專利名稱：：雷沙吉蘭用于治療多動(dòng)腿綜合征的制作方法雷沙吉蘭用于治療多動(dòng)腿綜合征本發(fā)明參考多種不同的出版物，已公開(kāi)的專利申請(qǐng)書(shū)及已公開(kāi)的專利。據(jù)此本發(fā)明將這些完整公開(kāi)的出版物整合綜述，以便更全面的描述本發(fā)明在本領(lǐng)域所處的技術(shù)狀態(tài)。
背景技術(shù)：
：多動(dòng)腿綜合征("RLS"，又名?？税肪C合征)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具體表現(xiàn)為有一種不可抵抗的沖動(dòng)迫使患者活動(dòng)腿，通常由休息時(shí)腿部出現(xiàn)不舒服或令人不愉快的感覺(jué)而引起。短暫的移動(dòng)腿可減輕這種不適感。(Jonesetal.,RestlessLegsSyndrome-AReview,Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.,Dec.1997，14(6):430國(guó)2)。這種不適感發(fā)生于安靜時(shí)，因此在傍晚和夜間癥狀更為嚴(yán)重。RLS常導(dǎo)致靜止困難或失眠，這就導(dǎo)致患者感覺(jué)白天疲乏或疲勞。RLS可引起患者在睡眠時(shí)和有時(shí)在覺(jué)醒時(shí)四肢無(wú)意識(shí)的抽搐。由于這些癥狀的本質(zhì)特征，RLS是引起睡眠障礙如睡眠干擾和不眠癥的最普遍的原因之一。(Fox,G.N.,RestlessLegsSyndrome,AmericanFamilyPhysician,Jan.1986,33(1):147-52)RLS可發(fā)生在任何一個(gè)年齡，但當(dāng)患者成長(zhǎng)后更頻繁發(fā)作。(ThorpyJ.Michael-NewParadignmsinthetreatmentofrestlesslegssyndrome.Neurology2005;64:S28-S33)全世界約有8%的人患有多動(dòng)腿綜合征。(見(jiàn),rls.org/)至少有80%的RLS患者經(jīng)歷了周期性腿部活動(dòng)(PLMs)，刻板的(stereotyped),腿部反復(fù)彎曲活動(dòng)，當(dāng)患者熟睡時(shí)或躺下休息時(shí)，這些癥狀大纟勺每5-90^^發(fā)^[乍一7欠。(HeningAWayneetal.Anupdateonthedopaminergictreatmentofrestlesslegssyndromeandperiodiclimbmovementdisorder.Sleep2004,27:560-583.)這種腿部的不適感覺(jué)和PLMs會(huì)極大的干擾睡眠(進(jìn)入睡眠和熟睡)。這可導(dǎo)致白天睡眠過(guò)多，抑郁和焦慮，并可對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著的消極影響。對(duì)RLS的治療是困難的，且常需要嘗試不同的藥物和服用藥物的劑量。5(TheMerckManual,17thEd.1999,1416)RLS的最基本的藥物治療主要采用兩種藥物多巴胺能藥和阿片類藥物。(RestlessLegsSyndromeFoundation,Inc.MedicalBulletin,April2004,pg.15)。幾乎所有的RLS患者對(duì)多巴胺前體左旋多巴(L-dopa)表現(xiàn)出至少一種初始積極的治療有效(要么單獨(dú)服用左旋多巴要么聯(lián)合服用多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴)，左旋多巴所用的劑量比那些用于治療帕金森病的劑量要低的多。(MontplaisirJ.etal"RestlessLegsSyndromeandPeriodicMovementsinSleep:PhysiopathologyandTreatmentwithL-dopa,Clin.Neuropharmacol.，1986，9(5):456-463)然而這種初始反應(yīng)一般不能維持。左旋多巴治療的缺點(diǎn)在于，實(shí)際上多數(shù)患者服用左旋多巴的藥效逐漸變?nèi)?，?或RLS的問(wèn)題被轉(zhuǎn)換到早晨(反彈)，或由于在白天發(fā)作而導(dǎo)致障礙的嚴(yán)重化(增強(qiáng))。(GiiilleminaultC.etal"DopaminergicTreatmentofRestlessLegsandReboundPhenomenon,Neurology,1993,43(2):445;andAllenR.P.,AugmentationoftheRestlessLegsSyndromewithCarbidopa/Levodop'a,Sleep,1996,19(3):205-213).多巴胺受體激動(dòng)劑如培高利特和普拉克索，商品名為Mimpex[由Boehringerlngelheim制藥公司提供，Ridgefield,CT]，可提供己為大家接收的有效的治療RLS。然而它們已被報(bào)道會(huì)引起較多的副作用。(DooleyM.etal.,Pramipexole:AReviewofItsUseintheManagementofEarlyandAdvancedParkinson'sDisease,DrugsAging,June1998，12(6):495-514;andSilberM.H.etal.,PergolideintheManagementofRestlessLegsSyndrome:AnExtendedStudy,Sleep,1991,20(10):878-882)實(shí)際上，所有多巴胺激動(dòng)劑可用于治療RLS但伴隨有消極的方面是因?yàn)?，通常在開(kāi)始時(shí)由于給藥劑量，它們導(dǎo)致副作用如惡心，嘔吐，頭暈，低血壓，便秘或失眠。(MedicalBulletin,infraatpg.17)。阿片制劑也是有效的抗RLS的藥物，盡管通常需服用相對(duì)高的劑量。