專利名稱：6－羥基酰胺－二氫吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新化合物并且涉及其在醫(yī)藥中的應(yīng)用。尤其本發(fā)明涉及新的二氫吡喃衍生物、它們的制備方法、及其藥劑和它們作為抗病毒劑的應(yīng)用。
在許多微生物體內(nèi)有一些酶可以從其它的糖中分解出N-乙?；?神經(jīng)氨酸(NANA)，也稱唾液酸。這些微生物包括細(xì)菌如霍亂弧菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、肺炎鏈球菌、和Sialophilus節(jié)桿菌，這些微生物還包括病毒如流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒、流行性腮腺炎病毒、雞瘟病毒和仙臺(tái)病毒。大多數(shù)這類病毒都屬于正粘液病毒和副粘液病毒群，并且在病毒粒子表面都有神經(jīng)氨酸酶的活性。
許多擁有有神經(jīng)氨酸酶的有機(jī)體是人類和動(dòng)物的主要致病菌。其中部分有機(jī)體如感冒病毒和雞瘟病毒可以引起具有重大經(jīng)濟(jì)重要性的疾病。
長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為，神經(jīng)氨酸酶的抑制劑可以防止感染攜帶有神經(jīng)氨酸酶的病毒。大多數(shù)已知的神經(jīng)氨酸酶抑制劑是神經(jīng)氨酸的類似物，如2-脫氧-2，3-二脫氫-N-乙?；?神經(jīng)氨酸(DANA)和它的衍生物。參看文獻(xiàn)，如Meindl等人在Virology，1974 58 457～63的文章。國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO91/16320中描述了一系列DANA的衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)和體外都具有活性可以抵抗病毒的有神經(jīng)氨酸酶，它們?cè)谥委熈餍行愿忻爸泻苡杏?。其它DANA衍生物公開(kāi)于EP 0 539 204、WO 95/18800和WO 95/20583中。這些公開(kāi)中沒(méi)有一個(gè)公開(kāi)了具有在二氫吡喃環(huán)的6位上接有羧基酰胺基結(jié)構(gòu)的化合物。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類新的、具有抗流行性感冒病毒活性的二氫吡喃衍生物。
本發(fā)明因此一方面提供了如式(I)所示的化合物
其中，R1代表OR5、SR5、NR5R6、N(OR5)R6或N(NR5R6)R6；X代表OH、N3、NR3R4或NR4CO2R15；Y代表H或NHR2；R2代表SO2R7或COR7基團(tuán)；R3代表H、C1-6烷基或C(＝NR8)NR9R10；R4代表H或C1-6烷基；R5代表H、C1-20烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、CHR11COR12或被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的C1-20烷基NR13R14、NR13COR14、CO2R13、OR13、C3-8環(huán)烷基和非必須地被取代的芳基；每個(gè)R6獨(dú)立代表H、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-20炔基、芳基或被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的C1-4烷基NR13R14、COR13、C3-8環(huán)烷基、CN、N3、OR13和非必須被取代的芳基；或者R5和R6一起形成一個(gè)C2-6的烴鏈，該烴鏈中非必須地含有一個(gè)NR13基團(tuán)，該鏈非必須地被1，2，3或4個(gè)選自氧代基和C1-6烷基的基團(tuán)所取代，而上述的C1-6烷基非必須地被羥基或非必須地被取代的芳基取代；R7代表非必須地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或非必須地被取代的芳基；R8，R9和R10各自獨(dú)立的代表H、C1-6烷基、氨基、羥基、氰基或硝基；R11代表D-或L-氨基酸的側(cè)鏈；R12代表NR13R14、OR13或R13；每個(gè)R13和每個(gè)R14獨(dú)立代表H、C1-6烷基或非必須地被取代的芳基C1-4烷基；R15代表C1-6烷基；及其藥物上可接受的衍生物。
R1優(yōu)選地代表NR5R6或N(OR5)R6，更優(yōu)選地代表NR5R6。
R5合適地選自取代的或非取代的C1-10烷基、C2-6烯基或C3-8環(huán)烷基，R6是取代的或非取代的C1-6烷基、H或芳基，或R5和R6以及將R5和R6連接的氮原子一起形成一個(gè)基團(tuán)
其中Ra和Rb獨(dú)立地代表H、C1-6烷基如甲基或羥甲基，優(yōu)選H或甲基。
R1更優(yōu)選地代表NR5R6，R5和R6都代表非必須地被非必須取代的芳基或環(huán)烷基取代的C1-6烷基基團(tuán)，或NR5R6代表如下基團(tuán)
Y優(yōu)選代表NHR2。Y更優(yōu)選代表NHCOR7，其中R7代表非必須地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-2烷基，如甲基、乙基或三氟甲基，更優(yōu)選是甲基。
本發(fā)明化合物的一個(gè)子類為如式(Ia)所示的化合物。
其中R1和Y與式(I)中的定義一樣。在如式(Ia)所示的化合物中NR3R4優(yōu)選代表氨基或胍基，更優(yōu)選是胍基。
本發(fā)明化合物的另一子類為如式(Ib)所示的化合物。
其中R1和Y與式(I)中的定義一樣。D-和L-氨基酸代表R12的側(cè)鏈，可以是天然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半光氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、賴氨酸或組氨酸；或非天然的氨基酸。
在本文中，烷基包括直鏈和支鏈的飽和的烴基。
在本文中，烯基是指直鏈或支鏈的、含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烴鏈。
在本文中，炔基是指直鏈或支鏈的、含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烴鏈。
芳基是指芳香族的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的芳香基團(tuán)包括苯基、萘基、吡啶基、咪唑基和噻吩基。當(dāng)芳基被非必須取代時(shí)，合適的取代基包括C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、苯基和苯甲基。合適地是，被取代的芳基帶有1、2或3個(gè)取代基。
“藥物上可接受的衍生物”是指藥物上可接受的如式(I)所示的化合物的鹽、酯或酯鹽、或是任何其它在受體服用后可產(chǎn)生(直接或間接)如式(I)所示的化合物或該化合物的具有抗病毒活性的代謝物或殘留物的化合物。
容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，如式(I)所示的化合物可通過(guò)在該化合物的任何官能基上的改性而提供其藥物上可接受的衍生物。這類衍生物中特別有意義的是在羧基官能基、羥基官能基或氨基上改性的化合物。因此有意義的化合物包括如式(I)所示的化合物的烷基(如甲基、乙基或丙基如異丙基)或芳基(如苯基、苯甲酰基)酯或乙?；ァ?br> 容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，如式(I)所示的化合物的藥物上可接受的衍生物可以在多個(gè)位上衍生。
如式(I)所示的化合物的藥物上可接受的鹽包括那些藥物上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或堿的衍生物。合適的酸的例子包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它的酸如草酸，雖然本身不是藥物上可接受的，但可用于制備作為中間體的鹽，所述中間體用于制備本發(fā)明化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽。
衍生自合適堿的鹽包括堿金屬(如鈉)、堿土金屬(如鎂)、銨和NR4+(其中R為C1-4烷基)的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的一子類化合物如下式(Ic)表示
其中，Rc為NH2或NHC(＝NH)NH2；
Rd為C1-2烷基，非必須地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；Re為C2-8烷基，非必須地被苯基、萘基或聯(lián)苯基取代，優(yōu)選為被苯基、萘基或聯(lián)苯基取代的乙基；或其藥物上可接受的鹽。
優(yōu)選的化合物包括(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二甲基氨基甲?；?4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(甲基丙基氨基甲?；?-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R )-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丙基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丁基氨基甲?；?4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(丁基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4 H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二乙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-萘-2-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(2-環(huán)己基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(4-聯(lián)苯基乙基丙基氨基甲?；鵠-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-5-丙酰氨基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；及其藥物上可接受的衍生物。
以下所指的本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物及其藥物上可接受的衍生物。
式(I)化合物具有抗病毒活性。尤其是，這些化合物是正粘液病毒和副粘液病毒的病毒神經(jīng)氨酸酶的抑制劑，尤其是流感神經(jīng)氨酸酶如流感A和B的病毒神經(jīng)氨酸酶的抑制劑。
實(shí)施例的化合物已進(jìn)行了其抑制流感病毒繁殖的活性的檢測(cè)，采用基本上同WO91/16320中所述的噬菌區(qū)減少鑒定方法。通常，流感A和B的IC50值為低于50μg/ml。
本發(fā)明的另一方面提供用作活性治療劑的式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽，尤其是用作例如治療流感病毒感染的抗病毒劑。
本發(fā)明另一方面提供一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的病毒感染的方法，例如治療流感病毒感染，該方法包括服用有效量的式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽或衍生物。
本發(fā)明另一方面是本發(fā)明化合物用于制備治療病毒感染的藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解這里所指的治療包括預(yù)防以及對(duì)產(chǎn)生的感染或癥狀的治療。
本發(fā)明化合物也可用于診斷方法，尤其是檢測(cè)流感病毒的方法。為了在這種方法中采用，有利的是將本發(fā)明化合物結(jié)合到可拆卸標(biāo)簽上。
另一方面，本發(fā)明提供用于醫(yī)藥的式(I)化合物。這里的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥”包括治療和診斷。
用于治療上的本發(fā)明化合物的量不僅取決于所選的具體化合物，而且取決于服藥的規(guī)定、被治療情況的性質(zhì)和病人的年齡和病情，最終取決于治病的大夫或獸醫(yī)的判斷。但是通常合適的劑量是約0.1至750毫克/千克體重/每天，優(yōu)選0.5至60毫克/千克體重/每天，最優(yōu)選1至20毫克/千克體重/每天。
優(yōu)選在感染之前或感染的時(shí)候開(kāi)始治療，持續(xù)至病毒不再存在于呼吸道。但是，在感染后服用也有效，例如在產(chǎn)生的癥狀表現(xiàn)出來(lái)后。
適當(dāng)?shù)闹委熓歉腥竞竺刻?～4次，持續(xù)3～7天，如5天，這取決于具體所用的化合物。
所需劑量的服用方式可以是一次服用或以適當(dāng)間隔分次服用，如每天兩次、三次、四次或多次服用。
