專利名稱：新的聯(lián)芳酰胺衍生物的制作方法
新的聯(lián)芳酰胺衍生物本發(fā)明涉及用于哺乳動物中的治療或預(yù)防的有機化合物，并且具體地涉及緩激肽B1-受體(BDKRB1或BlR)拮抗劑或逆激動劑，其用于治療或預(yù)防腎小球腎炎(glomerulonephritides)、亨-舍紫癜性腎病(Henoch- Schonleill purpuranephropathy (HSPN))、ANCA-相關(guān)的新月體腎小球腎炎(ANCA-associated crescenticglomerulonephritis)、狼瘡腎炎(lupus nephritis)和 IgA 腎炎。本發(fā)明提供新的式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是燒氧基燒基、環(huán)燒氧基燒基、齒代燒基、齒代燒氧基燒基、齒代環(huán)燒基、齒代環(huán)燒基燒基、齒代環(huán)燒氧基燒基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基和取代的雜芳基被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自燒基、環(huán)燒基、齒素、齒代燒基、燒氧基、燒氧基燒基、氣基和取代的氣基，其中取代的氨基被一至二個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基和環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、鹵代烷基、取代的苯基、雜芳基或取代的雜芳基，其 中取代的苯基和取代的雜芳基被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自燒基、齒素、齒代燒基、燒氧基和氣基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、鹵代烷基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基， 或選自被一至三個取代基取代的以下各種基團:苯基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基，所述取代基獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基和氨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、鹵代烷基、異噁唑基、噠嗪基、嘧啶基、鹵代-鹵代烷基苯基、烷基咪唑基、烷基異噁唑基、烷氧基異噁唑基、烷基噁二唑基、烷基噻二唑基、氨基吡啶基和烷氧基嘧啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R8是鹵代烷氧基、烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、齒代烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基，其中取代的雜芳基被一至三個烷基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R8是鹵代烷氧基、烷氧基羰基或取代的雜芳基，其中取代的雜芳基被一至三個烷基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R8是鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基四唑基或烷基噁二唑基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R4和R5之一是氫，而另一個是烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成環(huán)燒基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物，其中A是CR13。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其中A是N。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，其選自: 3-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)_氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基 _[1，2，4]噁二 唑-3-基)-苯基]-3_ 氟-批啶-2-基}_乙基)_酰胺； 3- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺； 異噁唑-5-甲酸[3- ((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺；嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲?；?_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 3-氯-3 '-氟-4 ' -((R)-1-{[3-(2, 2, 2-二氟-乙酰氨基)-氧雜環(huán)丁燒-3-羰基]-氨基}-乙基)-聯(lián)苯基-2-甲酸甲酯； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-氧雜環(huán)丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-聯(lián)苯基-2-甲酸甲酉旨； 3-氯-3 '-氟-4 ' -((R)-l-{ [3-(3, 3, 3-二氟-丙酰氨基)-氧雜環(huán)丁燒-3-羰基]-氨基}-乙基)-聯(lián)苯基-2-甲酸甲酯； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 異噁唑-5-甲酸[3- ((R)-1-{5- [3，5- 二氯-2- (2，2- 二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 11密唳 _5_ 甲酸[3- ((R) -1- {5-[3, 5- 二氯-2- (2, 2- 二氟-乙氧基)-苯基]_3_ 氟-批啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(異噁唑-5-羰基)-氨基]-氧雜環(huán)丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-聯(lián)苯基-2-甲酸甲酉旨； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(3-甲基-異噁唑-5-羰基)-氨基]-氧雜環(huán)丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-聯(lián)苯基-2-甲酸甲酯； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[3 -((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)_酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯_2_ (2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲?；?_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 5-甲基-[I，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺；3- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)_酰胺； 3-(2, 2, 2-二氟-乙酰氨基)-氧雜環(huán)丁燒-3-甲酸{(R) _1_[5 '-氯-3, 3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}_酰胺；3-甲基-異噁唑-5-甲酸(3-(00-145'-氯-3，3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-N -氯 _3，3' -二氟-2' -(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲?；鶀-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 噠嗪-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲?；?_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 5-氨基-N- [3- ((R)-1-{5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲?；?_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-煙酰胺； 噠嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； N-[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑 _3_基)-苯基]-3-氟-批啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-煙酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-(00-145'-氯_3，3' -二氟-2' -(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 異噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-[3'，5' -二氯-2' -(2，2_二氟-乙氧基)-3-氟-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲?；-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺；3-(2,2, 2-二氟-乙酸氨基)-氧雜環(huán)丁燒-3-甲酸{(R) _1_[3' , 5' -二氯-2' -(2,2-二氟-乙氧基)-3-氟-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-l-[3'，5' -二氯-2' _(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-C，5;-二氯-2' -(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸(3-{(R)-l-C，5' -二氯-2' _(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲?；鶀-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲?；?_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲?；?_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 3-(2-甲氧基-乙酰氨基)_氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟_乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基)-酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸(3-(00-145'-氯-3，3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲?；鶀-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-(00-145'-氯_3，3'-二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基氨基甲?；鶀-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 和其藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，其選自: 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 噠嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2- 基}-乙基氨基甲?；?_氧雜環(huán)丁燒-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺； 和其藥用鹽。
15.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述化合物的方法，所述方法包括:式(II)的化合物在式(III)化合物存在下的反應(yīng)；
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法制備。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
18.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物和治療惰性載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物用于治療或預(yù)防腎小球腎炎、亨-舍紫癜性腎病、ANCA-相關(guān)的新月體腎小球腎炎、狼瘡腎炎和IgA腎炎的應(yīng)用。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防腎小球腎炎、亨-舍紫癜性腎病、ANCA-相關(guān)的新月體腎小球腎炎、狼瘡腎炎和IgA腎炎。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其用于治療或預(yù)防腎小球腎炎、亨-舍紫癜性腎病、ANCA-相關(guān)的新月體腎小球腎炎、狼瘡腎炎和IgA腎炎。
22.一種用于治療或預(yù)防腎小球腎炎、亨-舍紫癜性腎病、ANCA-相關(guān)的新月體腎小球腎炎、狼瘡腎炎和IgA腎炎的方法，所述方法包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物。
23.如前文 所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和A如本文所述，并提供包含所述化合物的組合物和使用所述化合物的方法。
文檔編號A61K31/337GK103249727SQ201180059302
公開日2013年8月14日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者約翰尼斯·埃比, 阿爾弗雷德·賓格里, 科妮莉亞·赫特爾, 安尼施·阿索克·康卡爾, 豪格·屈內(nèi), 貝恩德·庫恩, 漢斯·P·梅爾基, 王海燕 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司