專利名稱：：阿膠鈣組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)用營養(yǎng)品領(lǐng)域，尤其是阿膠鈣配制品。
背景技術(shù)：
：貧血是指血液中紅血球的數(shù)量或紅血球中血紅蛋白的含量不足。營養(yǎng)性貧血，是遍及全世界的營養(yǎng)缺乏病，多見于嬰幼兒、兒童、少年和孕婦和乳母，世界平均孕婦患病率為51%、幼兒為43%、兒童為37%。由于體內(nèi)鐵不足引起的貧血稱為缺鐵性貧血，這是營養(yǎng)性貧血中多見的一種，也是全球性的營養(yǎng)問題，大量營養(yǎng)性貧血都是由于缺鐵引起的，導致紅細胞生成減少。鐵是紅細胞中血紅蛋白的重要構(gòu)成成分，由于攝入鐵不足，消化道疾病引起的吸收障礙和偏食、女性月經(jīng)過多、青春期或妊娠鐵需要量增加以及激烈運動引起的鐵丟失等有關(guān)。體內(nèi)鐵不足可導致紅細胞合成血紅蛋白出現(xiàn)障礙。由維生素B12或葉酸在體內(nèi)不足所引起的貧血稱為巨幼紅細胞性貧血，慢性酒精中毒是引起此類貧血的重要原因[l]，最常用于治療貧血的藥物是補血藥，它們被專門用于治療營養(yǎng)性貧血，其中最重要是鐵元素。體內(nèi)代謝的鐵有兩種來源一是食物中的鐵，只占參與代謝、轉(zhuǎn)換鐵的5%;二是紅血球衰老解體后，釋放出的血紅蛋白中的鐵，這一部分可反復利用，消耗很少，是人體每天實際利用鐵的主要來源。缺鐵性貧血在老年人發(fā)病率較高，主要是由于體內(nèi)缺乏造血原料鐵而引起的，老年人由于牙齒脫落咀嚼困難，進食動物蛋白少，或者由于便秘胃粘膜萎縮，胃酸減少或缺乏等造成食欲減退，使鐵攝入不足，等等是老年人缺鐵性貧血常見的原因，另外其他多種慢性疾病也可以引起攝入不足或消耗增多而造成貧血。人骨強度主要反映骨密度和骨質(zhì)量的完整性。骨質(zhì)量包括骨結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)換損傷的積累(如微骨折)和骨礦物等。骨密度是指單位體積的骨礦物質(zhì)含量，鈣和磷是骨礦物質(zhì)的主要成分，它們在骨骼沉積得越多，骨密度越大，骨骼就越堅實。人到35歲左右骨量開始以每年約1%的速度不斷丟失，骨量逐漸下降。缺鈣是人們最常見的膳食營養(yǎng)問題，隨著年齡的增加，鈣的流失加大，膳食上鈣補充不足，容易導致骨密度偏低。有人通過原骨量的測量結(jié)果表明，在40-90歲間人體大約喪失其原骨量的36%，女性早于男性，且其下降速度大于男性。這是骨骼隨年齡增加，衰老而出現(xiàn)的一種生理變化，即所謂原發(fā)性骨質(zhì)疏松。而在病理狀態(tài)下，如肝、腎、腸道等器官的功能障礙。特別是某些內(nèi)分泌疾患而產(chǎn)生的骨量丟失，稱為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松后病人主要表現(xiàn)為多發(fā)性或全身性疼痛。其嚴重并發(fā)癥是病理性骨折，這都會給患者身心健康帶來嚴重影響。目前研究表明影響人體骨密度的因素主要有人體的身高、體重、年齡、激素水平、膳食營養(yǎng)、生活方式、生理狀況等。伴隨世界人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥日益嚴重，越來越受到人們的重視，而骨密度是判斷該病的主要標準。由此可見，缺鐵和缺鈣經(jīng)常是同時存在的，尤其在老年人群中由于器官退化，食欲下降，消化不良等引起的缺鐵和缺鈣，所以希望一藥兩治，提高治療效率，節(jié)省醫(yī)療費用，本公司于1997年1月17日申請了"阿膠鈣口服液及其生產(chǎn)方法"的發(fā)明專利，專利號為ZL97101521.X,這是一種既能補鈣又能補血，能改善體內(nèi)鈣平衡的補鈣補血劑，該口服液以阿膠為主，添加葡萄糖酸鈣和乳酸鈣，補充鈣元素。由于大劑量補鈣時，鈣會抑制機體對鐵元素的吸收，影響了補血的效果，為此，我們在上述專利技術(shù)的基礎(chǔ)上做了進一步改進。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的為提供一種在補鈣和補血兩方面能收到顯著效果的改善營養(yǎng)性貧血和增加骨密度的阿膠鈣組合物及其制備方法。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案如下阿膠鈣組合物含有下列成分和用量阿膠800—1200g、乳酸鈣800_1500g、葡萄糖酸鈣800—1200g、富馬酸亞鐵10—20g、酪蛋白磷酸肽30—70g。阿膠鈣組合物改進配方的成分和用量是阿膠900—1100g、乳酸鈣1000一1300g、葡萄糖酸鈣900—1100g、富馬酸亞鐵12—18g、酪蛋白磷酸肽40一60g。阿膠鈣組合物的優(yōu)選配方的成分和用量是阿膠1000g、乳酸鈣1200g、葡萄糖酸鈣1000g、富馬酸亞鐵15g、酪蛋白磷酸肽50g。阿膠鈣組合物可制成口服液、顆粒劑、片劑、膠囊、軟膠囊。阿膠鈣組合物口服液配方中還含有下列或藥學上可接受的輔料甜味素蜂蜜1500—2500g、白砂糖1500—2500g，酸度調(diào)節(jié)劑枸椽酸30—50g，防腐劑山梨酸鉀4一10g，香味劑香精5—15ml。阿膠鈣口服液的第一種制備方法如下(1)取配方量阿膠，砸碎成細粒(過IO目篩)，加3倍量的純化水浸泡約12個小時，使其充分溶脹后，再加熱至沸溶解，備用。(2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣和乳酸鈣加入2倍量純化水，加熱煮沸溶解、冷卻至室溫得溶液，過濾(180目尼龍濾布)，備用。