方便的是化合物以單位劑量形式服用，例如每單位劑量形式含10至1500mg，合適的是20至1000mg，最合適的是50至700mg活性成分。
用于治療時(shí)，雖然本發(fā)明化合物可以以其原樣服用，但優(yōu)選以藥劑的形式提供這種活性成分。
因此本發(fā)明進(jìn)一步提供這樣一種藥劑，它包括式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或衍生物，以及一種或多種用于此的藥物上可接受的載體和非必須的治療性和/或預(yù)防性成分。載體必須是“可接受的”，即與配劑中的其它成分相容并且對(duì)其受體無(wú)不利影響。
藥劑包括那些適于以下形式給藥的藥劑口服、直腸給藥、鼻給藥、局部給藥(包括口腔和舌下)、陰道或非腸道給藥(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))，或以適于呼吸道給藥的形式(包括鼻腔)，例如通過(guò)吸入或吹入給藥。適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可以方便的以分離的劑量單位的形式提供配劑，并且可以通過(guò)制藥領(lǐng)域內(nèi)熟知的任何方法制備。所有的方法包括將活性化合物與液態(tài)載體或細(xì)分的固態(tài)的載體或兩者結(jié)合在一起的步驟，如果需要，隨后再成型為所需的劑型。
適于口服給藥的藥劑可以方便地以分離單位的形式存在例如膠囊、扁囊劑或片劑，每個(gè)單位含預(yù)定量的活性成分；例如粉劑或顆粒；例如溶液、懸浮液或乳液?；钚猿煞忠部梢源笸?、干藥糖劑或糊膏形式存在?？诜钠瑒┖湍z囊可以含有傳統(tǒng)的賦形劑，如粘結(jié)劑、填料、潤(rùn)滑劑、崩解劑或潤(rùn)溫劑?？梢园幢绢I(lǐng)域熟知的方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣。口服液體制劑可以例如水懸浮液或油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或甘香酒劑的形式存在，或作為干產(chǎn)品，在使用前與水或其它合適的介質(zhì)結(jié)合。這類液體制劑可以含有傳統(tǒng)的添加劑，如懸浮劑、乳化劑、非水介質(zhì)(包括食用油)或防腐劑。
本發(fā)明化合物可以配制成非腸道給藥(例如通過(guò)注射，例如快速濃注或連續(xù)輸液)，并且可以單位劑量形式在添加了防腐劑的安瓿、預(yù)填裝的注射器、小體積輸液或多劑量容器中存在。組合物可以采取在油或水介質(zhì)中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制用試劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以粉末形式，它通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或從溶液凍干來(lái)制備的，在使用前與適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)，如無(wú)菌水、不含熱源的水結(jié)合。
對(duì)于表皮的局部施用，本發(fā)明化合物可以配制成軟膏、乳膏或洗液，或制成經(jīng)皮貼膏。軟膏和乳膏例如可以用水或油基質(zhì)配制，并加入適當(dāng)?shù)脑龀砗?或凝膠劑。洗液可以用水或油基質(zhì)配制并且通常也含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適用于口腔局部給藥的配劑包括錠劑(lozenge)，它包含在調(diào)味基料中的活性成分，調(diào)味基料通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑(pastille)，它包含在惰性基質(zhì)中的活性成分，惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，它包含在適當(dāng)液體載體中的活性成分。
適于直腸給藥的藥劑(其中載體為固體)，最優(yōu)選以單位劑量的栓劑形式存在。適當(dāng)?shù)妮d體包括可可脂和其它本領(lǐng)域常用的物質(zhì)，栓劑的合適的制法是將活性成分與軟化的或熔融的載體混合，隨后冷卻并模塑成型。
適于陰道給藥的配劑可以陰道栓劑、塞劑、乳膏、凝膠、糊膏、泡沫或噴劑形式存在，它含有活性成分以及本領(lǐng)域內(nèi)認(rèn)為合適的載體。
優(yōu)選本發(fā)明化合物以呼吸道給藥。
為了呼吸道給藥(包括鼻內(nèi)給藥)，可以采用本領(lǐng)域?yàn)榱撕粑澜o藥而采用的任何方法和配方服用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，包括使用噴霧器或吸入器通過(guò)鼻腔和/或口腔吸入。
因此，通常這些化合物可以溶液或懸浮液形式或作為干粉給藥。
溶液和懸浮液通常為含水的，通常從水(如無(wú)菌水或無(wú)熱源的水)制備，或從水和生理上可接受的共溶劑(如乙醇、丙二醇、聚乙二醇如PEG400)制備。
這類溶劑或懸浮液還可含有其它的賦形劑，如防腐劑(如苯扎氯銨)、增溶劑/表面活性劑如聚山梨酸酯(如吐溫80、司盤(pán)80、苯扎氯銨)、緩沖劑、等滲壓性調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉)、吸收促進(jìn)劑和增稠劑。懸浮液還可含有懸浮劑(如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉)。
可以通過(guò)傳統(tǒng)用具如滴液器、移液吸管或噴霧器將溶液或懸浮液直接施用于鼻腔。配劑可以單劑量形式或多劑量形式提供。在后一情況下，需要提供劑量計(jì)量設(shè)備。在用滴液器或移液吸管的情況下，這可以通過(guò)病人使用適當(dāng)?shù)念A(yù)定體積的溶液或懸浮液來(lái)完成。在使用噴霧器的情況下，著這可以通過(guò)計(jì)量霧化噴霧泵來(lái)完成。
呼吸道給藥也可以通過(guò)氣溶膠配劑的方式來(lái)完成，其中化合物放在含有推進(jìn)劑的加壓包裝內(nèi)，推進(jìn)劑例如氯氟烴(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合適的氣體。氣溶膠也可以適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字Ｋ幬锏膭┝靠梢酝ㄟ^(guò)計(jì)量閥來(lái)控制。
另外，也可以干粉形式提供化合物，例如化合物在合適粉狀基質(zhì)中的粉末混合物，其中粉狀基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷(PVP)。適當(dāng)?shù)?，粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉狀組合物也可以單位劑量形式存在，例如在如明膠形式的膠囊或藥筒中或泡包裝(blister pack)中。從這里用吸入器服用粉末藥。
在用于呼吸道給藥的配劑中，包括鼻腔內(nèi)配劑，化合物通常具有例如為5微米或更小量級(jí)的小粒徑。這種粒徑可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式獲得，例如微粉化。
如果需要，可以采用適于活性成分緩釋的配劑。
本發(fā)明化合物也可以與其它治療性試劑結(jié)合使用，如與其它的抗感染試劑。尤其是，本發(fā)明化合物可以與其它抗病毒劑一起使用。因此，本發(fā)明另一方面提供一種組合物，它包含式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或衍生物，以及另一種治療活性劑，尤其是抗病毒劑。
上述組合物可以適當(dāng)?shù)夭捎盟巹┬问绞褂茫⑶疫@種包含上述組合物以及其藥物上可接受的載體的藥劑構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
該組合物中使用的適當(dāng)治療性試劑包括其它的抗感染劑，尤其是抗細(xì)菌劑和抗病毒劑，如用于治療呼吸道感染的那些試劑。例如，其它抗流感病毒有效的化合物，如金剛烷胺、金剛乙胺和利巴韋林，也可以包含在這一組合物中。
這一組合物中的各個(gè)組分可以分離的藥劑或結(jié)合的藥劑依次服用或一起服用。
當(dāng)本發(fā)明化合物與第二種對(duì)同一病毒有活性的治療性試劑一起使用時(shí)，每種化合物的劑量可以與單個(gè)化合物使用時(shí)的劑量相同或不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地估計(jì)適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽和衍生物的制備方法在以下描述，其中R、R1、R2、R1、R4、R5和R具有式(I)中的相同定義，除非另有說(shuō)明。以下所述方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
在方法A中，式(I)化合物，其中R1為羥基，可以通過(guò)式(II)化合物或其適當(dāng)受保護(hù)的衍生物的甘油側(cè)鏈的氧化裂解來(lái)制備，如果需要，隨后進(jìn)行脫保護(hù)。
氧化裂解適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)兩步完成。適當(dāng)?shù)氖堑谝徊讲捎酶叩馑猁}完成，如用高碘酸鈉，適當(dāng)?shù)厥窃诤线m溶劑中進(jìn)行，如含水有機(jī)溶劑，如含水甲醇。用于氧化裂解第二步的合適試劑包括亞氯酸鹽，如亞氯酸鈉，適當(dāng)?shù)厥谴嬖谟芯彌_劑，如堿金屬或堿土金屬磷酸鹽，如磷酸鉀，并且在含水有機(jī)溶劑中，如醇和烴的含水混合物，例如叔丁醇和環(huán)己烯的含水混合物。
通過(guò)傳統(tǒng)的烷基化方法采用相應(yīng)的化合物，其中R5為H，可以制備R1為OR5且R5不為H的式(I)化合物。
式(I)化合物(其中R1不為OR5)可以通過(guò)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R1代表羥基)與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)來(lái)制備。合適的是，羥基在與胺反應(yīng)之前被活化。適當(dāng)?shù)幕罨椒▽?duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是清楚的，并包括例如轉(zhuǎn)化成五氟苯氧基。胺化反應(yīng)可以方便地在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中完成，如在醚中、例如在四氫呋喃中。
通過(guò)式(I)的不同化合物之間的相互轉(zhuǎn)化可以制備式(I)的其它化合物。例如，其中R3和R4不為H的化合物可以通過(guò)相應(yīng)的R3和/或R4為H的化合物的衍生來(lái)制備。
按照方法(B)，其中X為NH2的式(I)化合物可以從相應(yīng)的式(III)化合物或其受保護(hù)的衍生物通過(guò)疊氮基的還原反應(yīng)來(lái)制備，如果需要，隨后進(jìn)行脫保護(hù)。
可以采用任何已知的將疊氮化合物轉(zhuǎn)變成胺的方法完成還原反應(yīng)。適當(dāng)?shù)姆椒枋鲈谝韵聦?shí)施例中，以及例如國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO93/12105和WO95/00503中。合適的是，使用三苯基膦完成還原反應(yīng)。
X為被取代的胺或胍的式(I)化合物可以從其中X為NH2的式(I)化合物通過(guò)胺的適當(dāng)衍生來(lái)制備。尤其是，其中X代表胍的式(I)化合物可以從相應(yīng)的X為NH2的式(I)化合物例如通過(guò)與吡唑胍(pyrazolcarboxamidine)或其鹽或衍生物(優(yōu)選鹽酸吡唑胍)反應(yīng)來(lái)制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，為了防止不期望的副反應(yīng)，在上述方法的任何階段可能必須或需要保護(hù)分子中的一個(gè)或多個(gè)敏感基團(tuán)；在反應(yīng)序列的任一適當(dāng)?shù)暮罄^階段可以將保護(hù)性基團(tuán)除去。
用于制備式(I)化合物的保護(hù)性基團(tuán)可以傳統(tǒng)方法使用。例如參見(jiàn)“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)性基團(tuán)”，J.F.W.McOmie編輯(Plenum出版社，1973)或“有機(jī)合成中的保護(hù)性基團(tuán)”，Theodora W Greene和P G M Wuts(John Wiley and Sons 1991)。
傳統(tǒng)的氨基保護(hù)性基團(tuán)可以包括例如芳烷基，如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基；和?；?，如N-芐氧基羰基或叔丁氧基羰基。
羥基例如可以被以下基團(tuán)保護(hù)芳烷基，如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基；?；缫阴；还璞Ｗo(hù)性基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基，或者作為四氫呋喃衍生物。
羧酸基可以適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)成為甲酯或二苯基甲酯。