(Walters,A.S.etal"SuccessfulTreatmentoftheIdiopathicRestlessLegsSyndromeinaRandomizedDouble-BlindTrialofOxycodoneVersusPlacebo,Sleep,1993,16(4):327-332)然而，由于其具有上癮和漸進(jìn)性耐受的風(fēng)險(xiǎn)，這些化合物充其量適合于在有限范圍內(nèi)治療應(yīng)用。苯二氮雜卓類如氯硝西泮和抗驚厥藥如加巴噴丁和卡馬西平也顯示出能減緩RLS癥狀。(MedicalBulletin,infraatpg.19)然而，它們導(dǎo)致的與上述治療相似的副作用限制了它們的使用。服用氯氮卓的副作用是上癮和白天鎮(zhèn)靜，氯氮卓不能阻止活動(dòng)，僅能阻止喚醒。(似.)抗驚厥藥治療需要服用高劑量。而且，抗驚厥藥被認(rèn)為不能解決所有范圍的RLS致病因素。(TdstadW.etal.，TreatmentoftheRestlessLegsSyndromewithCarbamazepine;ADoubleBlindStudy,Br.Med.J.(Clin.Res,Ed.),1984,288(6415):444-446)。丙戊酸鹽也顯示出對(duì)RLS有效，但使體重增加的副作用限制了它的使用。(DinesinH.etal.,WeightGainDuringTreatmentWithValproate,Acta.Neurol.Scan.，1984，70(2):65-69)?？蓸?lè)定，最初用作抗高血壓藥和縮瞳藥，也被檢測(cè)出對(duì)治療RLS有效。雖然人們發(fā)現(xiàn)它會(huì)減少催眠潛伏期，但它在睡眠期間不影響睡眠質(zhì)量，醒來(lái)的頻率或周期性腿活動(dòng)?？紤]到許多有效的化合物適用于單一治療，除了在限定的情況下，可樂(lè)定目前不被推薦作為治療的替換形式。(U.S.專利申請(qǐng)?zhí)朜o.2001/0053777,公開(kāi)日December20,2001)。因此，有需要給患有RLS的個(gè)體提供有效的有選擇性的治療和相關(guān)的治療方法選項(xiàng)。更顯著地，需要一種不會(huì)誘發(fā)現(xiàn)有的RLS治療中觀察到的副作用的治療。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是提供一種治療患有多動(dòng)腿綜合征患者的方法，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，從而有效的治療患者。本發(fā)明也提供一種減緩患有多動(dòng)腿綜合征患者的多動(dòng)腿綜合征癥狀的方法，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，從而有效的減緩患者多動(dòng)腿綜合征的癥狀。本發(fā)明也提供一種藥物組合物，包括單位劑型的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，并包括培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定中的至少一種。本發(fā)明也提供一種用于治療或減緩多動(dòng)腿綜合征癥狀的藥物組合物，包括治療有效劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽及藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明也提供將R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽制備成藥劑用于治療或減緩多動(dòng)腿綜合征癥狀的用途。發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種治療患有多動(dòng)腿綜合征患者的方法，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，從而有效的治療患者。本發(fā)明也提供一種減緩患有多動(dòng)腿綜合征患者的多動(dòng)腿綜合征癥狀的方法，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，從而有效的減緩患者多動(dòng)腿綜合征的癥狀。在一個(gè)具體實(shí)施例，所述的癥狀可以是腿部麻刺感，腿部痛性痙攣，腿部疼痛或腿部多動(dòng)。在這種方法中，對(duì)比基線，患者的IRLS等級(jí)量表分?jǐn)?shù)減少。在這種方法的一個(gè)實(shí)施例，所述減少是IRLS等級(jí)量表分?jǐn)?shù)減少20%，優(yōu)選的是減少30%，更優(yōu)選的是減少40%,然而更優(yōu)選的是減少50%。在一個(gè)具體實(shí)施例，R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的劑量范圍可以是從每天0.01mg到每天20mg。對(duì)于O.Olmg到20mg，這意味著在這個(gè)范圍內(nèi)的單位劑量的所有百分之一，十分之一和整數(shù)，被作為本發(fā)明的一部分特別地進(jìn)行公開(kāi)。因此，本發(fā)明的具體實(shí)施例包括0.02，0.03...0.09;0.1，0.2...0.9;1，2…19mg單位劑量。在一個(gè)進(jìn)一步實(shí)施例，R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽治療有效劑量的范圍可以是從每天0.5mg到每天5mg。在一個(gè)特定的實(shí)施例，所述劑量可以是l.Omg。對(duì)于0.5mg到5mg，這意味著在這個(gè)范圍內(nèi)的單位劑量的所有十分之一和整數(shù)，被作為本發(fā)明的一部分特別地進(jìn)行公開(kāi)。因此，本發(fā)明的具體實(shí)施例包括0.6,0.7...0.9;1，2…4mg單位劑量。在一個(gè)實(shí)施例，施用劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的給藥次數(shù)可以是每日1到4次。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例，施用劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的次數(shù)可以是每日1次。