(3)稱取配方量的富馬酸亞鐵加入2倍量純化水，加熱攪拌溶解，冷卻至室外溫、過濾(180目尼龍濾布)，備用。(4)稱取配方量酪蛋白磷酸肽、加入2倍量純化水，攪拌溶解，過濾(1S0目尼龍濾布)，備用。(5)將上述四組溶液混合攪勻，加純化水至20000ml，攪拌，用枸櫞酸調(diào)pH值為4.0-6.0，用板框壓濾機過濾，即得阿膠鈣口服液。阿膠鈣口服液的第二種制備方法如下(1)取配方量阿膠，砸碎成細粒(過10目篩)，加3倍量的純化水浸泡約12小時，使其充分溶脹后，再加熱至沸溶解，備用。(2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣和乳酸鈣，加入2倍量純化水，加熱煮沸溶解、冷卻至室溫得溶液，過濾(180目尼龍濾布)，備用。(3)稱取配方量的蜂蜜和白砂糖，先將白砂糖加2倍量純化水，加熱至沸攪拌使溶。再將蜂蜜加入白砂糖水中，攪拌混勻，過濾(180目尼龍濾布)，(4)稱取配方量的富馬酸亞鐵、枸橡酸混合，加入2倍量純化水，加熱攪拌溶解，冷卻至室溫、過濾(180目尼龍濾布)，備用。(5)稱取配方量的酪蛋白磷酸肽、山梨酸鉀、香精一起混合后加入2倍量純化水，攪拌溶解，過濾(180目尼龍濾布)，備用。(6)將上述五組溶液混合，攪勻。加純化水至20000ml,攪拌，用枸椽酸調(diào)pH值為4.0-6.0，用板框壓濾機過濾，即得阿膠鈣口服液。對于阿膠鈣組合物顆粒劑的配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料中的一種或幾種組合糊精i00_200og、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅膠15-100g、微晶纖維素100-2000g、羧甲基纖維素納15-100g、阿司巴甜50-200g、硬脂酸鎂15-100g、交聯(lián)聚維酮30-280g、枸椽酸30—50g、香精5-15ml。顆粒劑的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一160目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一160目篩備用，(3)將適量輔料粉碎過80目一160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(5)加適量70%-95°/。乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于4(TC-60。C烘箱中干燥，過篩整粒，噴灑香精，混合均勻；灌裝，即得。對于阿膠鈣組合物膠囊的配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料中的一種或幾種組合糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅膠15-100g、微晶纖維素100-2000g、羧甲基纖維素納15-100g、硬脂酸鎂15-100g、交聯(lián)聚維酮30-280g。膠囊的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一160目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一160目篩備用，(3)將稱取的輔料粉碎，過80目一160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(5)加適量70%-95%乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于40°C-60°C烘箱中干燥，過篩整粒，加潤滑劑混合均勻；灌入膠囊即得。對于阿膠鈣組合物片劑的配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料中的一種或幾種組合糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅膠15畫100g、微晶纖維素100-2000g、羧甲基纖維素納15-100g、硬脂酸鎂15-100g、交聯(lián)聚維酮30-280g、阿司巴甜50-200g、香精5-15ml。片劑的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一160目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一160目篩備用，(3)將稱量的輔料粉碎過80目一160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(5)加適量70%-95%乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于40°C-50°C烘箱中干燥，過篩整粒，加潤滑劑混合均勻;壓片即得。對于阿膠鈣組合物軟膠囊的配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料植物油、蜂蠟，用量的按組合物藥粉植物油蜂蠟=1.0:0.5-2.5:0.01-0.05。所述植物油為大豆油或色拉油或花生油或上述這些油的混合物。丸劑的囊殼材料有甘油、明膠、水、防腐劑，其用量為明膠甘油水:防腐劑=1.0:0.3-0.8:0.5-1.0:0.001-0.005。所述防腐劑為尼泊金甲酯或尼泊金乙脂或尼泊金丙酯或其混合物。