可用傳統(tǒng)方法除去存在的任何保護(hù)性基團(tuán)。
當(dāng)需要以鹽，例如酸加成鹽的形式分離出本發(fā)明化合物時(shí)，這可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃?優(yōu)選使用等當(dāng)量的酸)處理通式(I)的游離堿來(lái)完成，或使用在適當(dāng)溶劑(如含水乙醇)中的硫酸肌酸酐處理所述的堿。
通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，這些實(shí)施例僅為說(shuō)明性的目的，不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(甲基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽a)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(1R，2R，3三羥基-丙基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯向(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(1R，2R，3-三羥基-丙基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三水合物(8.25g)在二噁烷/水(2∶1v/v，75ml)中的懸浮液中，加入碳酸氫鈉(2.6g)和二-t-丁基焦碳酸酯(6.76g)，在23℃條件下將反應(yīng)攪拌進(jìn)行18小時(shí)。使用2N的鹽酸將反應(yīng)后溶液酸化到pH6，然后加入二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液(125ml，0.29M)。將上述反應(yīng)液快速攪拌24小時(shí)，同時(shí)用2N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值在大約6。所得的懸浮液過(guò)濾，固體在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。
(10.9g)；1HNMR(250 MHz，D6-DMSO)8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.49-7.25(10H，m)，7.15(1H，d，J＝8.75Hz)，6.87(1H，s)，5.88(1H，m)，4.63(2H，m)，4.47(1H，m)，4.34(1H，m)，4.18(1H，m)，3.91(1H，m)，3.67(2H，m)，3.40(2H，m)，1.88(3H，s)，1.41(9H，s)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝557，MH+-BOC＝457；質(zhì)譜分析C29H36N2O9.1.5H2O.理論C，59.68；H，6.74；N，4.80.實(shí)測(cè)C，59.65；H，6.61；N，4.84.b)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(1R，2R，3-三羥基-丙基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(8.0g)溶解在甲醇/水中(5∶1v/v，180ml)。在上述溶液中加入高碘酸鈉(6.93g)，反應(yīng)在23℃下攪拌進(jìn)行3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體，將濾液真空蒸發(fā)得到白色固體。
將通過(guò)濾液真空蒸發(fā)得到的白色固體懸浮在t-丁醇(70ml)和環(huán)己烯(10ml)中，在23℃下快速攪拌。再加入亞氯酸鈉(10.7g)和正磷酸二氫鉀(10.7g)的水(50ml)溶液。18小時(shí)后經(jīng)2N鹽酸酸化后得到淺黃色溶液。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，殘留物和乙醚研制。過(guò)濾后得到固體并干燥獲得標(biāo)題化合物。(5.1g).1HNMR(250MHz，D6-DMSO).13.1(1H，寬s)，7.96(1H，d，J＝8.75Hz)，7.48-7.26(10H，m)，6.92(1H，s)，6.83(1H，d，J＝6.25Hz)，6.06(1H，d，J＝3Hz)，4.57(1H，d，J＝6.25Hz)，4.28(1H，m)，4.15(1H，m)，1.79(3H，s)，1.38(9H，s)質(zhì)譜分析C27H30N2O8.0.25H2O.理論C，62.96；H，5.97；N，5.44.實(shí)測(cè)C.62.85；H，5.93；N，5.52；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝511c)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯2-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-酯在氮?dú)鈿夥罩?，?2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯(3.36g)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(10ml)和吡啶(0.632g)中并在23℃攪拌。再加入五氟苯基三氟乙酸酯(2.02g)。3小時(shí)后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，然后用稀鹽酸(3×50ml)、稀碳酸氫鉀溶液(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物。(4.353g)；1H NMR(250MHz，DMSO)8.22(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.27(10H，m)，7.06(1H，m)，6.94(1H，s)，6.18(1H，d，J＝3.8Hz)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，4.42(1H，m)，4.29(1H，m)，1.82(3H，s)，1.38(9H，s).d)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯向溶解在干燥的四氫呋喃(13ml)中的(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯2-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-酯(1.18g)中加入N-甲基-丙基胺(0.152g)，在23℃反應(yīng)攪拌進(jìn)行4小時(shí)。在真空中除去溶劑，中壓下(約4psi)將殘留物在硅膠(Merck9385，150g)上色譜純化，乙酸乙酯作為洗脫劑。合并所需的部分，真空中除去溶劑得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。(0.85g)；1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.10-7.98(1H，m)，7.48-7.26(10H，m)，6.91(1H，s)，6.58(1H，m)，6.03(1H，m)，5.13(1H，m)，4.34(1H，m)，4.03(1H，m)，3.37(2H，m)，3.07+2.81(3H，s)，1.77(3H，s)，1.64-1.22(2H，m)，1.37(9H，s)，0.81(3H，m)質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝566，MH+-BOC＝466；質(zhì)譜分析C31H39N3O7.0.5C6HF5O.理論C，62.09；H，6.05；N，6.39.實(shí)測(cè)C，61.85；H，6.07；N，6.43.e)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(甲基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.10g)溶解在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中，然后在23℃放置3小時(shí)。在真空中除去溶劑，殘留物用乙醚(30ml)研制。通過(guò)過(guò)濾得到固體，經(jīng)干燥得到白色固狀的標(biāo)題化合物。(0.064g)1H NMR(250MHz，D2O)5.99(1H，m)，5.24(1H，m)，4.52(1H，m)，4.25(1H，m)，3.59-3.18(2H，m)，3.18+2.97(3H，s)，2.02(3H，s)，1.72-1.46(2H，m)，0.87(3H，m)；質(zhì)譜分析C15H22F3N3O7.0.25H2O.理論C，43.12；H，5.43；N，10.06；實(shí)測(cè)C，42.99；H，5.60；N，10.17；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝300.實(shí)施例2(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(甲基丙基氨基甲?；?-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽a)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-[2，3-二(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-(甲基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.83g)溶解在氫氯酸的二噁烷溶液中(10ml，4.0N溶液)，在氮?dú)鈿夥罩袛嚢?0分鐘。真空中除去溶劑得到一種灰白色泡沫。然后將其懸浮在四氫呋喃(10ml)和二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三乙胺(0.42ml)和(叔丁氧基羰基亞氨基)-吡唑-1-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.682g)，在23℃反應(yīng)攪拌進(jìn)行18小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物在乙酸乙酯和1N的氫氯酸之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘留物使用中壓(～4psi)在硅膠(Merck9385，30g)色譜上純化。環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作為洗脫劑。合并所需部分，真空除去溶劑，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
(0.607g)；1H NMR(250MHz，D6-DMSO)11.41(1H，s)，8.63(1H，m)，7.40-7.29(10H，m)，6.99(1H，s)，6.12(1H，m)，5.85(1H，m)，5.16(1H，m)，5.04(1H，m)，4.33(1H，m)，3.45(2H，m)，3.17+2.89(3H，s)，1.98(3H，s)，1.69-1.42(2H，m)，1.49(18H，s)，0.87(3H，m)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝708，MH+-BOC＝608，MH+-2BOC＝508；質(zhì)譜分析C37H49N5O9.0.75H2O. 理論.C，61.61；H，7.06；N，9.71實(shí)測(cè)C.61.81；H，6.85；N，9.73.b)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(甲基丙基氨基甲?；?-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-[2，3-二(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-(甲基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.11g)溶解在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中，放置3小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物與乙醚研制。過(guò)濾收集固體并干燥得到白色固狀標(biāo)題化合物。(0.061g)1H NMR(250MHz，D2O)6.00(1H，d，J＝4Hz)，5.34(1H，d，J＝6.3Hz)，4.43-4.29(2H，m)，3.56-3.13(2H，m)，3.13，2.93(3H，2×s)，2.00(3H，s)，1.79-1.44(2H，m)，0.88(3H，m)；質(zhì)譜分析C16H24F3N5O7. 理論C，42.20；H，5.31；N15.38.實(shí)測(cè)C，42.24；H，5.45；N，15.09；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝342.