此外，患者服用傍晚劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的時(shí)間可以是患者睡前1到3小時(shí)。然而此外，給患者服用第二次劑量的時(shí)間是在傍晚劑量前3到7小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施例，給患者服用劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的時(shí)間是一天內(nèi)每間隔3到7小時(shí)給藥一次。在一個(gè)實(shí)施例，施用的藥是R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例，施用的藥是R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的藥學(xué)可接受的鹽。所述方法的藥學(xué)可接受的鹽可以是乙磺酸鹽，甲磺酸鹽，硫酸鹽或酒石酸鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施例，藥學(xué)可接受的鹽可以是甲磺酸鹽。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例，R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽的治療有效劑量可以是每天1.66mg。1.66mg的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽含有l(wèi)mg的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿游離堿化合物。在一個(gè)實(shí)施例，給藥方式可以是口服給藥，胃腸道外給藥，直腸給藥或經(jīng)皮給藥。在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例，所述方法進(jìn)一步包括施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定。在一個(gè)實(shí)施例，基本上在施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定中的任一個(gè)之前施用R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或它的鹽。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例，施用R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或它的鹽，同時(shí)施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定中的任一個(gè)。在所述方法中使用時(shí)R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或藥學(xué)可接受的鹽可以是藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施例，所述藥物組合物是片劑。在一個(gè)實(shí)施例，所述藥物組合物是適于經(jīng)皮給藥的劑型。在一個(gè)實(shí)施例，所述藥物組合物是適于舌下給藥的劑型。本發(fā)明也提供一種藥物組合物，包括單位劑型的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，并包括培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定中的至少一種。本發(fā)明也提供一種用于治療或減緩多動(dòng)腿綜合征癥狀的藥物組合物，包括治療有效劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽及藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明也提供將R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽制備成藥劑的用途是，用于治療或減緩多動(dòng)腿綜合征的癥狀。這種用途可有與所述方法的上下文在此所揭示的相同的實(shí)施例。因此本發(fā)明提供N-炔丙基-l-氨基茚滿["R(+)PAI"]的R(+)-對(duì)映異構(gòu)體，如結(jié)構(gòu)式(1)所示和其藥學(xué)可接受的鹽，用于治療患有多動(dòng)腿綜合征("RLS")的人類患者。本發(fā)明也提供藥物組合物，包括化合物R(+)PAI，它們的制備方法和用藥物組合物治療RLS的方法。本發(fā)明也提供一種使用雷沙吉蘭治療RLS的方法，其中，患者以前被診斷并治療RLS，并發(fā)展成增強(qiáng)的癥狀，如長(zhǎng)期治療的一個(gè)普遍的結(jié)果是RLS癥狀變得更嚴(yán)重，在早于傍晚時(shí)發(fā)生，并擴(kuò)展到身體的其他部分。雷沙吉蘭是化合物R-(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的INN(國(guó)際非專利藥品名稱)和USAN(美國(guó)采用的名稱)。R(+)PAI可以通過(guò)對(duì)N-炔丙基-l-氨基茚滿(PAI)的R和S-對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物進(jìn)行手性拆分而獲得。所述拆分可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的任何一個(gè)傳統(tǒng)的拆分方法完成，如在"對(duì)映異構(gòu)體，外消旋混合物和拆分"，J.Jacques,A.ColletandS.Wilen，Pub.JohnWiley&Sons,N.Y.，1981，所描述那些方法，如，拆分可以是在一個(gè)手性柱上進(jìn)行制備色譜法。一個(gè)適當(dāng)?shù)牟鸱址椒ǖ牧硪粋€(gè)例子是與手性的酸形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，手性的酸有酒石酸，蘋果酸，扁桃酸，或氨基酸的N-乙?