軟膠囊的制備方法如下-(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一200目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目_200目篩備用，(3)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(4)取混合均勻的藥粉，按一定比例與植物油、蜂蠟混合，并用膠體磨研磨均勻，過80目一200目篩，即得藥液，(5)按比例將明膠、甘油、水、防腐劑熬成膠液，并制備膠膜，(6)用軟膠囊生產(chǎn)設備將藥液灌入由膠膜制備成的囊殼材料中，壓制成型，烘干即得。以上所制成的口服液、顆粒劑、片劑、膠囊、軟膠囊具有改善營養(yǎng)性貧血的功效。以上所制成的口服液、顆粒劑、片劑、膠囊、軟膠囊具有增加骨密度的功效。上述技術(shù)方案中各配方選用的原料依據(jù)如下阿膠本品甘，平，歸肺、肝、腎經(jīng)，具補血滋陰，潤燥，止血功能，用于血虛萎黃，眩暈心悸，肌痿無力，心煩不眠，虛風內(nèi)動，肺燥咳嗽，勞嗽咯血，吐血尿血，便血崩漏等。尤為適宜出血而兼見陰虛、血虛證者。阿膠的補血作用是因其含有人體必需氨基酸和微量元素所致，這一研究成果得到了多數(shù)學者的認可。阿膠中的甘氨酸通過調(diào)節(jié)血清鐵，促進血紅蛋白的合成；精氨酸可使機體生長素和睪丸酮分泌增多，促進血紅蛋白的合成；蘇氨酸、組氨酸、賴氨酸均具有生血作用。阿膠含有豐富的鐵元素和大量的動物蛋白，是一種極易吸收的鐵補充劑，長期服用可使機體內(nèi)鐵元素的攝入量增加，恢復鐵元素在體內(nèi)的生理功能，有效地控制缺鐵性貧血。微量元素銅為數(shù)十種酶的重要成分和紅血球的組成元素，同時促進鐵的利用和造血過程。葡萄糖酸鈣、乳酸鈣葡萄糖酸鈣、乳酸鈣二者均屬于活性鈣，有效成分都是Ca，活性鈣的主要成分是Ca(OH)2，都能溶于水，溶于水后形成Ca2+。對于中老年人補鈣宜選擇水溶性好的鈣鹽，如枸櫞酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸轉(zhuǎn)，小腸對轉(zhuǎn)的吸收比較好。鈣與維生素D(VitD)的適當攝入能使骨密度增加、骨轉(zhuǎn)換指標下降、骨折的危險性降低。補鈣是防治骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)用藥。多項研究表明補韓可以增加全身的骨密度、延緩絕經(jīng)后婦女的骨丟失。對延緩老年人骨密度下降、預防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和抑制骨轉(zhuǎn)換也有明顯效果。富馬酸亞鐵富馬酸亞鐵，又叫富血鐵，含鐵量較高?？诟泻?，無鐵腥味，服用后血清鐵值很快上升，對胃黏膜刺激小，是一種治療缺鐵性貧血安全有效的鐵制劑。酪蛋白磷酸肽酪蛋白磷酸肽(CaseinPhosphopeptides，即CPPs)是以牛乳酪蛋白為原料，經(jīng)水解、分離純化而得到一類富含磷酸絲氨酸生物活性肚，它可作為無機離子載體促進腸膜對鈣、鐵、鋅、硒、尤其是鈣的吸收和利用。由于CPPs帶有高濃度負電荷，既可抵抗消化道中各種酶的水解，又可與鈣結(jié)合成可溶物，從而能有效防止鈣在小腸中性或偏堿環(huán)境中形成磷酸鈣沉淀，促進鈣質(zhì)吸收。白砂糖、蜂蜜、枸櫞酸、山梨酸鉀、香精上述五種都是藥學上可接受的輔料，白砂糖、蜂蜜主要是甜味劑，可以很好的調(diào)節(jié)本品的口味；枸櫞酸為酸度調(diào)節(jié)劑；香精采用桃子香精，溶于水，香味劑；山梨酸鉀，防腐劑，有很強的抑制腐敗菌和霉菌的作用，毒性遠低于其他防腐劑。上述輔料均食用安全。本發(fā)明采用以阿膠為主，添加葡萄糖酸鈣、乳酸鈣輔以補充鈣元素，改善體內(nèi)鈣平衡，由于大劑量補鈣時，鈣會抑制機體對鐵等元素的吸收，而且對于營養(yǎng)性貧血，補鐵是至關(guān)重要，可以更好地促進紅細胞的生成。因此，在補鈣的同時加入鐵制劑富馬酸亞鐵。并同時加入鈣鐵吸收促進劑一酪蛋白磷酸肽，酪蛋白磷酸肽可以有效提高人體對鈣、鐵、鋅等二價礦物營養(yǎng)素的吸收和利用率，使本發(fā)明得以同時達到補鐵、補鈣，從而達到改善營養(yǎng)性貧血，增強骨密度的功能。將所制得的本發(fā)明物進行下列效果實驗(一)急性毒性實驗實驗動物為SPF級ICR種小白鼠，體重18-22克，動物購買后適應3-5天。動物隨機分為兩組，每組20只，雌雄各半，分別為對照組和實驗組。動物禁食12小時后，實驗組動物經(jīng)口灌胃受試物3倍濃縮液0.2ml/10g體重，間隔6小時后再以同樣劑量灌胃受試物一次。累計灌胃劑量相當于原液120ml/kg體重，為人日攝入量的179倍。對照組動物灌胃等量的蒸餾水。給受試物后每日觀察一次，注意觀察動物中毒表現(xiàn)、死亡數(shù)和死亡時間。共觀察14天。實驗結(jié)束時稱取并記錄小鼠體重。對實驗內(nèi)死亡的和試驗結(jié)束處死的動物進行尸檢。試驗動物體重與對照組無明顯差別，見表l。表1本發(fā)明口服液對受試動物體重的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>本發(fā)明的急性毒性試驗結(jié)果表明，兩種性別小鼠攝入量為120ml原液/kg體重，相當于人每日攝入量的179倍。根據(jù)食品急性毒性分級標準，本發(fā)明屬實際無毒。(二)致突變實驗實驗動物為SPF級ICR種小白鼠，體重28-32克。1.小鼠精子畸形試驗陰性對照組小鼠精子畸變率在正常本底值范圍內(nèi)；本發(fā)明口服液三個劑量組的精子畸變率與陰性對照組比較差異無顯著性(P〉0.05);陽性對照組的精子畸變率明顯升高，與陰性對照組比較差異具有顯著性(P<0.01，見表2)。本發(fā)明口服液在本試驗劑量范圍內(nèi)，對小鼠生殖細胞未顯示損傷作用。