓的條件下，其他輔料和藥物含量完全相同的司來吉蘭透皮貼劑在開 放環(huán)境中暴露72小時，使用了 PVP的實驗組的貼片中的司來吉蘭含量降低了 5.9%，而沒 有使用PVP的實驗組的貼片中的司來吉蘭含量降低了 30%，實驗結果表明PVP在組合物中 的使用可以非常有效而顯著地阻止司來吉蘭堿的揮發(fā)。本發(fā)明所選用的PVP的分子量為 20，000 500，000，優(yōu)選25，000 400，000，尤其優(yōu)選28，000 32，000。具體而言，可為 德國BASF公司生產(chǎn)的商標名為Kollidond的產(chǎn)品。優(yōu)選Kollidond 17PF、25、30及90，特 別優(yōu)選 Kollidond 30 及 Kollidond 90，尤其優(yōu)選 Kollidond 30。本發(fā)明所述的司來吉蘭透皮貼劑包括背襯層、含有司來吉蘭堿的基質(zhì)層和保護 層，其中背襯層選用的材料可為本領域常用的鋁箔、聚對苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或無紡布 等。保護層選用的材料可為本領域常用的聚酯、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等薄膜， 或者上述薄膜經(jīng)硅氧烷樹脂或氟樹脂等處理而成的防粘材料。本發(fā)明所述的司來吉蘭透皮貼劑中的基質(zhì)層位于上述背襯層和保護層之間，在使 用時去掉保護層，并讓具有粘性的基質(zhì)層朝向人體完整無創(chuàng)傷皮膚并縛貼其上，輕輕按壓 使緊密接觸，即可在數(shù)小時后發(fā)揮治療作用。根據(jù)不同需要，本透皮貼劑可使用刀具或其他 合適的工具和方式模切為不同大小和形狀的貼片，較為常見的形狀為圓形、橢圓形或者長 方形(正方形)。其大小可為任意所需的面積，如lcm2、5cm2、10cm2、20cm2、30cm2、40cm2等， 含藥量約為lmg/cm2。本發(fā)明中所涉及的司來吉蘭透皮貼劑的一般制備方法如下(1.)司來吉蘭堿的制備取20份鹽酸司來吉蘭，用50份蒸餾水溶解，在持續(xù)攪拌 下滴加摩爾濃度為2N的氫氧化鈉溶液至pH值為13，然后將上述試液轉入分液漏斗中，使用 200份二氯甲烷萃取，收集油層。加無水硫酸鈉除水，過濾后，回收濾液即可得到司來吉蘭二 氯甲烷溶液，將上述試液使用旋轉蒸發(fā)儀蒸發(fā)其中溶劑后即可得到司來吉蘭的自由堿。(2.)司來吉蘭組合物及司來吉蘭透皮貼劑的制備將適量的上述堿形式的司來 吉蘭加入到溶有定量的PVP K30的乙醇中，攪拌均勻，再加入到適量的溶有丙烯酸酯粘合劑 的乙酸乙酯溶液中，此處丙烯酸酯粘合劑可為Eudragit系列丙烯酸粘合劑之一或PSA或兩 者的一定量比例的混合體系，攪拌使其中各組分充分混合，形成勻質(zhì)體系，使用醫(yī)用刮刀或 其它涂布裝備涂布于聚酯膜上，按照含藥量來調(diào)節(jié)涂布層的厚度，然后于40°C烘2小時，復 合防粘材料后，切割為所需面積的貼片，密封后常溫或低溫保 存。


圖1表示了本發(fā)明中的實施例1、2、3和比較實施例1、2的透皮貼劑中司來吉蘭的體外1 48小時的累積透皮釋放量曲線。
具體實施例方式以下通過具體實施例對本發(fā)明進行更為詳細的說明，但是實施例對本發(fā)明不構成 任何限制。以下實施例和比較實施例中各組分的“份”，如未特別說明均是指其質(zhì)量在整個體 系中所占有的比例關系，其中PSA所對應的“份”是指PSA丙烯酸酯粘合劑經(jīng)干燥后在整個 組合物中所占有的質(zhì)量份額。實施例1以上述司來吉蘭透皮貼劑的一般制備方法由鹽酸司來吉蘭制備足夠量的司來吉 蘭堿。然后按照下面的步驟來制備司來吉蘭組合物及其透皮貼劑準確稱取20克司來吉蘭堿，將其加入到盛放于合適容器內(nèi)并溶解有20克PVP K30(德國BASF公司生產(chǎn)，商標名Kollidond)的50ml乙醇溶液中，攪拌30分鐘，使上述 體系混合均勻。再取40克ElOO丙烯酸酯，300克PSA粘合劑(固體含量40% )，加入適量 乙酸乙酯攪拌溶解為澄清溶液，將上述溶解有司來吉蘭堿和PVP K30的乙醇溶液倒入到粘 合劑混合體系中，并加入12克氮酮后攪拌2小時，直至其混合均勻，得到澄清透明(或半透 明)的勻質(zhì)粘稠液體，將上述液體用醫(yī)用刮刀涂布在聚酯膜上，調(diào)節(jié)涂布層的厚度，使其干 燥后司來吉蘭的含量為約lmg/cm2，置于烘箱中于40°C烘制2小時，復合防粘材料后模切為 所需形狀和尺寸的貼劑，如10或20(4X5)cm2的長方形或其他規(guī)則形狀的貼片，即可制得 所需的適于臨床應用的司來吉蘭透皮貼劑。