；苌铮鏝-乙?；涟彼幔僦亟Y(jié)晶分離得到想要的R對(duì)映異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體鹽。PAI的R和S對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，可由如WO95/11016所描述的方法制備，PAI的外消旋混合物也可通過(guò)將1-氯茚滿或l-溴茚滿與炔丙胺反應(yīng)制得。備選地，所述外消旋混合物可通過(guò)將炔丙胺與2，3-二氫-l-茚酮反應(yīng)形成相應(yīng)的亞胺，再用一種合適的試劑，如硼氫化鈉，還原亞胺的碳-氮雙鍵而制得。根據(jù)本發(fā)明，R(+)PAI也可通過(guò)，在一種有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿并任選一種合適的溶劑的存在下，將1-氨基茚滿的具旋光的R-對(duì)映異構(gòu)體直接與溴代炔丙基或氯代炔丙基反應(yīng)而制得。制備上述化合物的一種優(yōu)選的方法是使用碳酸氫鉀作為堿，乙腈為溶劑，將R-l-氨基茚滿與氯代炔丙基反應(yīng)。化合物R(+)PAI可制備成對(duì)RLS治療顯著有效的藥物組合物。所述的組合物包括化合物R(+)PAI或其藥學(xué)可接受的酸的附加鹽，同時(shí)還包括藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑。在本發(fā)明的試驗(yàn)中，藥學(xué)可接受的鹽包括，但不限于，甲磺酸鹽，馬來(lái)酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，乙磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，醋酸鹽，磷酸鹽和硫酸鹽。所述組合物可以被制備成藥劑用于口服給藥，胃腸道外給藥，直腸給藥或經(jīng)皮給藥?？诜o藥的適當(dāng)?shù)膭┬桶ㄆ瑒?，壓制或貼片的丸劑，糖衣片，囊劑，硬膠囊或軟膠囊，舌下片劑，糖漿劑和混懸劑；關(guān)于胃腸道外給藥途徑，本發(fā)明提供裝有水溶液或非水溶液或乳液的安瓶或管形瓶；關(guān)于直腸給藥途徑，本發(fā)明提供帶有親水或疏水載體的栓劑；關(guān)于局部用藥如軟膏劑和透皮給藥，本發(fā)明提供適當(dāng)?shù)谋绢I(lǐng)域所熟知的給藥系統(tǒng)。本發(fā)明已有描述可以按配方制造口服劑型的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑的特定實(shí)施例，如美國(guó)專利號(hào)6,126,968，Peskin等，公開(kāi)日為2000年10月3日。在本發(fā)明中的制備劑型的技術(shù)和組分，已在以下參考文獻(xiàn)中進(jìn)行描述現(xiàn)代藥劑7，第9章和10章(Banker&Rhodes,Editors,1979);藥物劑型片劑(Liebermanetal.，1981);Ansel,藥物劑型導(dǎo)論第二版(1976);Remington的制藥學(xué)，第17期(MackPublishingCompany,Easton，Pa.,1985);高等制藥學(xué)(DavidGanderton，TrevorJones,Eds.，1992);高等制藥學(xué)，第7巻(DavidGanderton,TrevorJones,JamesMcGinity,Eds.，1995);藥物劑型的水性聚合涂層(藥物與制藥學(xué)，第36系列(JamesMcGinity,Ed.,1989);藥物微粒載體治療應(yīng)用藥物與制藥學(xué)，61巻(AlainRolland,Ed-,1993);胃腸道給藥方式(EllisHorwood手冊(cè)生物學(xué)部分，制藥工藝學(xué)系列；J.G.Hardy,S.S.Davis,CliveG.Wilson,Eds.);現(xiàn)代藥劑學(xué)和制藥學(xué)，40巻(GilbertS.Banker,ChristopherT.Rhodes,Eds.)。片劑可以包含適當(dāng)?shù)恼澈蟿?，?rùn)滑劑，崩解劑，著色劑，調(diào)味劑，促流劑和促溶劑。例如，對(duì)于以單位劑型的片劑或膠囊口服給藥，有效藥物組分可與一種口服的、無(wú)毒的、藥學(xué)可接受的惰性載體如乳糖，凝膠，瓊脂，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纖維素，磷酸二鈣，硫酸鈣，甘露醇，山梨糖醇，微晶纖維素等。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、凝膠、天然糖如葡萄糖或p-乳糖，玉米淀粉，天然樹(shù)脂和合成樹(shù)脂如阿拉伯膠、西黃芪樹(shù)膠或海藻酸鈉、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉、滑石粉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃胞膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉等。市面上已有泰華制藥工業(yè)有限公司(Petach泰華，以色歹iJ)和H.LundbeckA/S(哥本哈根，丹麥)生產(chǎn)的雷沙吉蘭甲磺酸鹽的lmg片劑銷售，用于治療帕金森病，商品名為AZILECT。又名AZILECT,醫(yī)師的案例參考(2006)，第60版，Thomson醫(yī)療保健。在給患者服用Azilect⑧時(shí)，幾乎沒(méi)有出現(xiàn)有關(guān)認(rèn)知能力和行為方面的不良事件如產(chǎn)生幻覺(jué)、精神混亂、抑郁、嗜睡和其它睡眠障礙，且不超過(guò)患者服用安慰劑發(fā)生不良事件的高于3%的頻率。(帕金森研究組，采用酪胺評(píng)價(jià)以安慰劑作對(duì)照的多中心的試驗(yàn)的雷沙吉蘭對(duì)早期帕金森病的單一療法(TheTEMPOStudy),Neurology,2001,56:A345)。