根據(jù)實(shí)施例1和2中的描述，類似地制備下述的3-39實(shí)施例。實(shí)施例3(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-丙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O)6.00(1H，d，J＝2.5Hz)，4.54(1H，d，J＝10Hz)，4.42(1H，t，J＝9.4Hz)，4.27(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)，3.18(2H，t，J＝7Hz)，2.03(3H，s)，1.51(2H，六重峰，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7Hz).實(shí)施例4(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-丙基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O)5.88(1H，d，J＝4.5Hz)，4.83(1H，d)，4.51(1H，t，J＝4.4Hz)，4.28(1H，t，J＝4.4Hz)，3.17(2H，m)，2.02(3H，s)，1.49(2H，m，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7Hz).
質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝328.
質(zhì)譜分析C15H22F3N5O7.0.15C4H10O.理論C，41.16；H，5.27；N，15.39. 實(shí)測(cè)C.41.24；H，5.41；N，15.12.實(shí)施例5(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.20(1H，d)，6.01(1H，d)，5.14(1H，d)，4.37(1H，q)，4.22(1H，m)，3.55(2H，m)，3.32(1H，m)，3.15(1H，m)，1.80(3H，s)，1.65-1.40(4H，m)，0.85(6H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝328質(zhì)譜分析C17H25F3N3O7.H2O. 理論C，44.44；H，6.14；N，9.15.實(shí)測(cè)C，44.72；H，6.22；N，9.35.實(shí)施例6(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丁基氨基甲酰基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O)5.95(1H，broad d)，5.16(1H，d，J＝10Hz)，4.48(1H，t，J＝8.5Hz)，4.27(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，3.70-3.10(4H，m)，2.01(3H，s)，1.70-1.20(8H，m)，0.90(6H，t，J＝7.5Hz).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝356質(zhì)譜分析C19H30F3N3O7.理論C，49.30；H，6.58；N，9.17.實(shí)測(cè)C，48.61；H，6.44；N，8.95.實(shí)施例7(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(癸基甲基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)8.1(1H，雙 d)，5.8(1H，d)，5.0(1H，雙d)，4.1-3.3(4H，m)，3.0+2.8(3H，雙s)，1.8(3H，s)，1.6-1.1(16H，m)，0.9(3H，t).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝398質(zhì)譜分析，C22H36F3N3O7.理論C，51.7；H，7.0；N，8.2.實(shí)測(cè)C，52.36；H，7.27；N，8.68.實(shí)施例8(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O)7.4-7.2(5H，m)，5.96+5.80(1H，2×d)，5.17(1H，d，J＝7.5Hz)，4.6-2.8(15H，m)，2.01+1.99(3H，2xs)，1.7-1.5(2H，m)，0.86(3H，t，J＝75Hz).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝390質(zhì)譜分析C22H28F3N3O7.理論C，52.68；H，5.61；N，8.35.實(shí)測(cè)C，53.05；H，5.74；N，8.41實(shí)施例9(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(甲氧基甲基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O，構(gòu)象異構(gòu)體)6.00(1H，d，J＝2.5Hz)，5.23+5.07(1H，d，J＝10Hz)，4.48(1H，t，J＝10Hz)，4.28(1H，dd，J＝2.5，10Hz)，3.80+3.71(3H，雙bs)，3.48+3.26(3H，雙 s)，2.04+2.02(3H，雙 s).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝288質(zhì)譜分析C13H18F3N3O8.0.75H2O. 理論C，37.64；H，4.74；N，10.13. 實(shí)測(cè)C，37.65；H，4.75；N，9.95.實(shí)施例10(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2，5-二甲基吡咯烷基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O，構(gòu)象異構(gòu)體)5.95(1H，d)，5.10+4.98(1H，d)，4.58+4.48(1H，t)，4.4-4.2(2H，m)，4.0(1H，m)，2.2-1.9(3H，s+2H，m)，1.9-1.7(2H，m)，1.35-1.22(6H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝326質(zhì)譜分析C17H24F3N3O7. 理論C，47.47；H，5.51；N，9.56. 實(shí)測(cè)C，46.91；H，5.77；N，9.61.實(shí)施例11(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二甲基氨基甲?；?4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O)6.01(1H，d，J＝3Hz)，5.34(1H，d，J＝6Hz)，4.38(2H，m)，3.15(3H，s)，2.95(3H，s)，2.01(3H，s).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝314質(zhì)譜分析C14H20F3N5O7.0.1H2O. 理論C，39.62；H，4.89；N，16.04.實(shí)測(cè)C，39.57；H，4.85；N，15.81.實(shí)施例12(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(丁基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(D6-DMSO，250MHz)0.85(6H，m)，1.25(2H，m)，1.35-1.70(4H，m)，1.81(3H，s)，2.95-3.60(4H，m)，4.04(1H，d of d)，4.18(1H，q)，4.98(1H，d of d)，5.81(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.5Hz)質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝342質(zhì)譜分析C18H28F3N3O7. 理論C，47.47；H，6.20；N，9.23. 實(shí)測(cè)C，47.63；H，6.23；N，9.15.實(shí)施例13(4S，5R、6R)-乙酰氨基-4-氨基-6-二乙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(D6-DMSO，250MHz)1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.80(3H，s)，3.10-3.60(4H，m)，4.07(1H，dd)，4.23(1H，q，J＝7.5Hz)，5.00(1H，d，J＝7.5Hz)，5.88(1H，d，J＝2.5Hz)，8.18(1H，d，J＝7.5Hz)質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝300質(zhì)譜分析C13H21N3O5.1.2C2HF3O2. 理論C，42.41；H，5.13；N，9.63.實(shí)測(cè)C，42.33；H，5.25；N，9.66.實(shí)施例14(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(乙基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(D6-DMSO，250MHz)0.83(3H，m)，1.00(1H，t，J＝7.5Hz)，1.15(2H，t，J＝7.5Hz)，1.40-1.63(2H，m)，1.80(3H，s)，3.00-3.60(4H，m)，4.08(1H，m)，4.23(1H，m，J＝7.5Hz)，5.00(1H，t，J＝7.5Hz)，5.87(1H，t)，8.18(1H，m)質(zhì)譜分析lysisC16H24F3N3O7.H2O. 理論C，43.15；H，5.88；N，9.43. 實(shí)測(cè)C，43.41；H，5.73；N，9.22.實(shí)施例15(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(3-苯基丙基)丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O，構(gòu)象異構(gòu)體)7.3(5H，m)，6.00+5.85(1H，2×d)，5.25+4.5+4.2+4.1(3H，m)，3.7-3.1(4H，m)，2.6(2H，m)，2.2-1.5(4H，m)，2.0(3H，s)，0.9(3H，2×t)質(zhì)譜分析C23H30F3N3O7.H2O. 理論edC，51.6；H，6.0；N，7.85實(shí)測(cè)C，51.86；H，5.84；N，7.78實(shí)施例16(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[壬基丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA)8.15-8.35(3H，m)，5.92(1H，d)，5.04(1H，d)，4.27(1H，q)，4.13(1H，寬 s)，3.47(2H，m)，2.95-3.30(2H，m)，1.83(3H，s)，1.40-1.70(4H，m)，1.25(12H，s)，0.85(6H，m).質(zhì)譜分析C23H38F3N3O7.0.5H2O理論C，51.68；H，7.35；N，7.86.實(shí)測(cè)C，51.84；H，7.45；N，7.80實(shí)施例17(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(環(huán)丙基甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O，構(gòu)象異構(gòu)體)6.01(1H，d，J＝2.5Hz)，5.24(1H，t，J＝9.5Hz)，4.51(1H，t，J＝9.5Hz)，4.35-4.25(1H，m)，3.70-2.95(4H，m)，2.02+1.99(3H，2×s)，1.75-1.50(2H，m)，1.1-0.9(1H，m)，0.9-0.8(3H，2×t)，0.65-0.45(2H，m)，0.4-0.15(2H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝340質(zhì)譜分析C18H26F3N3O7.0.5H2O. 理論C，46.75；H，5.84；N，9.09.實(shí)測(cè)C，46.80；H，5.84；N，9.19.實(shí)施例18(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2-(2-吡啶基)乙基甲基氨基甲酰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(D2O)構(gòu)象異構(gòu)體8.65(1H，m)，8.5(1H，m)，7.92(2H，m)，5.95(1H，d)，5.19(1H，d)，4.4(1H，t)，4.20-4.0(2H，m)，3.7-3.5(1H，m)，3.35(2H，m)，3.25+3.0(3H，s)，2.0(3H，s)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝363；質(zhì)譜分析 C17H22N4O5.2C2HF3O2.理論C 42.72；H 4.10；N 9.49.實(shí)測(cè)C 42.90；H 4.25；N 8.94.