專利名稱：含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備工藝。
背景技術：
目前，我國各種肝病患者離達數(shù)千萬，肝炎病毒攜帶者數(shù)以億計，每年因肝病死亡的人數(shù)約幾十萬人，我國肝病的防治任務非常艱巨，而目前防治肝病的藥物中療效好、副作用低的卻很少，尤其是對各種肝病均能有效的廣譜治療肝病的藥物就更少。多烯磷脂酰膽堿由賽諾菲安萬特公司(SANOFI AVENTIS)開發(fā)的一種肝膽疾病治療藥，臨床主要用于各種類型的肝病，如:肝炎，慢性肝炎，肝壞死，肝硬化，肝昏迷(包括前驅肝昏迷)，脂肪肝(也見于糖尿病人)，膽汁阻塞，中毒，預防膽結石復發(fā)、手術前后的治療，尤其是肝膽手術，妊娠中毒、包括嘔吐，銀屑病，神經(jīng)性皮炎，放射結合征。多烯磷脂酰膽堿是人體內不能合成的必須磷脂，含有大量的不飽和脂肪酸，是一種肝細胞膜保護劑，當患肝臟疾病吋，肝臟的代謝活力受到嚴重損傷，多烯磷脂酰膽堿可進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，另外，這些磷脂分子尚可分泌入膽汁，其對肝臟有很好的保護作用，對受損的肝細胞有修復再生作用。多烯磷脂酰膽堿1996年進入我國醫(yī)藥市場，劑型包括注射劑和硬膠囊，商品名為易善復 (Essentialee)0多烯磷脂酰膽堿為水不溶性藥物，易水解、氧化，藥物性質極不穩(wěn)定，制備和儲存過程中對環(huán)境和設備要求較為嚴格。進口上市的多烯磷脂酰膽堿膠囊為蠟狀粘稠物經(jīng)加熱液化，利用特殊灌裝設備灌裝于硬膠囊殼內，待冷卻后形成內容物為蠟狀粘稠物的硬膠囊制劑，其缺點是需要昂貴的目前尚沒有國產化的特殊設備，進口設備一套售價不低于800萬元，且該制備工 藝所得產品不能有效的隔絕空氣與水分；同時，儲存或運輸過程溫度過高，其內容物便會軟化，從而降低了儲存運輸過程中藥物的安全性?，F(xiàn)有技術中，中國專利申請200910079858.0公開了一種含有多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑及其制備方法，其由原料多烯磷脂酰膽堿、抗氧化劑及相應制劑成型時所必須的相關輔料組成，通過將多烯磷脂酰膽堿超低溫冷凍后粉碎再制成不同劑型，其缺點是需要超低溫冷凍設備，能耗高且不利于產業(yè)化操作。中國專利申請200510037429.9和200510094998.7公開了多烯磷脂酰膽堿的注射用凍干粉針劑，同樣也需要超低溫冷凍設備，能耗高且不利于產業(yè)化操作。中國專利申請200710100460.1公開了一種多烯磷脂酰膽堿的腸溶制劑及其制備方法和藥物應用，由含有多烯磷脂酰膽堿的液態(tài)或軟粘態(tài)的內容物和腸溶性的軟質囊材組成，軟膠囊的內容物可選擇性的含有稀釋劑、助溶劑、乳化劑、助乳化劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、分散劑。中國專利申請200610104366.9提供了一種胃溶型的多烯磷脂酰膽堿的軟膠囊制劑。因此，仍舊需要一種安全、穩(wěn)定、有效的多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑，同時其制備工藝不需要特殊的昂貴設備，降低設備成本，便于產業(yè)化生產。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種安全、穩(wěn)定、有效的多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供這種多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑的制備方法，該制備方法制得的制劑可增加多烯磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性，降低藥物對胃腸道的刺激，提高多烯磷脂酰膽堿的溶出性能，同時不需要特殊的昂貴設備，從而節(jié)約了設備成本，便于產業(yè)化生產，為國產化多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑創(chuàng)造了可能。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術方案:
一種含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于組份及重量百分比含量為:多烯磷脂酰膽堿10% 70%、基質30% 90%、抗氧劑0% 5%、吸收促進劑0% 20%。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述組份及重量百分比含量為:多烯磷脂酰膽堿40% 50%、基質50% 60%、抗氧劑0.02% 1%、吸收促進劑0.4% 5%。其中，所述的口服固體制劑為滴丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑或片劑。其中，所述基質為聚乙二醇類、硬脂酸聚烴氧酯、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油或十六醇中的任意一種或多種；優(yōu)選地，所述基質為聚乙二醇類，所述聚乙二醇類包括聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000中的任意一種或多種；進一步優(yōu)選地，所述基質為聚乙二醇4000。