服用雷沙吉蘭的患者出現(xiàn)的最常報(bào)道的不良事件有疼痛、頭痛和頭暈。在給患者服雷沙吉蘭并聯(lián)合服用多巴胺能藥時(shí)罕見(jiàn)典型的副作用，如幻覺(jué)、嗜睡、水腫、惡心、嘔吐及腹瀉。(Sternetal.，Double-Blind,Randomized,ControlledTrialofRasagilineasMonotherapyinEarlyParkinson'sDiseasePatients,Mov.Disord.，2004,19(8):916-923)。R(+)PAI組分可單獨(dú)用于治療RLS，或可選擇地，他們可用于現(xiàn)有的RLS治療的輔助藥物。R(+)PAI可在不同的時(shí)間服用，與其它RLS治療法分開(kāi)，或卡比多巴、左旋多巴、培高利特、普拉克索、羥考酮、氯硝西泮、卡馬西平、加巴噴丁、丙戊酸鹽、羅匹尼羅或可樂(lè)定中的至少一種作為R(+)PAI的一種聯(lián)合藥物組分。因此，例如，口服片劑或膠囊的藥物組分可以包括尺(+)-1^-炔丙基-l-氨基茚滿、左旋多巴和一種脫羧酶抑制劑。所述的組分可以包括0.01—20mgR(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿，50—lOOmg左旋多巴和12.5—50mg芐絲肼。在任一個(gè)公開(kāi)的組分中R(+)PAI的優(yōu)選劑量可以不超出以下范圍對(duì)于口服或栓劑，0.01—20mg每劑量單位用于日間服用，更優(yōu)選的可使用0.5—5mg每劑量單位用于日間服用；對(duì)于注射劑型組分，0.05—10mg每劑量單位用于日間服用，更優(yōu)選的可使用0.5—3mg每劑量單位用于日間服用。對(duì)于0.01—20mg，這意味著在這個(gè)范圍內(nèi)的單位劑量的所有百分之一，十分之一和整數(shù)，被作為本發(fā)明的一部分特別地公開(kāi)。因此，本發(fā)明的具體實(shí)施例包括0.02，0.03...0.09;0.1，0.2...0.9;1，2…19mg單位劑量。R(+)PAI能有效治療RLS，單獨(dú)使用和與其它RLS療法聯(lián)合使用均可。而且，與一些已知的RLS療法不同，使用雷沙吉蘭作為有效成分治療RLS可以改善患者的狀況，且不會(huì)引起不良的副作用。所述患者是人類患者。具體實(shí)施例方式實(shí)施例lR(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽甘露醇糊精-麥芽糖復(fù)合劑(Maltrin150)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)滑石粉3.12mg/每片62.5mg/每片36.0mg/每片2.1mg/每片1.5mg/每片13實(shí)施例2R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽1.56mg/每片甘露醇79.14mg/每片淀粉10.0mg/每片預(yù)膠凝淀粉10.0mg/每片二氧化硅膠0.6mg/每片滑石粉2.0mg/每片硬脂酸2.0mg/每片實(shí)施例3R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽3.12mg/每片甘露醇76.58mg/每片淀粉10.0mg/每片預(yù)膠凝淀粉10.0mg/每片二氧化硅膠0.6mg/每片檸檬酸1.0mg/每片滑石粉2.0mg/每片實(shí)施例4R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽3.12mg/每片甘露醇69.88mg/每片乳糖(含水)14.0mg/每片淀粉14.0mg/每片甘油二十二烷酸酯(Compitrol888ATO)2.0mg/每片實(shí)施例5R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽3.12mg/每片甘露醇77.28mg/每片淀粉10.0mg/每片淀粉STA-RX150010.0mg/每片二氧化硅膠，Aerosil0.6mg/每片I型氫化植物的(植物油)2.0mg/每片實(shí)施例6—RLS的老鼠模型6-羥基多巴胺是一種能選擇性的中斷或破壞兒茶酚胺能系統(tǒng)的藥物。雙向的腦功能區(qū)定位的6-羥基多巴胺用于影響在RLS老鼠模型中將會(huì)表現(xiàn)出來(lái)的行為協(xié)調(diào)，盡管它是非特定地會(huì)引起間腦脊椎多巴胺能神經(jīng)元(All)的神經(jīng)核機(jī)能障礙。(OndoW.G.etal"ClinicalCorrelatesof6-HydroxydopamineInjectionsintoAllDopaminergicNeuronsinRats:APossibleModelforRestlessLegSyndrome,Mov.Disord"2000，15(1):154-8)。多個(gè)隨機(jī)選取的視頻、瞬時(shí)表明，與對(duì)照組老鼠比較，實(shí)驗(yàn)組精神損傷的老鼠，它的持續(xù)發(fā)作和增加的總體持續(xù)時(shí)間的平均數(shù)有所增加，但與總體睡眠時(shí)間相似。然而，用R(+)PAI甲磺酸鹽治療精神損傷的老鼠，與未處理精神損傷的老鼠比較，前者表現(xiàn)出較少的持續(xù)發(fā)作和總體持續(xù)時(shí)間更短。實(shí)施例7—睡眠期間自發(fā)的發(fā)生RLS的老鼠模型睡眠時(shí)周期性腿部活動(dòng)(PLMS)常與RLS相關(guān)。在兩個(gè)12小時(shí)光照期記錄一組16-20個(gè)月成年大鼠的睡眠一覺(jué)醒行為，并用一種磁敏設(shè)備檢測(cè)大鼠的后肢活動(dòng)(BaierP.C.etal.,Assessmentofspontaneouslyoccurringperiodiclimbmovementsinsleepintherat,J.Neurol.Sci.2002;198(1-2):71-77)。根據(jù)修改的人類標(biāo)準(zhǔn)，在非快眼動(dòng)期睡眠(NREM)期間鑒別一部分大鼠的周期性的后肢活動(dòng)(PHLM)，并選擇用作雷沙吉蘭研究。一半大鼠在日間施用雷沙吉蘭，而另一半施用賦形物。