實(shí)施例19(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-乙氧基(丙基)氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(D2O)構(gòu)象異構(gòu)體5.95(1H，m)，5.23(1H，d，J＝10Hz)，4.50(1H，t，J＝10Hz)，4.29(1H，dd，J＝2.5，10Hz)，4.22-3.71(3H，m)，3.58-3.42(1H，m)，2.02(3H，s)，1.80-1.49(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7.5Hz)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝330.質(zhì)譜分析C16H24F3N3O8.理論C 43.34；H 5.46；N 9.48. 實(shí)測(cè)C42.10；H 5.55；N 9.42.實(shí)施例20(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[苯乙基丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA，構(gòu)象異構(gòu)體)8.20(1H，m)，7.10-7.45(6H，m)，5.86(1H，s)，4.99(1H，m)，4.25(1H，m)，4.05(1H，m)，3.10-3.80(4H，m)，2.70-3.00(2H，dm)，2.08(2H，s)，1.82(3H，d)，0.90-1.20(3H，dm).質(zhì)譜分析C21H26F3N3O7.0.5H2O 理論C，50.60；H，5.46；N，8.43.實(shí)測(cè)C，50.54；H，5.45；N，8.33.實(shí)施例21(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[羥乙基丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA，構(gòu)象異構(gòu)體)8.10-8.65(4H，m)，6.04(1H，d)，4.95-5.20(1H，2×d)，4.60-4.70(1H，m)，4.00-4.60(2H，m)，3.05-3.70(4H，m)，2.95(1H，m)，1.90(3H，d)，1.60-1.75(2H，m)，1.25-1.5(3H，d of t).質(zhì)譜分析C14H23N3O6.1.5C2HF3O2.0.5H2O. 理論C，40.08；H，5.05；N，8.25. 實(shí)測(cè)C，40.03；H，4.90；N，8.09.實(shí)施例22(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[2-(2-噻吩基)乙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz D2O)7.3(1H，d)，7.0(1H，m)，6.93(1H，d)，5.93(1H，d)，4.45(1H，d)，4.41(1H，t)，4.42(1H，dd)，3.65-3.4(2H，m)，3.05(2H，t)，2.0(3H，s)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝354；質(zhì)譜分析 C17H22N4O5.2C2HF3O2.0.75H2O. 理論C，42.46；H，4.51；N，8.74；S，6.7；實(shí)測(cè)C，42.55；H，4.65；N，9.17；S，6.9.實(shí)施例23(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[二烯丙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA)8.25(4H，m)，5.60-6.00(3H，m)，5.00-5.30(5H，m)，3.654.40(6H，m)，1.83(3H，s).質(zhì)譜分析C17H22F3N3O7.0.75H2O.理論C，45.29；H，5.25；N，9.32.實(shí)測(cè)C，45.39；H，5.36；N，9.33.實(shí)施例24(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(苯乙基異丁基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O，構(gòu)象異構(gòu)體)7.2-7.45(5H，m)，5.96+5.85(1H，2×d)，5.20(1H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝8Hz)，4.40(1H，d，J＝7Hz)，4.23(1H，dd，J＝7，3Hz)，4.16(1H，t，J＝7，5Hz)，4.07(1H，dd，J＝7，3Hz)，3.91-3.55(1H，m)，3.37(1H，dd，J＝15，7Hz)，3.17(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝15，7Hz)，2.96(1H，t，J＝7.5Hz)，2.01+1.98(3H，2×s)，0.95-0.80(6H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝404質(zhì)譜分析C23H30F3N3O7.0.25H2O. 理論C，52.92；H，5.89；N，8.05.實(shí)測(cè)C，52.87；H，5.93；N，7.92.實(shí)施例25(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-萘-1-基乙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)8.4-7.4(8H，m)，5.85(1H，2×d)，5.05(1H，2×d)，4.4-3.0(6H，m)，1.85+1.80(3H，2×s)，1.6-1.4(4H，m)，0.85(3H，2×t).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝440質(zhì)譜分析C24H29N3O5.0.9C2HF3O2理論C，57.16；H，5.56；N，7.75.實(shí)測(cè)C，57.1；H，5.8；N，7.55.實(shí)施例26(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(N，N’-二乙基肼基羰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.0(1H，d，J＝7.5Hz)，5.8(1H，d)，5.5(1H，d，J＝9Hz)，5.05(1H，brt)，4.25(1H，q)，4.1(1H，dd)，3.5(2H，m)，2.8(3H，m)，1.8(3H，s)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t)質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝315質(zhì)譜分析C13H22N4O5.1.15C2HF3O2. 理論C，41.25；H，5.24；N，12.58. 實(shí)測(cè)C，41.0；H，5.7；N，12.3實(shí)施例27(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(羥乙基苯乙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA，構(gòu)象異構(gòu)體)8.25(4H，m)，7.10-7.50(6H，m)，5.93(1H，s)，4.90-5.20(1H，m)，4.00-4.60(3H，m)，3.10-3.90(5H，m)，2.95(1H，m)，2.75(1H，m)，1.85(3H，m).質(zhì)譜分析C21H26F3N3O8.0.5H2O理論C，49.03；H，5.29；N 8.17.實(shí)測(cè)C，49.04；H，4.91；N，7.45.實(shí)施例28(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(乙基異丙基氨基甲酰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO)；5.99(1H，m)，5.30，5.13(1H，2d，J＝8Hz)，4.80-4.00(3H，m)，3.42，(1H，m)3.27(1H，m)，2.01(3H，s)，1.30-1.03(9H，m)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝314；質(zhì)譜分析 C16H24F3N3O7.0.4H2O 理論C，44.22；H，5.75；N，9.67.實(shí)測(cè)C，44.17；H，6.00；N，9.56.實(shí)施例29(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-{[2-(4-甲氫基苯基)乙基]丙基氨基甲酰基}-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)8.20(1H，2×d，J＝8.7Hz)，7.18(2H，2×d)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，5.84(1H，s)，4.99(1H，t，J＝8Hz)，4.20+4.04(2H，2×m)，3.72(3H，s)，3.1-2.6(6H，m)，1.82+1.80(3H，2×s)，1.6-1.4(2H，m)，0.81(3H，2×t，J＝6Hz)質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝420質(zhì)譜分析C23H30F3N3O8理論C，51.78；H，5.67；N，7.88.實(shí)測(cè)C，51.69；H，5.93；N，7.90實(shí)施例30(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-{[2-(4-羥苯基)乙基]丙基氨基甲酰基}-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)9.22(1H，br s)，8.20(1H，m)，7.04(2H，m)，6.68(2H，d，J＝7.5Hz)，5.87(1H，br s)，5.01(1H，d，J＝8.5Hz)，4.22+4.06(2H，2×m)，3.1-2.6(6H，m)，1.82+1.80(3H，2×s)，1.65-1.0(2H，m)，0.8(3H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝406質(zhì)譜分析 C22H28F3N3O8. 理論C，50.87；H，5.78；N，8.09. 實(shí)測(cè)C，50.61；H，5.93；N，7.90實(shí)施例31(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)8.24(1H，br)，7.70-7.55(9H，m)，5.91(1H，m)，5.06(1H，t)，4.31(1H，m)，4.21(1H，m)，3.8-2.8(6H，m)，1.48+1.81(3H，2×s)，1.6-1.4(2H，m)，0.81(3H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝466質(zhì)譜分析 C28H32F3N3O7.H2O.理論C，56.28；H，5.73；N，7.03.實(shí)測(cè)C，56.43；H，5.57；N，6.81實(shí)施例32(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-([2-(2，4-二氯苯基)乙基]丙基氨基甲?；鶀-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)8.21(1H，m)，7.61-7.33(3H，m)，5.81(1H，s)，5.06+4.99(1H，2×d，J＝8.5Hz)，4.19(1H，m)，4.03(1H，m)，3.73-2.73(6H，m)，1.81+1.79(3H，2×s)，1.61-1.40(2H，m)，0.81(3H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝458質(zhì)譜分析C22H26Cl2F3N3O7理論C，46.17H，4.58；Cl，12.39；N，7.34.實(shí)測(cè)C，46 85；H，4.93；Cl，12.6；N，7.10實(shí)施例33(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-{[2-(4-苯甲基-苯基)乙基]丙基氨基甲?；鶀-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)8.30-8.15(4H，m)，7.30-7.11(9H，m)，5.89(1H，s)，5.01(1H，2×t)，4.24-4.09(2H，m)，3.90(2H，s)，3.7-2.4(6H，m)，1.82+1.80(3H，2×s)，1.60-1.38(2H，m)，0.78(3H，2×t).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝480質(zhì)譜分析C29H34F3N3O7.1.1H2O 理論C，56.78；H，5.95；N，6.85.實(shí)測(cè)C，56.61；H，6.04；N，6.89實(shí)施例34(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-環(huán)己基乙基)丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO 8.20(1H，2×d)；5.81(1H，br s)，4.97(1H，t，J＝7Hz)，4.25-4.0(2H，m)，3.5-3.0(4H，m)，1.80(3H，s)，1.7-0.7(18H，m).質(zhì)譜(低分辨率on)MH+＝396質(zhì)譜分析C22H34F3N3O7.0.25H2O. 理論C，51.41；H，6.77；N，8.15.