專利名稱：含有透明質(zhì)酸鈉的防粘連顆粒劑和粉霧劑及其制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種預(yù)防和治療外科手術(shù)后組織粘連的顆粒劑和粉霧劑。粘連常發(fā)生于腹腔、婦科、骨科、心胸外科和矯形外科手術(shù)之后，可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，如腸梗阻、腹腔和盆腔痛疼、不育癥等，增加了再次手術(shù)的困難，而且可能發(fā)生進(jìn)一步的并發(fā)癥。目前預(yù)防粘連主要通過兩個途徑提高手術(shù)技巧和使用輔助劑。提高手術(shù)技巧包括減少直接手術(shù)，減少手術(shù)過程中的創(chuàng)傷和避免體內(nèi)導(dǎo)入異物。通過提高手術(shù)技巧在一定程度上起到減少粘連的作用，但由于它的局限性，并不能有效地預(yù)防粘連。輔助劑又分藥物和隔離劑，以前曾應(yīng)用的藥物如透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、尿激酶、布洛芬、地塞米松等，以及隔離劑如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羧甲基纖維素鈉(CMC)等，雖取得一定效果，但仍未有一種療效確切的方法來防止術(shù)后組織粘連。透明質(zhì)酸鈉(英文Sodium Hyaluronate，又稱玻璃酸鈉)特殊的流體動力學(xué)特性，使它具有高度粘彈性、可塑性、滲透性和良好的生物相溶性。使用透明質(zhì)酸鈉防止術(shù)后組織粘連，能夠使粘連的發(fā)生率大大降低。國內(nèi)外的動物實(shí)驗(yàn)及臨床資料證明透明質(zhì)酸鈉是有效的防粘連劑。
透明質(zhì)酸鈉是由(1→3)-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖-(1→4)-O-D-葡萄糖醛酸的雙糖重復(fù)單位所組成的一種線性聚陰離子多糖。作為人體生理所必需的物質(zhì)，它廣泛存在于動物的各種組織中，包括結(jié)締組織、皮膚、軟骨、眼玻璃體和滑液等。透明質(zhì)酸鈉和組織纖維蛋白結(jié)合構(gòu)成具有粘彈性、保護(hù)性、潤滑性和穩(wěn)定性的基質(zhì)，細(xì)胞鑲嵌其中，具有填充細(xì)胞空間、穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、覆蓋細(xì)胞和保護(hù)細(xì)胞的作用。透明質(zhì)酸鈉分子量可達(dá)4百萬至5百萬道爾頓，在水溶液中，以無規(guī)則螺旋形式存在，有很大的分子容積，在低濃度下(＜0.01％)能夠交織纏繞并互相透入，使其具有特定的流變學(xué)特性。透明質(zhì)酸鈉防止術(shù)后組織粘連的機(jī)理可歸納為①溶解后形成多分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，將受傷組織與正常漿膜分離，起到空間阻隔作用和潤滑作用，減少摩擦；②抑制出血和滲出，減少能形成永久粘連骨架的血塊數(shù)量，抑制蛋白沉著；③抑制術(shù)后炎癥細(xì)胞遷移和吞噬作用，抑制血小板的沉積，促進(jìn)傷口愈合；④刺激漿膜細(xì)胞的生長和分化，使創(chuàng)傷漿膜達(dá)到生理性修復(fù)。此外，透明質(zhì)酸鈉顆粒劑和粉霧劑在防止術(shù)后粘連方面，優(yōu)于透明質(zhì)酸鈉溶液和凝膠。透明質(zhì)酸鈉溶液和凝膠由于濃度低，分子量小，在體內(nèi)很快就被吸收降解，削弱了它在組織表面的阻隔作用，而透明質(zhì)酸鈉顆粒劑和粉霧劑噴撒于組織表面后，有一逐步溶解過程，同時在局部形成高濃度凝膠，局部粘彈性高且體內(nèi)存留時間長，在漿膜修復(fù)期形成有效的屏障，所以它的防粘連效果顯著。透明質(zhì)酸鈉顆粒劑和粉霧劑質(zhì)量穩(wěn)定，使用方法簡便，符合臨床使用的要求。
透明質(zhì)酸鈉的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，同大多數(shù)藥物配伍不產(chǎn)生理化反應(yīng)，已有許多實(shí)例證明它可同許多抗凝劑、激素、消炎鎮(zhèn)痛藥等配伍使用。
本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防和治療外科手術(shù)后組織粘連的顆粒劑和粉霧劑，也可以同抗凝劑、抗炎劑、蛋白水解酶、鈣通道阻滯劑、細(xì)胞生長抑制劑以及隔離劑配成復(fù)方制劑，構(gòu)成一系列以透明質(zhì)酸鈉為載體的防粘連劑，用于腹部外科、婦產(chǎn)科、心胸外科等手術(shù)后預(yù)防腹膜組織或心包膜粘連，也可用于預(yù)防關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡檢查、神經(jīng)組織周圍、肌腱修復(fù)等骨科手術(shù)后組織粘連，具有體內(nèi)存留時間長，防粘連效果顯著和大大減少術(shù)后并發(fā)癥的作用，同時有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，減少疤痕的優(yōu)點(diǎn)；并提供本類顆粒劑和粉霧劑的制備方法。