在治療開(kāi)始后的7天，開(kāi)始3個(gè)連續(xù)夜間檢測(cè)PHLM的發(fā)生率。結(jié)果表明施用雷沙吉蘭的大鼠的周期性后肢活動(dòng)(PHLM)顯著的少于施用賦形物的大鼠。實(shí)施例8采用R(+)PAI甲磺酸鹽lmg片劑對(duì)患有中等到嚴(yán)重不同程度的主要的多動(dòng)腿綜合征的成人進(jìn)行安慰劑對(duì)照、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。根據(jù)性別，年齡和前述疾病的嚴(yán)重性所做的隨機(jī)選擇應(yīng)被適當(dāng)?shù)钠胶?。具有次要的其它條件(例如，妊娠，腎衰竭和貧血)的RLS患者排除在外。在任一個(gè)上述的左旋多巴治療的逐漸的和完成結(jié)束后，及治療中斷(中斷)后，患者接受R(+)PAI治療。一個(gè)治療期期間，每天一組患者接受0.5mg劑量，另一組患者接受lmg劑量。作為對(duì)照，安慰劑對(duì)照組患者接受安慰劑。采用由國(guó)際多動(dòng)腿綜合征研究組("IRLSSG")(http:〃www.irlssg.org/)制定的等級(jí)量表來(lái)判斷癥狀的嚴(yán)重程度。這種等級(jí)量表常用于RLS的臨床鑒定、研究和治療試驗(yàn)?？傮w上，這所有的IRLSSG等級(jí)是從下面討論的個(gè)體值得到。首先，檢測(cè)參加研究的每位患者的起始值。并合計(jì)個(gè)體IRLSSG參數(shù)值，作為0天如在治療前的起始值。在治療期間，將IRLSSG值與起始值進(jìn)行比較，并記錄與起始值不同的變化。最后，通過(guò)計(jì)算所有試驗(yàn)患者的平均值，來(lái)測(cè)定IRLSSG值高于起始值的平均增加值。計(jì)算得到的數(shù)值被稱為CAS-全分析組)所有的IRLSSG等級(jí)的起始值的隨機(jī)平均變化。從他們的不同的預(yù)設(shè)的劑量的角度考慮，術(shù)語(yǔ)"隨機(jī)"表示患者接受更重要的雙盲隨機(jī)抽樣。結(jié)論在起始值和接受治療后得到的數(shù)值之間，記錄了IRLSSG值比安慰劑組有顯著的提高。在治療結(jié)束時(shí)，兩組患者都報(bào)告主觀癥狀如麻刺感，腿部痛性痙攣和疼痛，在夜間腿部不安，和難于入睡或難于繼續(xù)熟睡，對(duì)允許的最小值或是消失或是減少?；颊咭矆?bào)告治療沒(méi)有或僅在最小范圍內(nèi)引起幻覺(jué)，嗜睡，水腫，惡心，嘔吐或腹瀉的任一個(gè)。據(jù)此，R(+)PAI是可被接受的和安全的，并使得那些患有中等到嚴(yán)重不同程度RLS的患者得到顯著的臨床改善。治療組IRLSSG的值比安慰劑組的數(shù)值提高2個(gè)點(diǎn)，這可被認(rèn)為是一種成功。提高超過(guò)3或6和更多的等級(jí)單位，這可看做是一個(gè)更顯著的治療進(jìn)步，因此是本發(fā)明的首選目標(biāo)。實(shí)施例9這是給RLS患者服用雷沙吉蘭的首次臨床研究。根據(jù)用于治療PD(帕金森)癥狀的最優(yōu)劑量選擇雷沙吉蘭的給藥劑量為lmg/天。然而，比治療PD所需的劑量更小的劑量也被期望對(duì)治療RLS有效。因此，當(dāng)患者不能接受每天服用lmg雷沙吉蘭時(shí)，可以改為每日服用0.5mg。以片劑形式施用雷沙吉蘭。lmg和0.5mg雷沙吉蘭均為斜切圓形片劑，扁平的，白色到近似白色，在一邊有刻痕，另一邊平坦。泰華制藥工業(yè)有限公司按照現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理(cGMP)規(guī)范和方針，負(fù)責(zé)藥物療法研究所需的適用于調(diào)査研究的治療用藥的生產(chǎn)和主要的包裝。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>a)在篩選訪問(wèn)和基線訪問(wèn)的最大間隔期應(yīng)為14天。但是，如果篩查操作的結(jié)果在14天后的篩選訪問(wèn)仍不能決定，研究者就需要在決定患者是否有資格參加研究前，等待直到可以得到所有結(jié)果，而篩選訪問(wèn)和基線訪問(wèn)的間隔期可延長(zhǎng)到21天。b)在未計(jì)劃的訪問(wèn)期間可任意選擇操作，除了檢測(cè)生命征象外。c)僅可能對(duì)分娩婦女作相關(guān)的妊娠試驗(yàn)d)篩選時(shí)觀察包括體重和身高，在訪問(wèn)8周/結(jié)束前期觀察體重/薦r鄉(xiāng)多動(dòng)巡寧教著萄IRLS等級(jí)量表包含有10個(gè)項(xiàng)目，設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)與RLS關(guān)聯(lián)的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)癥狀，睡眠障礙，日間催眠狀態(tài)和對(duì)日常生活活動(dòng)及情緒的影響的嚴(yán)重程度。所有項(xiàng)目接受等級(jí)的范圍是0到4(0=沒(méi)有問(wèn)題，4=有非常嚴(yán)重的問(wèn)題)，最大分?jǐn)?shù)是40。研究者在所有的預(yù)定的研究訪問(wèn)時(shí)給患者評(píng)定IRLS分?jǐn)?shù)。根據(jù)從基線到2周，4周和8周的IRLS分?jǐn)?shù)的變化決定最主要的有效終點(diǎn)。IRLS等級(jí)量表在表格里，10個(gè)項(xiàng)目的每一個(gè)都被定等級(jí)在0到4之間，其中O表示沒(méi)有問(wèn)題，4表示有非常嚴(yán)重的問(wèn)題。表l說(shuō)明結(jié)果；低分?jǐn)?shù)表示沒(méi)有問(wèn)題，高分?jǐn)?shù)表示有非常嚴(yán)重的問(wèn)題。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>臨床總體印象量表-改善量表(CGI-I)CGI-I等級(jí)量表是一個(gè)單項(xiàng)表，根據(jù)此表調(diào)查者給患者的癥狀評(píng)定為非常大改善，很大改善，最低程度的改善，沒(méi)有改變，最低程度惡化，很嚴(yán)重惡化或非常嚴(yán)重惡化。