實(shí)測(cè)C，51.44；H，6.78；N，8.15實(shí)施例35(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-萘-2-基-乙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)8.26(1H，m)，7.9-7.74(4H，m)，7.54-7.38(3H，m)，5.88+5.84(1H，2×d)，5.08+5.02(1H，2×d)，4.25(1H，m)，4.08(1H，m)，3.8-2.8(6H+H2O，m)，1.82+1.80(3H，2×s)，1.65-1.40(2H，m)，0.81(3H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝440質(zhì)譜分析C26H30F3N3O7.0.8H2O. 理論C，57.94；H，5.66；N，7.92.實(shí)測(cè) C，57.88；H，5.78；N，7.63實(shí)施例36(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2-苯乙基環(huán)丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(D2O)構(gòu)象異構(gòu)體d7.45(5H，m)，5.76+5.62(1H，d，J＝3Hz)，5.55+4.30(1H，d，J＝8Hz)，4.51+4.12(1H，t，J＝8Hz)，4.16+4.05(1H，dd，J＝3，8Hz)，3.82(1H，m)，3.56(1H，m)，3.05(1H，m)，2.95(2H，m)，2.05+1.85(3H，s)，1.06+0.72(4H，m)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝388；質(zhì)譜分析C20H25N3O5.C2HF3O2. 理論C 52.81；H 5.73；N 8.38.實(shí)測(cè)C 52.54；H 5.41；N 9.19.實(shí)施例37(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[壬基丙基氨基甲?；鵠-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA)8.82(1H，m)，7.30-7.70(3H，m)，6.02(1H，d)，5.32(1H，d)，4.10-4.40(2H，2×m)，3.10-3.70(5H，m)，2.05(3H，s)，1.55-1.80(4H，m)，1.41(12H，s)，1.02(6H，m).質(zhì)譜分析C22H39N5O5.1.1C2HF3O2理論C，50.20；H，6.98；N，12.10.實(shí)測(cè)C，50.09；H，6.77；N，12.08.實(shí)施例38(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(2-環(huán)己基乙基)氨基甲?；鵠-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO 8.66(1H，m)，8.0-7.0(4H，m)，5.82(1H，d，J＝2Hz)，5.15(1H，d，J＝2Hz)，4.19(1H，m)，4.01(1H，m)，1.89(3H，s)，1.75-0.80(17H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝438質(zhì)譜分析C23H36F3N5O7.H2O. 理論C，48.6；H，6.6；N，12.3. 實(shí)測(cè)C，48.5；H，6.4；N，11.8.實(shí)施例39(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(4-聯(lián)苯基)乙基丙基氨基甲酰基]-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA，構(gòu)象異構(gòu)體)8.74(1H，m)，7.00-8.00(13H，m)，5.90(1H，m)，5.20(1H，d of d)，4.00-4.30(2H，m)，3.62(1H，m)，2.70-3.50(5H，m)，1.92(3H，d)，1.60(2H，m)，0.88(3H，m).質(zhì)譜分析 C29H38F3N5O7.0.75H2O 理論C，54.84；H，5.63；N 11.03.實(shí)測(cè) C，55.05；H，5.53；N，10.69.實(shí)施例40(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丙基氨基甲?；?4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽向(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(1R，2R，3-三羥基-丙基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三水合物(7.8g)在甲醇(60ml)中的懸浮液中，加入(叔丁氧基羰基亞氨基)-吡唑-1-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7.05g)和三乙胺(4.18ml)，在23℃條件下將反應(yīng)攪拌進(jìn)行18小時(shí)。加入乙醚(200ml)，所得的固體通過(guò)過(guò)濾收集，得到白色固體。將該固體懸浮在二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液(48ml，0.47M)中。用2N的鹽酸酸化，將上述反應(yīng)液快速攪拌18小時(shí)。分離出有機(jī)相，真空除去溶劑，得到紫色的泡沬。在中壓條件下(～4psi)在硅膠(Merck9385，80g)色譜上純化，乙酸乙酯作為洗脫劑。合并所需部分，真空除去溶劑得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。(11.1g)1H NMR(250MHz，D6-DMSO)11.40(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.5Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，7.49-7.27(10H，m)，6.88(1H，s)，5.97(1H，d，J＝2.5Hz)，4.88(1H，m)，4.68(1H，d，J＝6Hz)，4.63(1H，d，J＝6Hz)，4.36(1H，t，J＝6Hz)，4.25(1H，m)，4.12(1H，m)，3.69(2H，m)，3.44(2H，m)，1.87(3H，s)，1.48(9H，s)，1.42(9H，s)；質(zhì)譜分析C35H46N4O11.0.5C4H8O2.0.3H2O. 理論C，59.39；H，6.82；N，7.49實(shí)測(cè)C，59.41；H，6.46；N，7.43.b)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)-胍基]-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-(1R，2R，3-三羥丙基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(9.19g)溶解在甲醇/水中(5∶1v/v，120ml)。在上述溶液中加入高碘酸鈉(6.38g)，反應(yīng)在23℃下攪拌進(jìn)行1.5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體，將濾液真空蒸發(fā)得到白色固體。將白色固體懸浮在t-丁醇(55ml)和環(huán)己烯(7.7ml)中，再加入亞氯酸鈉(8.14g)和正磷酸二氫鉀(8.14g)的水(44ml)溶液，在23℃反應(yīng)攪拌進(jìn)行2小時(shí)。然后酸化并用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到褐色泡沫。然后將其溶解在乙醚中，加入石油醚(40-60)。過(guò)濾后得到白色固狀標(biāo)題化合物。(6.00g)1HNMR(250MHz，D6-DMSO)11.39(1H，s)，8.27-8.17(2H，m)，7.50-7.27(10H，m)，6.96(1H，s)，6.19(1H，d，J＝5Hz)，4.82(1H，d，J＝4Hz)，4.53(1H，m)，4.43(1H，m)，1.83(3H，s)，1.47(9H，s)，1.41(9H，s)；質(zhì)譜分析C33H40N4O10.0.75C4H8O2.理論C，60.16；H，6.45；N，7.79.實(shí)測(cè)C，58.95；H，6.21；N，7.80質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝653.c)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)-胍基]-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯2-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-酯將(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)-胍基]-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯(4.4g)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(10ml)和吡啶(0.7ml)中，并加入五氟苯基三氟乙酸酯(1.27ml)。在23℃反應(yīng)攪拌進(jìn)行1小時(shí)。再加入吡啶(0.7ml)和五氟苯基三氟乙酸酯(1.27ml)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再順序用1N稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑，得到褐色泡沫狀的粗標(biāo)題化合物。(8.11g)；1H NMR(250MHz，D6-DMSO)9.97(1H，寬s)，7.49-7.27(11H，m)，6.91(1H，s)，6.52(1H，m)，4.93(1H，m)，4.58(1H，m)，4.47(1H，m)，1.88(3H，s)，1.42(18H，s).d)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-二丙基氨基甲?；?5，6二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯向溶解在干燥的四氫呋喃(5ml)中的(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)胍基]-3，4-二氫-4H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯2-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-酯(0.7g)中加入二丙基胺(0.141g)，在23℃反應(yīng)攪拌進(jìn)行4小時(shí)。在真空中除去溶劑，中壓下(～4psi)將殘留物在硅膠(Merck9385，150g)上色譜純化，環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作為洗脫劑。合并所需的部分，真空中除去溶劑得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
(0.341g).1H NMR(250MHz，D6-DMSO)11.46(1H，s)，8.27(1H，d，J＝6.25Hz)，8.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48-7.27(10H，m)，6.97(1H，s)，6.14(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，m)，4.67(1H，m)，4.10(1H，m)，3.61-3.24(3H，m)，3.14(1H，m)，1.84(3H，s)，1.60-1.34(4H，m)，1.46(9H，s)，1.40(9H，s)，0.85(3H，t，J＝7Hz)，0.74(3H，t，J＝7Hz)；質(zhì)譜分析C39H53N5O9.1.0C6HF5O. 理論C，58.75；H，5.92；N，7.61. 實(shí)測(cè)C，58.64；H，5.75；N，7.61.e)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丙基氨基甲?；?4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽
(4S，5R，6R)-5-乙酰氫基-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.32g)溶解在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)中，然后在23℃反應(yīng)2小時(shí)。在真空中除去溶劑，殘留物用乙醚(20ml)研制。通過(guò)過(guò)濾得到固體，經(jīng)干燥得到灰白色固狀的標(biāo)題化合物。(0.158g)1H NMR(250MHz，D2O)5.97(1H，d，J＝3.8Hz)，5.29(1H，d，J＝6.3Hz)，4.41(1H，dd，J＝3.8，6.3Hz)，4.30(1H，t，J＝6.3Hz)，3.63-3.08(4H，m)，1.99(3H，s)，1.66-1.51(4H，m)，0.9(6H，m)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝370質(zhì)譜分析C18H28F3N5O7.理論C，44.72；H，5.84；N，14.49.實(shí)測(cè)C，4472；H，5.87；N，13.99.