本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的基本構(gòu)成是透明質(zhì)酸鈉，或透明質(zhì)酸鈉和右旋糖酐，或透明質(zhì)酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素。用于預(yù)防和治療外科手術(shù)后組織粘連，減少術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)需要還可在基本構(gòu)成的基礎(chǔ)上，加入藥理活性物質(zhì)，如抗凝劑、抗炎劑、鈣通道阻滯劑、細(xì)胞生長抑制劑、蛋白水解酶以及其它隔離劑。抗凝劑如雙香豆素、肝素、水蛭素等，抗炎劑如異丙嗪等抗組胺藥，地塞米松、氫化可的松、氫化潑尼松等激素，布洛芬、羥保泰松、托美丁等非甾體抗炎藥；鈣通道阻滯劑如鹽酸地爾硫卓、硝苯地平、鹽酸維拉帕米；細(xì)胞生長抑制劑如氟尿嘧啶；蛋白水解劑如透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、尿激酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胞質(zhì)素、纖維蛋白溶酶原(tPA)，隔離劑如瓊脂、白蛋白、樟腦油、硫酸軟骨素、脂肪、阿拉伯樹膠、橄欖油、石蠟、磷脂、聚硅氧烷、凡士林、明膠、氧化再生纖維素、膨化聚四氟乙烯等。
本發(fā)明顆粒劑及粉霧劑的配方及用量范圍是以100克顆粒劑及粉霧劑計，其中透明質(zhì)酸鈉1-100克，需加隔離劑時，其用量范圍0-99克，需加藥物時，其用量按照藥典有關(guān)規(guī)定本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質(zhì)酸鈉100克本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質(zhì)酸鈉10克，右旋糖酐90克。
本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質(zhì)酸鈉20克，羧甲基纖維素80克。
本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質(zhì)酸鈉10克，硫酸軟骨素3克，其余是右旋糖酐。
本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質(zhì)酸鈉10克，肝素鈉0.1克(效價不少于150/mg)，其余是右旋糖酐。
本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克顆粒劑及粉霧劑計，透明質(zhì)酸鈉10克，地塞米松磷酸鈉0.1克，其余是右旋糖酐本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的制作方法一按本發(fā)明的顆粒劑和粉霧劑的配方及用量，各成分按比例精確稱量，混勻之后，分裝封口，用環(huán)氧乙烷或微波除菌即得本發(fā)明的顆粒劑和粉霧劑。
本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的制作方法二按本發(fā)明的顆粒劑和粉霧劑的配方及用量，各成分分別用環(huán)氧乙烷或微波除菌，再按比例分裝封口即得本發(fā)明的顆粒劑和粉霧劑由于本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑中含有透明質(zhì)酸鈉，可有效地作用于粘連部位，易于使用，不影響正常的傷口愈合，具有生物相溶性和可降解性。而且本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑透明質(zhì)酸鈉分子量大，體內(nèi)存留時間長，在創(chuàng)傷組織修復(fù)期間的屏障作用明顯，所以其防粘連效果顯著。經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)和臨床試用，預(yù)防和治療外科手術(shù)后粘連，減少術(shù)后并發(fā)癥比其它藥物和阻隔劑的效果均好。
具體實(shí)施例方式1.本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質(zhì)酸鈉100克，按照本發(fā)明所述方法制備。
2.本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質(zhì)酸鈉10克，右旋糖酐90克，按照本發(fā)明所述方法制備。