表2本發(fā)明口服液對小鼠精子畸形發(fā)生的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>小鼠骨髓細胞微核試驗本發(fā)明口服液三個劑量組的微核細胞率與陰性對照組比較差異無顯著性(P〉0.05);陽性對照組的微核細胞率明顯升高，與陰性對照組比較差異具有顯著性(P〈0.01)。PCE/NCE值各組比較差異無顯著性(見表3)。本口服液對小鼠骨髓細胞染色體未見損傷作用。表3本發(fā)明口服液對小鼠微核細胞率影響(X土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>氺與對照組比較P〈0.01。結(jié)果小鼠精子畸形試驗和小鼠骨髓細胞試驗，結(jié)果都為陰性。(三)改善營養(yǎng)性貧血的動物實驗試驗動物為Wistar健康清潔的初斷乳雄性大鼠。1.本發(fā)明口服液對大鼠體重的影響—表4;z一發(fā)明口服液對大鼠體重的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*:與Oml/kgBW組比較有顯著性差異由表4可見，給受試物前初始體重在各劑量組與Oml/kgBW組間比較，差異均無顯著性(P>0.05)。經(jīng)口給予大鼠不同劑量的本發(fā)明口服液30天后，1.7ml/kgBW、3.3ml/kgBW組與Oml/kgBW組間比較，體重均顯著增加(P〈0.05);10.0ml/kgBW組與OmlL/kgBW組比較，體重顯著增加(P〈O.OD。2.本發(fā)明口服液對大鼠血紅蛋白的影響—表5本發(fā)明口服液對大鼠血紅蛋白的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*:與Oml/kgBW組比較有顯著性差異由表5可見，給受試物前各劑量組血紅蛋白與Oml/kgBW組比較，差異均無顯著性(P〉0.05)。經(jīng)口給予大鼠不同劑量的本發(fā)明口服液30天后，1.7ml/kgBW與Oml/kgBW組間比較，血紅蛋白顯著升高(P<0.05)，且前后升高幅度大于10g/l;3.3ml/kgBW、10.Oml/kgBW組與Oml/kgBW組間比較，血紅蛋白顯著升高(P<0.01)，且前后平均升高幅度均大丁10g/l。3.本發(fā)明口服液對大鼠紅細胞內(nèi)游離原卟啉的影響表6本發(fā)明口服液對大鼠紅細胞內(nèi)游離原卟啉的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*:與Oml/kgBW組比較有顯著性差異由表6可見，給大鼠不同劑量的本發(fā)明口服液30天后，1.7ml/kgBW組、3.3ml/kgBW組與Oml/kgBW組比較，紅細胞內(nèi)游離原卩卜啉均顯著降低(P<0.05);10.0ml/kgBW組與Oml/kgBW組比較，紅細胞內(nèi)游離原卟啉均顯著降低(P〈O.OD。結(jié)果采用低鐵飼料喂飼動物制備缺鐵性貧血模型，經(jīng)口給予大鼠不同劑量的本發(fā)明口服液30天后，與低鐵對照組(Oml/kgBW)比較，該受試物在1.7ml/kgBW組能增加大鼠體重(P<0.05)、升高血紅蛋白含量(P<0.05)(與本組給受試樣品前相比平均升高了23.4g/l，超過10g/l)、降低紅細胞內(nèi)游離原卟啉含量(P<0.05);在3.3ml/kgBW組能增加大鼠體重(P<0.05)、升高血紅蛋白含量(P<0.01)(與本組給受試樣品前相比平均升高了46.6g/l，超過10g/l)、降低紅細胞內(nèi)游離原卟啉含量(P<0.05);在10.0ml/kgBW組能增加大鼠體重(P<0.01)、升高血紅蛋白含量(P<0.01)(與本組給受試樣品前相比平均升高了71.1g/l，超過10g/l)、降低紅細胞內(nèi)游離原卟啉含量(P〈0.01)。根據(jù)《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范》(2003版)對改善營養(yǎng)性貧血保健食品的判斷標準可知，本發(fā)明口服液改善營養(yǎng)性貧血功能動物實驗結(jié)果陽性。(四)改善營養(yǎng)性貧血的人體實驗1.共觀察100例，本發(fā)明口服液組50例，女性48例，男性2例，年齡最小24歲，年齡最大65歲，平均44.14歲，對照組50例，女性49例，男性l例，年齡最小27歲，最大60歲，平均43.86歲。2.兩組觀察前一般情況比較表7觀察前一般情況比較(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>由表7可見，兩組試食前各項指標無明顯差異，具有可比性。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>3.改善貧血功效3.1.服藥前后Hb的變化情況表10兩組試食前后Hb的變化(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>試食組對照組101.06±9.12101.08±10.63114.28±12.99101.68±9.6513.22±9.09林*0.60±5.50抑自身對照***P<0.001組間對照IWP〈0.01治療一個月后，本發(fā)明口服液組血紅蛋白上升13.22g/L，對照組血紅蛋白上升0.60g/L，兩組比較有顯著差異。3.2.服藥前后FEP的變化情況表ll兩組試食前后血卟啉的變化(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>自身對照***P〈0.001組間對照抑P<0.013.3.