實施例2本實施例中含有司來吉蘭的組合物的制備方法和實施例1相同，其主要區(qū)別在于 其中粘合劑的成分和含量的差異。其中所選用的粘合劑也為混合丙烯酸酯粘合劑，其中PSA 和ElOO的質(zhì)量(均為固含物)之比為4 1，其在整個體系所占有的比例和實施例1相同， 其他組分的含量也和實施例1基本相同。其后的透皮貼劑的制備方法及有效成分含量均和 實施例1相同。實施例3 4實施例3 4是以不同比例的PSA和ElOO或RS100所組成的混合丙烯酸、PVP、司 來吉蘭和氮酮等組成的組合物及由此制備的司來吉蘭透皮貼劑，制備完成后對其力學性能 和釋放性能進行了研究。實施例1 4的組成及性能見表1。表 1
權利要求
1.含司來吉蘭的組合物，以質(zhì)量百分含量計，該組合物中丙烯酸壓敏聚合物的含量為 50 90%，優(yōu)選55 89% ；聚乙烯吡咯烷酮的含量為 20%，優(yōu)選3 14%，更優(yōu)選 5 12% ；司來吉蘭堿的含量為1 30%，優(yōu)選2 25%，更優(yōu)選3 20%。
2.權利要求1所述的含司來吉蘭的組合物，其中所述丙烯酸壓敏聚合物為丙烯酸酯壓 敏粘合劑或其與Euradigit樹脂的混合物，優(yōu)選兩者的混合物。
3.權利要求2所述的含司來吉蘭的組合物，其中所述丙烯酸酯壓敏粘合劑由下列至少 兩種單體共聚而成丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙 烯酯、丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯、 (甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸β -羥乙酯、(甲基)丙烯酸β -羥丙 酯、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、N-羥甲基丙烯酰胺，優(yōu)選由丙烯酸丁酯、丙烯酸異辛酯、乙 酸乙烯酯、丙烯酰胺和α -甲基丙烯酸單體共聚而成。
4.權利要求2或3所述的含司來吉蘭的組合物，其中Euradigit為EuradigitElOO或 Euradigit RS100，優(yōu)選 Euradigit ElOO0
5.權利要求2或3或4所述的含司來吉蘭的組合物，其中的丙烯酸酯聚合物粘合劑和 Euradigit樹脂的質(zhì)量比例為2 1 10 1，優(yōu)選3 1 4 1。
6.權利要求1所述的含司來吉蘭的組合物，其還含有促滲劑。
7.權利要求6所述的含司來吉蘭的組合物，其中的促滲劑選自表面活性劑、有機醇類、 酯類、二甲亞砜類、脂肪酸、脂肪醇、水楊酸類等，優(yōu)選氮酮、肉豆蔻酸酯、油酸、N-甲基吡咯 烷酮，尤其優(yōu)選氮酮。
8.權利要求6或7所述的含司來吉蘭的組合物，其中的促滲劑的含量為約2 7%。
9.權利要求1所述的含司來吉蘭的組合物，其聚乙烯吡咯烷酮的分子量為20，000 500，000，優(yōu)選 25，000 400，000,更優(yōu)選 28，000 32，000。
10.含司來吉蘭的透皮貼劑，其包括至少三層結構，即背襯層、基質(zhì)層和防粘層，其特征 在于，該透皮貼劑的基質(zhì)層包含權利要求1 9之任一項的組合物。
11.權利要求1 10之任一項含司來吉蘭的組合物在制備司來吉蘭透皮貼劑中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有司來吉蘭、粘合劑、聚乙烯吡咯烷酮的組合物以及該組合物在制備司來吉蘭透皮貼劑中的應用，本發(fā)明還涉及含有上述組合物司來吉蘭透皮貼劑。上述組合物及司來吉蘭透皮貼劑中的粘合劑為丙烯酸聚合物的混合體系，尤其是兩種不同特性丙烯酸酯的混合物，合適的聚乙烯吡咯烷酮存在于體系中可使司來吉蘭在組合物及透皮貼劑中保持穩(wěn)定，減少揮發(fā)，所制得的透皮貼劑具有良好的物理、化學特性，并具有優(yōu)良的透皮性能。
文檔編號A61K47/32GK102144991SQ20101911406
公開日2011年8月10日 申請日期2010年2月8日 優(yōu)先權日2010年2月8日
發(fā)明者張恩宏, 曹中桂, 王麗, 王樹明, 石瑛, 薛慧勇, 陸玉成 申請人:北京康倍得醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司