在2周，4周和8周根據(jù)此表給患者評(píng)分。計(jì)算每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均分?jǐn)?shù)，作為第二個(gè)有效終點(diǎn)。表2顯示了CGI-I等級(jí)量表的結(jié)果。給患者在1-7的分?jǐn)?shù)之間評(píng)分，其中1表示患者癥狀有非常大改善，7表示患者癥狀有非常嚴(yán)重惡化。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>RLSQoL調(diào)查問(wèn)巻多動(dòng)腿綜合征生活質(zhì)量調(diào)査問(wèn)巻(RLSQoL)是評(píng)價(jià)RLS對(duì)日常生活、健康情緒、社會(huì)生活和工作的影響。該調(diào)査問(wèn)巻共有18項(xiàng)，總分范圍為O到100。表3顯示此調(diào)查問(wèn)巻的結(jié)果。分?jǐn)?shù)越低，表示RLS對(duì)生活質(zhì)量的影響越大。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(AbetzL.etal.Validationoftherestless-legssyndromequalityoflifequestionnaire.ValueinHealth,2005;8(2):157-167)RLSQoL調(diào)査表由調(diào)査者在基線訪問(wèn)到4周和8周訪問(wèn)完成。計(jì)算每個(gè)基線后研究與基線不同的改變，作為另外的有效終點(diǎn)。睡眠等級(jí)量表睡眠等級(jí)量表有12個(gè)項(xiàng)目，提供對(duì)幾乎所有睡眠方面包括日間催眠狀態(tài)、睡眠障礙、睡眠充足和睡眠數(shù)量的綜合觀點(diǎn)。調(diào)查者在4周訪問(wèn)，8周訪問(wèn)時(shí)根據(jù)此表給患者評(píng)分。計(jì)算從基線到每個(gè)基線后研究訪問(wèn)的改變，作為次要的有效終點(diǎn)。(Hays,R.D.&Steward,A.L.(1992).Sleepmeasures.InA.L.Stewart&J.E.Ware(eds.),Measuringfunctioningandwell-being:TheMedicalOutcomesStudyapproach(pp.235-259)，Durham,NC:DukeUniversityPress.)。表4-12顯示了睡眠等級(jí)量表的結(jié)果及，隨著時(shí)間過(guò)去的由睡眠等級(jí)量表評(píng)分的9個(gè)方面的每一個(gè)與基線不同的變化。N表示參加研究的參與者數(shù)目。低分?jǐn)?shù)表示沒(méi)有問(wèn)題，高分?jǐn)?shù)表示有非常嚴(yán)重的問(wèn)題。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表5:睡眠等級(jí)量表和隨時(shí)間的過(guò)去與基線不同的變化的統(tǒng)計(jì)說(shuō)明<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>睡眠等級(jí)量表和隨時(shí)間的過(guò)去與基線不同的變化的統(tǒng)計(jì)說(shuō)明<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表7:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>，'睡眠等級(jí)景表和隨時(shí)間的過(guò)去與基線不同的變化的統(tǒng)計(jì)說(shuō)明<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>結(jié)論迄今為止，在這個(gè)公開(kāi)的對(duì)雷沙吉蘭治療多動(dòng)腿綜合征的有效性的初步研究中已有兩名患者登記加入。這些患者具有IRLS等級(jí)量表的平均基線分?jǐn)?shù)32。2周后平均分?jǐn)?shù)下降到29。4周時(shí)，其中一個(gè)患者分?jǐn)?shù)為13(表示從基線下降了50%)。另一個(gè)患者在4周時(shí)中斷了參與研究，其分?jǐn)?shù)為38，與該名患者基線分?jǐn)?shù)相近，沒(méi)有變化。8周時(shí)，剩下的患者的IRLS分?jǐn)?shù)降到12(從基線下降了54%)。此外，該患者表示他的RLS癥狀是CGI-I等級(jí)量表中"有非常大改善"的等級(jí)。該患者在8周時(shí)其IRLS生活質(zhì)量問(wèn)巻的分?jǐn)?shù)比基線提高了37%。另外，在8周，該患者在作為睡眠等級(jí)量表的一部分所測(cè)量的睡眠問(wèn)題指標(biāo)II統(tǒng)計(jì)值提高了58%。簡(jiǎn)言之，對(duì)至少一個(gè)RLS患者亞組，雷沙吉蘭己顯示出對(duì)RLS綜合征具有顯著的臨床有效性。權(quán)利要求1、一種治療患有多動(dòng)腿綜合征患者的方法，其特征在于，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，從而有效治療患者。2、一種減緩患有多動(dòng)腿綜合征患者的多動(dòng)腿綜合征癥狀的方法，其特征在于，包括給患者施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，從而有效減緩患者多動(dòng)腿綜合征的癥狀。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的癥狀是腿部麻刺感，腿部痛性痙攣，腿部疼痛或腿部多動(dòng)。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的患者的IRLS等級(jí)量表分?jǐn)?shù)與基線相比減少。