試食前后血清鐵蛋白的變化情況表12試食前后血清鐵蛋白的變化情況(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>自身對照***P〈0.01組間對照抑P〈0.05本發(fā)明口服液組及對照組試食后血清鐵蛋白組間差異顯著。3.4.試食前后HCT的變化情況表13試食前后HCT的變化情況(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*林P〈0.01組間對照照P〈0.01本發(fā)明口服液組及對照組試食后HCT組間差異顯著。3.5.試食前后RBC的變化情況表14試食前后RBC的變化情況(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表15改善貧血功效統(tǒng)計<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>4.癥狀改善狀況表16主要癥狀改善情況<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在各主要癥狀改善方面，本發(fā)明口服液組改善率高于對照組。5.安全性指標檢測-表17安全性指標檢測<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>試食前后各項指標基本在正常范圍。6.腹部B超，心電圖，X線胸部透視基本在正常范圍。7.膳食調(diào)査表18膳食調(diào)查表(千卡/天)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>由表18可見，兩組試食前后及組間進食能量無明顯差異，具有可比性。8.病例脫失率試食組與對照組入選病例各為60例，其中試食組試食結(jié)束時有4例未按規(guī)定服用受試物、6例未在規(guī)定時間按時復査，對照組有8例未在規(guī)定時間按時復查，2例中途退出。試食組與對照組各有IO例符合受試著排除標準，病例脫失率為16.67%。結(jié)果1.本發(fā)明口服液有較為明顯的升高血紅蛋白，降低FEP的功效，試食后血紅蛋白13.22g/L,紅細胞上升0.34X10/L，血卟啉平均下降1.17ug/g，血清鐵蛋白平均升高2.09ug/L，其中有效32例，總有效率64.00%;對照組有效率3例，總有效率6.00%，兩組比較有明顯差異，說明本發(fā)明口服液對改善營養(yǎng)性貧血有一定的功效。2.本發(fā)明口服液對貧血試食者的食欲不振、體倦、眩暈等主要癥狀，有較好的改善作用，膳食對試食者無明顯影響。3.試食本發(fā)明口服液前后，血紅蛋白、紅細胞、白細胞、血清總蛋白、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌苷、尿素、血、尿、便常規(guī)及血壓等基本在正常范圍，說明本品對試食者健康無不良影響。4.本發(fā)明口服液在試食過程中未觀察到過敏及其他不良反應。(五)增加骨密度的動物實驗試驗動物為體重60-80克的清潔級斷乳Wistar雄性大鼠。1.本發(fā)明口服液對大鼠體重的影響，結(jié)果見表19。實驗前各組大鼠第l、第4、第8和第12周的體重均沒有顯著差異(P〉0.05),在鈣劑量相同的情況下，本發(fā)明口服液高劑量實驗組與高劑量碳酸鈣對照組比較，大鼠的體重沒有顯著差異(P〉0.05)。表19本發(fā)明口服液對大鼠體重的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>高劑量實驗組1075.1±3.1146.6±7.6192.9±11.1227.2±13.0本發(fā)明口服液對大鼠股骨長度、重量及骨鈣含量的影響，結(jié)果見表20。實驗各劑量組和高劑量碳酸鈣對照組大鼠股骨長度、股骨重量及股骨總含鈣量和股骨鈣含量顯著高于低鈣對照組(P〈0.05);在鈣劑量相同的情況下，本發(fā)明口服液高劑量實驗組大鼠的股骨長度、股骨重量及股骨總含鈣量和股骨鈣含量與碳酸鈣對照組比較，沒有顯著差異(P〉0.05)。表20本發(fā)明口服液對大鼠股骨長度、股骨重量及骨鈣含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>與低鈣對照組比較PO.052.本發(fā)明口服液對大鼠骨密度的影響，結(jié)果見表21。低、中、高劑量組大鼠股骨遠心端和股骨中點的骨密度均顯著高于低鈣對照組(PO.05);在鈣劑量相同的情況下，碳酸鈣對照組大鼠股骨遠心端骨密度和股骨中心骨密度與高劑量實驗組比較，差異沒有顯著性(P>0.05)。表21本發(fā)明口服液對大鼠骨密度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>P<0.05結(jié)果本實驗結(jié)果表明，給與本發(fā)明口服液可使大鼠的股骨重量、股骨鈣含量、股骨中心及遠心端的股密度顯著高于低鈣對照組(P<0.05)。在飼料鈣含量相同的情況下，本發(fā)明口服液實驗組與碳酸鈣對照組比較,大鼠的體重、股骨長度及重量、股骨鈣含量和股骨中心的骨密度均沒有顯著性差異(P>0.05)，根據(jù)《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范》(2003年版)的判定標準，本發(fā)明口服液有增加大鼠骨密度的作用。(六)增加骨密度的人體實驗國家《保健食品的申報管理辦法》，增加骨密度只作動物實驗報告即可，不需提供人體實驗，特此說明。從上述實驗可以得出，在本發(fā)明中加入了富馬酸亞鐵，更好的改善了營養(yǎng)性貧血，抑制了補鈣時鐵的損失，加入了酪蛋白磷酸肽，有效地提高了人體對鈣、鐵、鋅等二價礦物營養(yǎng)素的吸收和利用率，達到同時補鐵補鈣的目的，從而改善了營養(yǎng)性貧血增加了骨密度。