根據(jù)實(shí)施例40中描述的方法，類似地可以制備下列實(shí)施例41～43。實(shí)施例41(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丁基氨基甲?；?4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O)5.99(1H，d，J＝3.8Hz)，5.29(1H，d，J＝6.3Hz)，4.39(1H，m)，4.28(1H，m)，3.58-3.12(4H，m)，2.00(3H，s)，1.75-1.13(8H，m)，0.89(6H，m)；質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝398 質(zhì)譜分析C20H32F3N5O7.理論C，46.96；H，6.31；N，13.69 實(shí)測(cè)C，46.26；H，5.94；N，13.26實(shí)施例42(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(苯乙基丙基氮基甲?；?-4-胍基-5，6-二氨-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D2O)7.5-7.2(5H，m)，5.98+5.85(1H，2×d)，5.28(1H，d，J＝6.5Hz)，4.6-2.8(10H，m)，2.00+1.97(3H，2×s)，1.6-1.45(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.5Hz).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝432；質(zhì)譜分析C23H30F3N5O7.理論C，50.64；H，5.54；N，12.84.實(shí)測(cè)C，50.01；H，5.50；N，12.10.實(shí)施例43(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(癸基甲基氨基甲?；?-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.68+8.59(1H，2×d)，7.23(1H，m)，5.81(1H，d，J＝2.5Hz)，5.19(1H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.40-3.12(2H，m)，3.03+2.81(3H，2×s)，1.87(3H，2×s)，1.42(2H，m)，1.24(16H，m)，0.87(3H，m)；質(zhì)譜分析C23H38F3N5O7.0.33H2O. 理論C，49.37；H，6.96；N，15.52. 實(shí)測(cè)C，49.41；H，6.88；N，12.51.實(shí)施例44(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸a)(2R，3R，4R)-3-乙酰氨基-4-疊氮基-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯向(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-疊氮基-6-(1R，2R，1，2，3-三羥基-丙基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(WO91/16320)(3.95g)在甲醇/水(3∶1v/v，60ml)中的溶液中，加入高碘酸鈉(5.18g)，反應(yīng)在23℃下攪拌進(jìn)行17小時(shí)后，過(guò)濾混合物，將濾液真空蒸發(fā)得到橙色液體。在氮?dú)鈿夥障?，將該液體懸浮在叔丁醇(80ml)，再加入亞氯酸鈉(8.04g)和正磷酸二氫鉀(8.04g)的水(40ml)溶液，在23℃反應(yīng)攪拌進(jìn)行1小時(shí)。然后加冰冷卻，加入20％的偏亞硫酸氫鈉溶液進(jìn)行脫色。然后用乙酸乙酯萃取(×3)混合物，合并的有機(jī)萃取相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到棕色固態(tài)標(biāo)題化合物(1.95g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.2(1H，d，J＝8Hz)，5.9(1H，d，J＝3Hz)，4.65(2H，m)，4.3(1H，t，J＝3.5Hz)，3.8(3H，s)，3.0-3.5(1H，寬 s)，1.9(3H，s).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝285.b)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-疊氮基-6-二丙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯在氮?dú)鈿夥障?，向由二甲基甲酰?10ml)、(2R，3R，4R)-3-乙酰氨基-4-疊氮基-3，4-二氫-4H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯(1.75g)和吡啶(0.57ml)組成的溶液中，攪拌加入五氟苯基三氟乙酸酯(1.15ml)，在23℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)后，加入乙酸乙酯(250ml)稀釋反應(yīng)混合物，然后用稀鹽酸(×3)、飽和的碳酸氫鈉溶液(×3)和鹽水順序洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到棕色油狀物。將油狀物再溶解在干四氫呋喃(13ml)中，加入二丙基胺(1.45ml)，在23℃反應(yīng)17小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配，分離出有機(jī)相。然后用稀鹽酸(×2)、飽和的碳酸氫鈉溶液(×3)和鹽水順序洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到棕色漿狀物。中壓下(約4ps i)將漿狀物在硅膠(Merck9385，100g)上色譜純化，乙酸乙酯/環(huán)己烷(3∶2v/v)作為洗脫劑。合并所需的部分，真空中除去溶劑得到黃色固體，與乙醚研制，得到淺黃色晶體狀的標(biāo)題化合物(0.567g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.15(1H，d，J＝8Hz)，5.95(1H，d，J＝4Hz)，4.9(1H，d，J＝6Hz)，4.4-4.6(2H，m)，3.8(3H，s)，3.0-3.5(4H，m)，1.85(3H，s)，1.3-1.7(4H，m)，0.8+0.87(6H，雙 t，J＝8Hz)質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝368.質(zhì)譜分析C16H25N5O50.25C4H8O2理論C，52.39；H，6.93；N，17.98. 實(shí)測(cè)C，52.43；H，6.93；N，17.83.c)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸在氮?dú)鈿夥障拢蛉芙庠谒臍溥秽?6ml)中的(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-疊氮基-6-二丙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯(500mg)加入三苯基膦(428mg)。在23℃反應(yīng)3.5小時(shí)后加入水(1ml)。溶液繼續(xù)攪拌反應(yīng)21小時(shí)。加入三乙胺(1ml)繼續(xù)攪拌反應(yīng)7小時(shí)。其后真空除去溶劑。所得液體再溶解在乙酸乙酯中，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)去溶劑，得到黃色固體。中壓條件下(約4psi)固體經(jīng)硅膠色譜(Merck9385，45g)純化，氯仿/甲醇(15∶1v/v)作為洗脫劑。合并合適的部分，真空蒸發(fā)去溶劑，得到白色固體。將此固體懸浮于含有三乙胺(2ml)的水(5ml)中，在50℃下攪拌1.5小時(shí)。真空除去溶劑，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(171mg)。1HNMR(250MHz，D6-DMSO)8.4(1H，寬 s)，5.7(1H，d，J＝1.5Hz)，5.1(1H，d，J＝4Hz)，4.4(1H，寬 s)，3.95(1H，寬 s)，2.95-3.86(6H，m)，2.0(3H，s)，1.6(4H，m)，0.94+0.99(6H，two t，J＝7.5Hz).質(zhì)譜.(低分辨率)MH+＝328. 質(zhì)譜分析C15H25N3O5.1.5H2O 理論C，50.79；H，7.90；N，11.85.實(shí)測(cè)C，50.87；H，8.04；N，11.54.實(shí)施例45(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[苯乙基丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸a)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1S，2R)-1，2，3-三乙酰氧基-丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[(1S，2R)-1，2，3-三乙酰氧基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(55.0g)在無(wú)水二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中加入咪唑(17.5g)、4-二甲基氨基吡啶(2.8g)和t-丁基二苯基甲硅烷基氯(66ml)，在氮?dú)鈿夥障录訜嶂?0℃攪拌反應(yīng)26小時(shí)。添加另一等分咪唑(1.75g)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(6.6ml)，并將反應(yīng)混合物再加熱19小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物、濃縮、用水(500ml)稀釋并用乙酸乙酯(×2)萃取。用稀鹽酸和鹽水清洗這些萃取液，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)有機(jī)相得到棕色油(120g)。將將泡沫在硅膠(Merck9385，1kg)上色譜純化，色譜采用中壓(約4psi)，使用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶2v/v)作為洗脫劑。將所需的部分合在一起并且真空除去溶劑，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
(66.0g)1H NMR(250MHz，CDCl3)7.34-7.66(10H，m)，5.71(1H，d)，5.63(1H，d)，5.34-5.47(2H，m)，4.75(1H，m)，4.13-4.40(4H，m)，3.76(3H，s)，2.10(3H，s)，2.07(3H，s)，2.06(3H，s)，1.74(3H，s)，1.10(9H，s).質(zhì)譜Spec(低分辨率)MH+＝670.質(zhì)譜分析C34H43NO11Si.理論C，60.97；H，6.47；N，2.09.實(shí)測(cè)C，60.45H，6.39；N，2.00.b)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羥基-丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯將在無(wú)水甲醇(1L)中的(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R 3-三乙酰氧基-丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(66.2g)用甲醇鈉(0.5g)處理并且在氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)約1.5小時(shí)。加入Dowex 50W-X8中和反應(yīng)，并過(guò)濾除去樹(shù)脂。蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物(53.2g)；NMR1H(250MHz，CDCl3).7.34-7.72(10H，m)，6.27(1H，s)，5.74(1H，d)，4.32(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.08(2H，m)，3.91(2H，dq)，3.74(3H，s)，3.64(1H，s)，1.85(3H，s)，1.11(9H，s).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝544.質(zhì)譜分析C28H37NO8Si.0.5H2O理論C，60.44；H，6.93；N，2.53. 實(shí)測(cè)C，60.45H，6.87；N，2.62.c)(2R，3R，4R)-3-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二-羧酸6-甲酯將在甲醇-水(3∶1，400ml)中的(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羥丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(53.2g)用高碘酸鈉(44.0g)處理并在23℃下攪拌24小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸發(fā)得到白色泡沫。將該泡沫懸浮在叔丁醇(700ml)中，并加入在水(300ml)中的亞氯酸鈉(71.64g)和正磷酸二氫鉀(71.6g)。將反應(yīng)混合物攪拌3J時(shí)，在冰中冷卻并加入20％偏亞硫酸氫鈉對(duì)溶液(1.5L)進(jìn)行脫色。然后用乙酸乙酯萃取并用鹽水清洗萃取液，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，得到黃色泡沫(53.5g)。用乙醚和異丙醚進(jìn)行研制得到標(biāo)題化合物(43.37g)。1H NMR(250MHz，CDCl3).7.34-7.72(11H，m)，6.04(1H，d)，5.82(1H，d)，4.36(1H，m)，4.30(1H，m)，3.74(3H，s)，1.11(9H，s).質(zhì)譜.(低分辨率)MH+＝498.質(zhì)譜分析C26H31NO7Si.1.0H2O理論C，60.56；H，6.45；N，2.71.實(shí)測(cè)C，60.97H，6.97；N，2.45.d)(4R，5S，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯在氮?dú)鈿夥罩袑⑺姆鹚?-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲加入至(2R，3R，4R)-3-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二-羧酸6-甲酯(2g)和N，N-二異丙基乙基胺(1.4ml)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，加入N-苯乙基丙基胺(722mg)并在23℃攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。真空除溶劑，將殘留物在水和乙酸乙酯中進(jìn)行分配。在無(wú)水硫酸鈉上干燥無(wú)機(jī)萃取液，真空除溶劑得到淺黃褐色泡沫。將泡沫在硅膠(Merck 9385，45g)上進(jìn)行色譜純化，色譜采用中壓(約4psi)并用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶2v/v)作為洗脫劑。將所需的部分合并一起，并真空除溶劑得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.1g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3，構(gòu)象異構(gòu)體)7.6-7.1(15H，m)，6.0+5.95(1H，2×m)，5.9-5.8(1H，2×d，J＝6Hz)，5.2(1H，2×d，J＝5Hz)，4.6(1H，2×d，J＝3Hz)，4.0-3.7(1H，m)，3.8(3H，2×s)，3.5-2.9(4H，m)，2.8+2.5(2H，2×m)，2.0(3H，2×s)，1.5-1.2(2H，m)，1.1(9H，s)，0.9+0.7(3H，2×t，J＝7Hz).e)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向攪拌著的(4R，5S，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(7g)在四氫呋喃(70ml)中的溶液中加入四正丁基氯化銨(在四氫呋喃中的1M溶液，12ml)。