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的R(+)-N-炔丙基小氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的給藥劑量范圍是從每天0.01mg到每天6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的治療有效劑量范圍是從每天0.5mg到每天5mg。7、根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的施用劑量的^+)-1^-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的給藥次數(shù)是一天給藥1到4次。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的施用劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的給藥次數(shù)是每天一次。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的給患者施用傍晚給藥劑量的時(shí)間是在患者睡前1到3小時(shí)。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的給患者施用第二次藥物劑量的時(shí)間是在施用傍晚給藥劑量前3到7小時(shí)。11、根據(jù)權(quán)利要求l-6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的一天內(nèi)給患者施用給藥劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽的間隔期是3到7小時(shí)。12、根據(jù)權(quán)利要求l-ll中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的施用的藥物是R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿。13、根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的施用的藥物是R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿的藥學(xué)可接受的鹽。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述的藥學(xué)可接受的鹽是乙磺酸鹽，甲磺酸鹽，硫酸鹽或酒石酸鹽。15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述的藥學(xué)可接受的鹽是甲磺酸鹽。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿甲磺酸鹽的治療有效劑量是每天1.66mg。17、根據(jù)權(quán)利要求1-16中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的給藥方式是口服給藥，胃腸道外給藥，直腸給藥或經(jīng)皮給藥。18、根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的方法進(jìn)一步包括施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述的施用R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或它的鹽基本在施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定中的任一個(gè)之前。20、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述的施用R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或它的鹽，同時(shí)施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定中的任一個(gè)。21、根據(jù)權(quán)利要求l-20中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述患者以前被診斷并治療多動(dòng)腿綜合征，并發(fā)展成增強(qiáng)的癥狀。22、根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽是藥物組合物。23、根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述的藥物組合物被制成片劑。24、根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述的藥物組合物的劑型適合于經(jīng)皮給藥。25、根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述的藥物組合物的劑型適合于舌下給藥。26、一種藥物組合物，其特征在于，包括單位劑型的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽，以及培高利特，普拉克索，羥考酮，氯硝西泮，卡馬西平，加巴噴丁，丙戊酸鹽，羅匹尼羅或可樂(lè)定中的至少一種。27、一種用于治療或減緩多動(dòng)腿綜合征癥狀的藥物組合物，其特征在于，包括治療有效劑量的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體。28、R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療或減緩多動(dòng)腿綜合征的癥狀的藥劑中的用途。全文摘要本發(fā)明提供施用一定劑量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿或其藥學(xué)可接受的鹽治療多動(dòng)腿綜合征的方法。文檔編號(hào)A61K31/135GK101442997SQ200780011792公開(kāi)日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日發(fā)明者埃朗·布拉歌,魯斯·萊威申請(qǐng)人:泰華制藥工業(yè)有限公司