本發(fā)明還具有患者可減少服藥品種和數(shù)量，不僅有利于服用，而且具有降低患者經(jīng)濟負擔的有益效果。具體實施方式現(xiàn)通過下述實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步說明。本發(fā)明用于改善營養(yǎng)性貧血和增加骨密度的阿膠鈣組合物口服液的配方的技術(shù)方案如下本發(fā)明提出了7個實施例，7個實施例的原料配方列亍表22。表22原料實施例1234567阿膠(g)1000800■1100120012001200乳酸鈣(g)1200150014001300歸0■800葡萄糖酸鈣(g)10001200■■8008001000富馬酸亞鐵(g)151412016182028304070604555蜂蜜(g)2000180023002200210019002050白砂糖(g)2000230018001850190022002100山梨酸鉀(g)610785.54枸櫞酸(g)40453550303842桃子香精(ml)1071215138水(ml)定容到20000ml(一)根據(jù)所述生產(chǎn)工藝制得阿膠鈣口服液藥液。(二)洗瓶、干燥取低硼硅玻璃瓶(規(guī)格20ml)、瓶塞依次用飲用水、純化水洗凈，洗凈后低硼硅玻璃瓶干熱滅菌(120°C、12小時)，瓶塞用純化水加熱水煮滅菌30分鐘，備用。(三)灌裝，壓塞開啟機器，調(diào)灌裝量為20ml/瓶，將半成品口服液在自動灌封機中灌裝、壓塞并檢查壓塞的密封性。(四)滅菌灌裝好口服液于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘，觀察澄清度。(五)燈檢剔除裝量不足，密封不嚴，破損，有玻璃悄、纖維及其他異物的不合格品。不合格品用專門容器存放，容器上貼有不合格標識。(六)包裝、成品檢驗、入庫將合格品裝盒裝箱，包裝規(guī)格6瓶/盒。按企業(yè)標準進行檢驗，入庫存放。(七)生產(chǎn)潔凈要求配液、過濾、灌裝、壓塞操作步驟的環(huán)境要求應符合GB17405-1998的要求，為三十萬級。顆粒劑的實施例的組合物原料配方列于表23、24:說明書第23/28頁表23<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表24<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>顆粒劑的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目_160目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、蔗糖、枸櫞酸、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目_160目篩備用，(3)將適量輔料粉碎過80目一160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、蔗糖粉、枸櫞酸粉、酪蛋白磷酸肽粉及輔料粉按等量遞加法混合，使均勻，(5)加適量70%-95%乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于40。C-60。C烘箱中干燥，噴灑香精，過篩整粒，混合均勻，灌裝，即得。膠囊的實施例組合物原料配方利于表25。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>膠囊制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一160目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一160目篩備用，(3)將稱取的輔料粉碎，過80目一160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉及輔料粉按等量遞加法混合，使均勻，(5)加適量70%-95%乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于40°C-60°C烘箱中干燥，過篩整粒，加潤滑劑混合均勻；灌入膠囊即得。片劑的實施例的組合物原料配方利于表26。表26<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>片劑的制備方法如下-(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目_160目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一160目篩備用，(3)將稱量的輔料粉碎過80目_160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉及輔料粉混合均勻，(5)加適量70%-95°/。乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于40°C-50°C烘箱中干燥，過篩整粒，加潤滑劑混合均勻；壓片即得。軟膠囊實施例的組合物原輔料配方列亍表27。表27<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>軟膠囊的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一200目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一200目篩備用，(3)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(4)取混合均勻的藥粉，按一定比例與植物油、蜂蠟混合，并用膠體磨研磨均勻，過80目一200目篩，即得藥液，(5)按比例將明膠、甘油、水、防腐劑熬成膠液，并制備膠膜，(6)用軟膠囊生產(chǎn)設備將藥液灌入由膠膜制備成的囊殼材料中，壓制成型，烘干即得。