其中，所述抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素類抗氧劑、氨基酸類抗氧劑、硫代乙酸、叔丁基對羥基茴香醚、二丁甲苯酚、沒食子酸丙酯或生育酚中的任意一種或多種；優(yōu)選地，所述抗氧劑為亞硫酸鈉或氨基酸類抗氧劑中的任意一種或多種 其中，所述吸收促進劑為聚山梨酯、山梨坦酯或十二烷基硫酸鈉中的任意一種或多種；優(yōu)選地，所述吸收促進劑為山梨坦酯；進一步優(yōu)選地，所述吸收促進劑為山梨坦酯40、山梨坦酯60。本發(fā)明的另一方面，前述含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備工藝，包括將多烯磷脂酰膽堿溶解于適量乙醇中，在保護狀態(tài)下與一定量的基質、抗氧劑、吸收促進劑充分混合，真空干燥，揮發(fā)完乙醇后利用滴丸機制成微丸，將所得微丸包衣后分包裝或裝于硬膠囊殼內或壓片后并包衣的步驟。所述適量的乙醇以足夠將多烯磷脂酰膽堿充分溶解即可，乙醇的用量或多或少對本發(fā)明的制備工藝沒有任何影響。其中，所述保護狀態(tài)為真空狀態(tài)或惰性氣氛的保護條件，隔絕氧氣、水分與多烯磷脂酰膽堿接觸的狀態(tài)。其中，所述惰性氣氛為氮氣、氬氣、氦氣、氖氣、氙氣或氪氣營造的隔絕氧氣、水分的環(huán)境氛圍。其中，所述微丸的直徑在Omm 6mm之間。其中，所述包衣為糖衣或薄膜衣，優(yōu)選為薄膜衣。本發(fā)明創(chuàng)造性的提出了多烯磷脂酰膽堿新的口服固體制劑及其制備方法，將多烯磷脂酰膽堿在保護狀態(tài)下添加一定填充物后，加熱后利用滴丸機滴制并冷卻固化后制備成微丸，將所得微丸包衣后分包裝成滴丸或顆粒或利用普通設備灌裝于硬膠囊殼內或壓片后包衣而制得口服固體制劑，該方法可提供一種安全、穩(wěn)定、有效的多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑。本發(fā)明的制備方法制得的制劑可增加多烯磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性，降低藥物對胃腸道的刺激，提高多烯磷脂酰膽堿的溶出性能，同時不需要特殊的昂貴設備，國產化滴丸生產線不超過30萬元，從而節(jié)約了設備成本，便于產業(yè)化生產，為國產化多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑創(chuàng)造了可能。
具體實施例方式下面結合具體的實施例對本發(fā)明做進一步展開說明，但需要指出的是，本發(fā)明的含有多烯磷脂酰膽堿新的口服固體制劑及其制備工藝并不限于這種具體的組分或含量。對于本領域技術人員顯然可以理解的是，以下的說明內容即使不做任何調整或修正，也可以直接適用于在此未指明的其他類似的組分或含量。一種含有多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑，按重量百分比計，其組成特征為:
多烯磷脂酰膽堿10% 70%
基質30% 90%
抗氧劑0% 5%
吸收促進劑0% 20%
前述含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備方法: (O多烯磷脂酰膽堿微丸的制備
A、溶液的配制
稱取處方量的多烯磷脂酰膽堿，在真空或惰性氣體保護狀態(tài)下攪拌溶解于適量的乙醇中，依次加入處方量的抗氧劑、基質、吸收促進劑混合均勻，維持保護狀態(tài)與攪拌狀態(tài)，備用；
B、微丸的制備
將A中所得溶液在攪拌狀態(tài)下，真空干燥揮發(fā)除去乙醇，升溫至熔融狀態(tài)攪拌均勻，靜置，待氣泡除盡，維持真空狀態(tài)，恒溫保持熔融狀態(tài)，備用；
將上述除盡氣泡的多烯磷脂酰膽堿混合熔融液轉入貯液筒內，維持保護狀態(tài)，在恒溫熔融的條件下，利用滴丸機進行滴制，控制滴速、冷凝液的高度、滴口離冷凝液的距離，滴入冷凝液中，待冷凝完全，收集微丸，除去丸上的冷凝液，真空干燥，稱重，計算收率，備用。所述滴速、冷凝液的高度、滴口離冷凝液的距離沒有任何限制，可參考現(xiàn)有技術，例如滴速為10 50滴/分鐘,滴距為I 6cm等等,但不限于此,主要是能夠滴制出Omm 6mm范圍大小的微丸。(2)包衣
將(I)中制備的多烯磷脂酰膽堿微丸置包衣鍋中包衣，收取丸芯增重分別為2% 4%的微丸，干燥，冷卻，備用。(3)滴丸和顆粒的制備
將(2)中所得的微丸分包裝于適宜包材中，控制單個包裝中含多烯磷脂酰膽堿228mg，即得。(4)膠囊的制備將(2)中所得的微丸填充于空心硬膠囊中，控制每粒含多烯磷脂酰膽堿228mg，采用鎖口式膠囊套合膠囊帽，即得。(5)片劑的制備
將(1)中所得的微丸在旋轉式壓片機上壓制成片，控制每片含多烯磷脂酰膽堿228mg，置包衣鍋中包衣，即得。上述所述的保護狀態(tài)為真空狀態(tài)、惰性氣體氛圍等，主要是隔絕氧氣、水分與多烯磷脂酰膽堿接觸的狀態(tài)。上述所述的惰性氣體氛圍為氮氣、氬氣、氦氣、氖氣、氙氣、氪氣等惰性氣體營造的隔絕氧氣、水分的氛圍。上述所述的包衣為糖衣或薄膜衣，優(yōu)選薄膜衣，包衣后的微丸大小可用于膠囊填充的制備過程或片劑的壓制過程。所述的包衣后的微丸大小直徑在Omm 6mm之間，可用于分包裝，或膠囊填充的制備過程，或片劑的壓制過程。下面以本發(fā)明的實施例為基礎詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于此。實施例1 制劑配方:
多烯磷脂 酰膽堿228g
聚乙二醇4000 260g
亞硫酸鈉Ig
山梨坦酯405g
乙醇適量
共制成1000粒
制備方法:
(1) 多烯磷脂酰膽堿微丸的制備
A、溶液的配制
稱取上述處方量的多烯磷脂酰膽堿，在真空狀態(tài)下攪拌溶解于適量的乙醇中，依次加入處方量的亞硫酸鈉、聚乙二醇4000、山梨坦酯40混合均勻，維持真空狀態(tài)與攪拌狀態(tài)，備用；
B、微丸的制備
將A中所得溶液在攪拌狀態(tài)下真空干燥揮發(fā)除去乙醇，升溫至60°C攪拌均勻，靜置，待氣泡除盡，維持真空狀態(tài)，恒溫60°C，備用；
將上述除盡氣泡的多烯磷脂酰膽堿混合熔融液轉入貯液筒內，維持真空狀態(tài)，在恒溫75 V的條件下，利用滴丸機進行滴制，控制滴速、液體石蠟的高度、滴口離液體石蠟的距離，將多烯磷脂酰膽堿混合熔融液滴入液體石蠟中，調整微丸大小至1_ 4_，待冷凝完全，收集微丸，除去丸上的液體石蠟，真空干燥，稱重，計算收率，備用。(2) 包衣
將(1)中制備的多烯磷脂酰膽堿微丸置包衣鍋中包衣，收取丸芯增重為3%的微丸，干燥，冷卻，備用。
(3) 膠囊的制備
將(2)中所得的微丸填充于空心硬膠囊中，控制每粒含多烯磷脂酰膽堿228mg，采用鎖口式膠囊套合膠囊帽，即得。實施例2 制劑配方:
權利要求
1.一種含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于組份及重量百分比含量為多烯磷脂酰膽堿10% 70%、基質30% 90%、抗氧劑0% 5%、吸收促進劑0% 20%。
2.根據(jù)權利要求I所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于所述的口服固體制劑為滴丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑或片劑。
3.根據(jù)權利要求2所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于所述基質為聚乙二醇類、硬脂酸聚烴氧酯、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油或十六醇中的任意一種或多種。
4.根據(jù)權利要求2所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于所述抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素類抗氧劑、氨基酸類抗氧劑、硫代乙酸、叔丁基對羥基茴香醚、二丁甲苯酚、沒食子酸丙酯或生育酚中的任意一種或多種。
5.根據(jù)權利要求2所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于所述吸收促進劑為聚山梨酯、山梨坦酯或十二烷基硫酸鈉中的任意一種或多種。
6.權利要求1-5任一項所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于包括將多烯磷脂酰膽堿溶解于適量乙醇中，在保護狀態(tài)下與一定量的基質、抗氧劑、吸收促進劑充分混合，真空干燥，揮發(fā)完乙醇后利用滴丸機制成微丸，將所得微丸包衣后分包裝或裝于硬膠囊殼內或壓片后并包衣的步驟。
7.根據(jù)權利要求6所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于所述保護狀態(tài)為真空狀態(tài)或惰性氣氛保護條件下，隔絕氧氣、水分與多烯磷脂酰膽堿接觸的狀態(tài)。
8.根據(jù)權利要求6所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于所述惰性氣氛為氮氣、氬氣、氦氣、氖氣、氙氣或氪氣中的一種或多種營造的隔絕氧氣、水分的環(huán)境氛圍。
9.根據(jù)權利要求6所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于所述微丸的直徑在Omm 6mm之間。
10.根據(jù)權利要求6所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于所述包衣為糖衣或薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備工藝，包括將多烯磷脂酰膽堿溶解于乙醇中，在保護狀態(tài)下與基質、抗氧劑、吸收促進劑充分混合，真空干燥揮發(fā)除去乙醇后利用滴丸機制成微丸，將所得微丸包衣后分包裝或裝于硬膠囊殼內或壓片后并包衣所得的多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑。本發(fā)明的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑可增加多烯磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性，降低藥物對胃腸道的刺激，提高多烯磷脂酰膽堿的溶出性能，節(jié)約了設備成本，有利于產業(yè)化生產。
文檔編號A61K47/22GK103251568SQ20131016094
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月6日 優(yōu)先權日2013年5月6日
發(fā)明者郭輝 申請人:合肥博思科創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司