3.本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質(zhì)酸鈉20克，羧甲基纖維素80克，按照本發(fā)明所述方法制備。
4.本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質(zhì)酸鈉10克，硫酸軟骨素3克，其余是右旋糖酐，按照本發(fā)明所述方法制備。
5.本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質(zhì)酸鈉10克，肝素鈉0.1克(效價不少于150單位/mg)，其余是右旋糖酐，按照本發(fā)明所述方法制備。
6.本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑，以100克計，取透明質(zhì)酸鈉10克，地塞米松磷酸鈉0.1克，其余是右旋糖酐，按照本發(fā)明所述方法制備
權(quán)利要求
1.一個含有透明質(zhì)酸鈉為主要成分的顆粒劑和粉霧劑，用于預(yù)防和治療外科手術(shù)后粘連。其配方中還可含其它活性物質(zhì)和隔離劑，用于腹部外科、婦產(chǎn)科和心胸外科等手術(shù)后預(yù)防腹膜組織或心包膜粘連，也可用于預(yù)防關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡檢查、神經(jīng)組織周圍、肌腱修復(fù)等骨科手術(shù)后并發(fā)癥。所述的活性物質(zhì)如抗凝劑、抗炎劑、鈣通道阻滯劑、細(xì)胞生長抑制劑、蛋白水解酶等。
2.按照權(quán)利要求1所述的顆粒劑和粉霧劑，其特征在于配方中含有透明質(zhì)酸鈉，該玻璃酸鈉既可是自動物體內(nèi)提取得到的，也可是細(xì)菌發(fā)酵制得，分子量50-500萬道爾頓
3.按照權(quán)利要求1所述的顆粒劑和粉霧劑，其特征還在于配方中根據(jù)需要加入其它隔離劑和藥理活性物質(zhì)。所述隔離劑如瓊脂、白蛋白、樟腦油、羧甲基纖維素、硫酸軟骨素、右旋糖酐、脂肪、阿拉伯樹膠、橄欖油、石蠟、磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、凡士林、明膠、氧化再生纖維素、膨化聚四氟乙烯等。所述活性物質(zhì)如抗凝劑，抗炎劑、鈣通道阻滯劑、細(xì)胞生長抑制劑和蛋白水解劑、抗凝劑如雙香豆素、肝素和水蛭素等；抗炎劑如異丙嗪等抗組胺藥，地塞米松、氫化可的松、氫化潑尼松等激素類藥，布洛芬、羥保泰松、托美丁等非甾體抗炎藥；鈣通道阻滯劑如鹽酸地爾硫卓、硝苯地平、鹽酸維拉帕米等；細(xì)胞生長抑制劑如氟尿嘧啶；蛋白水解劑如透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、尿激酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胞質(zhì)素、纖維蛋白溶酶原(tPA)等
4.按照權(quán)利要求1所述的顆粒劑和粉霧劑，其特征還在于透明質(zhì)酸以及加入的隔離劑和活性成分均以固體顆?；蚍垤F形式按比例混合。
5.本系列顆粒劑和粉霧劑的配方及用量范圍，其特征在于透明質(zhì)酸鈉含量為1％-100％，加入其它隔離劑時，其含量為0-99％，加入藥物時，其用量符合藥典規(guī)定。
6.本系列顆粒劑和粉霧劑的制作方法，其特征在于各成分按比例混勻后，分裝封口，再以環(huán)氧乙烷或微波進(jìn)行滅菌
7.本系列顆粒劑和粉霧劑的制作方法，其特征還在于各成分分別以環(huán)氧乙烷或微波滅菌之后，再按比例分裝封口
全文摘要
本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，是一種主要用于預(yù)防和治療外科手術(shù)后粘連的顆粒劑和粉霧劑。其主要成分是透明質(zhì)酸鈉又稱玻璃酸鈉，也可同其它隔離劑和藥理活性物質(zhì)如抗凝劑、抗炎劑、鈣通道阻滯劑，細(xì)胞生長抑制劑、蛋白水解酶等配成復(fù)方制劑使用。本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑的配方及用量是以100克計，玻璃酸鈉1—100克，阻隔劑0—99克，活性成分按藥典有關(guān)規(guī)定。本發(fā)明顆粒劑和粉霧劑用于普通腹腔、婦產(chǎn)科、骨科、心胸外科和矯形外科手術(shù)后粘連的預(yù)防效果顯著，與其他防粘連藥物和阻融劑相比，具有作用效果好，質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/12GK1239657SQ9811031
公開日1999年12月29日 申請日期1998年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月24日
發(fā)明者凌沛學(xué), 楊曉紅, 陳建英, 賀艷麗, 王韶進(jìn), 王鳳山 申請人:凌沛學(xué)