經(jīng)測定，以上各實施例的各項試驗數(shù)據(jù)均很接近，穩(wěn)定性較好，上述配方均可作為本發(fā)明的生產(chǎn)條件。權(quán)利要求1、阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為含有下列成分和用量阿膠800-1200g、乳酸鈣800-1500g、葡萄糖酸鈣800-1200g、富馬酸亞鐵10-20g、酪蛋白磷酸肽30-70g。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為成分和用量是阿膠卯0—1100g、乳酸鈣1000—1300g、葡萄糖酸鈣卯0—1100g、富馬酸亞鐵12—18g、酪蛋白磷酸肽40—60g。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為成分和用量是阿膠1000g、乳酸鈣1200g、葡萄糖酸鈣1000g、富馬酸亞鐵15g、酪蛋白磷酸肽50g。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為對于口服液劑型配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料甜味素蜂蜜1500—2500g、白砂糖1500—2500g，酸度調(diào)節(jié)劑枸櫞酸30—50g，防腐劑山梨酸鉀4一10g，香味劑香精5—15ml。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為口服液的制備方法如下(1)取配方量阿膠，砸碎成細粒(過IO目篩)，加3倍量的純化水浸泡約12小時，使其充分溶脹后，再加熱至沸溶解，備用。(2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣和乳酸鈣，加入2倍量純化水，加熱煮沸溶解、冷卻至室溫得溶液，過濾(180目尼龍濾布)，備用。(3)稱取配方量的富馬酸亞鐵，加入2倍量純化水，加熱攪拌溶解，冷卻至室溫、過濾(180目尼龍濾布)，備用。(4)稱取配方量酪蛋白磷酸肽，加入2倍量純化水，攪拌溶解，過濾(180目尼龍濾布)，備用。(5)將上述四組溶液混合攪勻，加純化水至20000ml，攪拌，用枸櫞酸調(diào)pH值為4.0-6.0，用板框壓濾機過濾，即得阿膠鈣口服液。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為制備方法如下(1)取配方量阿膠，砸碎成細粒(過IO目篩)，加3倍量的純化水浸泡約12小時，使其充分溶脹后，再加熱至沸溶解，備用。(2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣和乳酸鈣，加入2倍量純化水，加熱煮沸溶解、冷卻至室溫得溶液，過濾(180目尼龍濾布)，備用。(3)稱取配方量的蜂蜜和白砂糖，先將白砂糖加2倍量純化水，加熱至沸攪拌使溶，再將蜂蜜加入白砂糖水中，攪拌混勻，過濾(180目尼龍濾布)，備用。(4)稱取配方量的富馬酸亞鐵、枸櫞酸混合，加入2倍量純化水，加熱攪拌溶解，冷卻室溫、過濾(180目尼龍濾布)，備用。(5)稱取配方量的酪蛋白磷酸肽、山梨酸鉀、香精一起混合后加入2倍量純化水，攪拌溶解，過濾(180目尼龍濾布)，備用。(6)將上述五組溶液混合，攪勻，加純化水至20000ml，攪拌，用枸櫞酸調(diào)pH值為4.0-6.0，用板框壓濾機過濾，即得阿膠鈣口服液。7、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為對于顆粒劑的配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料中的一種或幾種組合糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅膠15-100g、微晶纖維素100-2000g、羧甲基纖維素納15-100g、阿司巴甜50-200g、硬脂酸鎂15-100g、交聯(lián)聚維酮30-280g、枸櫞酸30—50g、香精5-15ml。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為顆粒劑的制備方法如下顆粒劑的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一160目篩保存(2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一160目篩備用，(3)將適量輔料粉碎過80目_160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(5)加適量70%-95%乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于40。C-6(TC烘箱中干燥，過篩整粒，噴灑香精，混合均勻；灌裝，即得。9、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為對于膠囊的配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料中的一種或幾種組合糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅膠15-100g、微晶纖維素100-2000g、羧甲基纖維素納15-100g、硬脂酸鎂15-100g、交聯(lián)聚維酮30-280g。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為膠囊的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一160目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一16Q目篩備用，(3)將稱取的輔料粉碎，過80目一160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(5)加適量70°/。-95%乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于4(TC-6(TC烘箱中干燥，過篩整粒，加潤滑劑混合均勻；灌入膠囊即得。11、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為在片劑的配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料中的一種或幾種組合糊精100-2000g、淀粉100-2000g、蔗糖100-2000g、甜菊糖50-200g、乳糖100-2000g、微粉硅膠15-100g、微晶纖維素100-2000g、羧甲基纖維素納15-100g、阿司巴甜50-200g、硬脂酸鎂15-100g、交聯(lián)聚維酮30-280g、枸椽酸30—50g、香精5-15ml。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為片劑的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一160目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一160目篩備用，(3)將稱量的輔料粉碎過80目一160目篩備用，(4)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(5)加適量70%-95%乙醇制軟材，過篩制粒；制得濕顆粒于40。C-50。C烘箱中干燥，過篩整粒，加潤滑劑混合均勻；壓片即得。13.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為在軟膠囊的配方中還含有下列輔料或藥學上可接受的輔料植物油、蜂蠟，用量的按組合物藥粉植物油蜂蠟=1.0:0.5-2.5:0.01-0.05。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為植物油為大豆油或色拉油或花生油或上述這些油的混合物。15、根據(jù)權(quán)利要求13所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為丸劑的囊殼材料有甘油、明膠、水、防腐劑，其用量為明膠甘油水防腐劑=1.0:0.3-0.8:0.5-1.0:0.001-0.005。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為防腐劑為尼泊金甲酯或尼泊金乙脂或尼泊金丙酯或其混合物。17、根據(jù)權(quán)利要求14或16所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為軟膠囊的制備方法如下(1)取配方量阿膠，破碎成小塊，干燥，干燥后粉碎過80目一200目篩保存?zhèn)溆茫?2)稱取配方量的葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、富馬酸亞鐵、酪蛋白磷酸肽分別粉碎過80目一200目篩備用，(3)將阿膠粉、葡萄糖酸鈣粉、乳酸鈣粉、富馬酸亞鐵粉、酪蛋白磷酸肽粉混合均勻，(4)取混合均勻的藥粉，按一定比例與植物油、蜂蠟混合，并用膠體磨研磨均勻，過80目一200目篩，即得藥液，(5)按比例將明膠、甘油、水、防腐劑熬成膠液，并制備膠膜，(6)用軟膠囊生產(chǎn)設備將藥液灌入由膠膜制備成的囊殼材料中，壓制成型，烘干即得。18、根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為所制成的口服液、顆粒劑、片劑、膠囊、軟膠囊具有改善營養(yǎng)性貧血的功效。19、根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿膠鈣組合物及其制備方法，其特征為所制成的口服液、顆粒劑、片劑、膠囊、軟膠囊具有增強骨密度的功效。全文摘要本發(fā)明為阿膠鈣組合物及其制備方法涉及醫(yī)用營養(yǎng)品配制領(lǐng)域，缺鐵和缺鈣是同時存在的，人們在大劑量補鈣時，鈣會抑制機體對鐵元素的吸收，影響補血效果，為了彌補這一問題，本發(fā)明公開了阿膠鈣組合物的配方，配方中除含有阿膠、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣外還含有補鐵劑富馬酸亞鐵和鈣鐵吸收促進劑酪蛋白磷酸肽及藥學上可接受的輔料，本發(fā)明能同時達到補鈣和補鐵的目的，使患者減少了服藥品種，改善了營養(yǎng)性貧血，增加了骨密度，并具有降低患者經(jīng)濟負擔的有益效果。文檔編號A61K35/36GK101279089SQ200710146370公開日2008年10月8日申請日期2007年9月7日優(yōu)先權(quán)日2007年4月5日發(fā)明者崔建文申請人:新疆華世丹藥業(yè)有限公司