在23℃維持4小時(shí)后，真空除溶劑并將殘留物在鹽水和乙酸乙酯中分配。在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)萃取液，并真空除溶劑得到油狀物。將該油狀物在硅膠(Merck 9385，700ml)上色譜純化，色譜采用中壓(約4psi)并使用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作為洗脫液。將所需的部分合在一起并真空除溶劑得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(3.98g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3，構(gòu)象異構(gòu)體)7.3(5H，m)，6.2(1H，2×d，J＝7Hz)，6.1+6.0(1H，2×d，J＝4Hz)，5.1+4.9(1H，2×d，J＝6Hz)，4.6+4.5(1H，2×m)，4.4-4.2(1H，2×m)，3.8(3H，2×s)，3.7-3.3(4H，m)，3.0+2.8(2H，2×m)，2.0(3H，2×s)，1.8-1.3(2H，m)，0.9(3H，m)；Mass質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝405.f)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[苯乙基丙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸將在三乙胺/水(1∶2，1.5ml)中的(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[苯乙基丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(300mg)在50℃加熱2小時(shí)。再加入三乙胺(1ml)，加熱反應(yīng)物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干，并與甲苯(5ml，×3)和醚共蒸發(fā)，干燥后得到標(biāo)題化合物(155mg)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)7.7(1H，2×d，J＝9Hz)，7.2-7.4(5H，m)，5.8(1H，2×d，J＝5Hz)，4.8(1H，2×d，J＝8Hz))，4.2(1H，m)，4.1(1H，m)，3.0-3.8(5H，m)，2.7-2.9(2H，m)1.8(3H，two s)1.4-1.6(2H，m)0.8(3H，m).質(zhì)譜.(低分辨率)MH+＝391質(zhì)譜分析 C20H26N2O6.0.8C6H5N，1.0H2O 理論C，60.9；H，8.2；N，8.0 實(shí)測(cè)C，60.9；H，8.0；N，8.1用類似于例45的方式制備實(shí)施例46和47。實(shí)施例46(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)，7.28-7.72(10H，m)，5.82+5.76(1H，2d)，4.80(1H，m)，4.18(1H，m)，4.11(1H，m)，2.7-3.8(7H，m)，1.86+1.80(3H，雙s)1.4-1.7(2H，m)0.76-0.91(3H，m).質(zhì)譜.(低分辨率)MH+＝467.Mass AnalysisC26H30N2O6.0.5C6H15N，1.0H2O理論C，64.49；H，7.37；N，6.48. 實(shí)測(cè)C，64.85；H，7.37；N，6.52.實(shí)施例47(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[二丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸NMR1H(250 MHz，D6-DMSO)，7.61(1H，d)，5.74(1H，d)，4.76(1H，d)，4.16(1H，m)，4.08(1H，m)，2.9-3.8(4H，m)，1.83(3H，s)，1.36-1.68(4H，m)，0.84(6H，m).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝329.質(zhì)譜分析C15H24N2O6·0.8C6H15N，1.0 H2O理論C，55.66；H，8.96；N，9.18. 實(shí)測(cè)C，55.65；H，9.14；N，9.00.實(shí)施例48(4R，5R，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)丙基氨基甲酰基]-4-羥基-5-[2，2，2-三氟乙酰氨基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸a)(4R，5S，6R)-5-(乙酰基-叔丁氧羰基氨基)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)丙基氨基甲?；鵠-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1.06g)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入碳酸二叔丁酯(0.53g)。將混合物在83℃加熱，并在4.5小時(shí)內(nèi)分批再加入碳酸二叔丁酯(0.76g)。冷卻反應(yīng)物，并在乙酸乙酯(50ml)和水(35ml)中分配。用乙酸乙酯(30ml)再對(duì)水相進(jìn)行萃取，用稀檸檬酸(30ml)、稀碳酸氫鈉(30ml)清洗合并的有機(jī)萃取液，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空除溶劑，得到紅色的膠。在硅膠(Merck 7734，130g)上色譜純化該膠，采用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶2，v/v)作為洗脫劑。將所需的部分合并，并真空除溶劑，得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.05g)。1H NMR(250 MHz，CDCl3，構(gòu)象異構(gòu)體)7.87-7.20(19H，m)，5.86+5.80(1H，2×寬 d)，5.49+5.44(1H，2×d，J＝5Hz)，4.56(2H，m)，3.9+3.65(3H，2×s)，3.98-2.74(6H，m)，2.39+2.37(3H，2×s)，1.83(1H，m)，1.55(1H，m)，1.45(9H，s)，1.15-0.7(12H，×t，J＝7Hz和s).b)(4R，5S，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5S，6R)-5-(乙酰基-叔丁氧基羰基氨基)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(3.9g)在甲醇(80ml)中的溶液中加入甲醇鈉(0.47g)。在23℃攪拌溶液40小時(shí)，加入0.5N檸檬酸中和溶液，真空濃縮得到白色殘留物，將殘留物在乙酸乙酯(120ml)和水(80ml)中分配，再用乙酸乙酯(60ml)萃取分離的水相，將合并的有機(jī)萃取液在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮得到黃色膠。用硅膠(Merck 7734，130g)色譜純化該膠，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶4v/v)作為洗脫液。將所需的部分合并，真空除溶劑，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.22g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)7.8-7.2(19H，m)，6.99+6.9(1H，2×d)，5.55+5.51(1H，2×m)，4.96(1H，m)，4.51+4.44(1H，2×m)，3.96(1H，m)，3.88-2.75(9H，m)，1.66-1.18(11H，m and s)，1.04(9H，s)，0.85+0.75(3H，雙t，J＝8Hz).c)(4R，5S，6R)-5-氨基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5S，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(0.71g)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入在二噁烷中的氯化氫(5ml，4M)。在23℃攪拌溶液68小時(shí)，真空除溶劑并將殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用稀碳酸氫鈉(30ml)清洗。在無(wú)水硫酸鎂上干燥有機(jī)相并真空除溶劑，得到淺黃色膠。在硅膠(Merck 7734，70g)上色譜純化該膠，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1 v/v)作為洗脫液。將所需部分合并，真空除溶劑，得到灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.265g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3，構(gòu)象異構(gòu)體)7.78-7.27(19H，m)，5.68+5.67(1H，2×d，J＝5Hz)，4.69(1H，d，J＝9Hz)，4.42(1H，dd，J＝5Hz)，3.77-2.85(10H，m)，1.5-1.8(4H，m)，1.09(3H，s)，0.93(3H，2×t，J＝8Hz).d)(4R，5S，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5S，6R)-5-氨基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1.02g)在吡啶(13ml)中的3℃的溶液中加入三氟乙酐(0.25ml)。在3℃維持10分鐘后，除去冰浴，并在23℃持續(xù)攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯(50ml)并用稀鹽酸(5×25ml)和鹽水(50ml)清洗溶液。在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空除溶劑得到黃色膠(1.24g)。在硅膠(Merck 7734，70g)上色譜純化該膠，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶4v/v)作為洗脫液。合并所需部分并真空除溶劑，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.83g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3，構(gòu)象異構(gòu)體) 7.7-7.16(19H，m)，6.76(1H，寬 d)，5.98+5.93(1H，2×d，J＝3Hz)，5.23+5.14(1H，2×d，J＝4Hz)，4.79(1H，dd，J＝6Hz，3Hz)，3.83(1H，m)，3.81+3.77(3H，2×s)，3.7-2.77(4H，m)，2.63(3H，t，J＝9Hz)，1.6-1.3(2H，m)，1.09(9H，s)，0.89+0.79(3H，2×t，J＝8Hz).e)(4R，5R，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-羥基-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5R，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1.03g)在四氫呋喃(5.5ml)中的溶液中加入四叔丁基氯化銨在四氫呋喃中的溶液(1.45ml，1M)。室溫下攪拌橙色溶液4小時(shí)，真空除溶劑，得到橙色膠，將該膠溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用水(2×40ml)清洗。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并真空除溶劑，用硅膠(Merck 7734，65g)色譜純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5，v/v)作為洗脫劑，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.64g)。1H NMR(250MHz，CDCl3構(gòu)象異構(gòu)體)7.63-7.24(9H，m)，6.96+6.92(1H，2×d，J＝8Hz)，6.13+6.06(1H，2×d，J＝4Hz)，5.16+4.86(1H，2×d，J＝7，5Hz)，4.72+4.58(1H，2×m)，4.3(1H，m)，3.82+3.79(3H，2×s)，3.78-3.23(4H，m)，3.02+2.87(2H，2×t，J＝8Hz)，2.90+2.78(2H，2×寬s)，1.82-1.50(2H，m)，0.96+0.92(3H，2×t，J＝8Hz).f)(4R，5R，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-羥基-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸在50℃將(4R，5R，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-羥基-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(0.63g)與水(3ml)和三乙胺(1.5ml)中的混合物攪拌5小時(shí)。冷卻后，真空濃縮均質(zhì)溶液，得到黃色膠。真空下，用二噁烷(3×5ml)共沸除去水，得到淺黃色泡沫(0.71g)。將該泡沫再溶于水(2ml)和三乙胺(1ml)的混合物中，在50℃再攪拌2小時(shí)，冷卻后，真空除溶劑，殘留物與二噁烷(4×15ml)和乙醚(3×15ml)共蒸發(fā)，得到黃色固體(0.62g)。用HPLC純化該固體得到粉紅色固狀的標(biāo)題化合物。
(0.24g).1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)13.2(1H，寬s)，9.32+9.28(1H，2×d，J＝9Hz)，7.7-7.17(9H，m)，6.07+6.02(1H，2×d，J＝5Hz)，5.02+4.94(1H，2×d，J＝9Hz)，4.37+4.17(2H，2×m)，4.0-3.1(4H，m)，3.02+2.77(2H，2×t，J＝9Hz)，1.66+1.47(2H，2×m)，0.86+0.81(3H，2×t，J＝8Hz)；質(zhì)譜(低分辨率)MH＝521；質(zhì)譜分析C26H27F3N2O6.H2O. 理論C，58.0；H，5.4；N，5.2.實(shí)測(cè)C，57.6；H，5.1；N，4.9.
用類似于實(shí)施例48的方式制備實(shí)施例49。實(shí)施例49(4S，5R，6R)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-羥基-5-丙酰氨基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO，構(gòu)象異構(gòu)體)7.7-7.3(9H，m)，5.80+5.76(1H，2×d，J＝5Hz)，5.3(1H，寬 d)，4.78(1H，2×d，J＝8Hz)，4.22(1H，m)，4.10(1H，m)，3.9-2.8(7H，m)，2.20-2.05(2H，m)，1.47-1.40(2H，m)，0.96+0.95(3H，2×t，J＝8Hz)，0.87+0.82(3H，2×t，J＝8Hz).質(zhì)譜分析C27H32F3N2O6.0.8C6H15N.1.0H2O.理論C，65.6；H，7.9；N，6.7.實(shí)測(cè)C，65.4；H，7.5；N，6.5.實(shí)施例50(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸a)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羥丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4R-基)羥甲基]-4-羥基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(7.59g)、咪唑(3.04g)和4-二甲基氨基吡啶(1.52g)在干燥的二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(11.39ml)。將反應(yīng)物在70℃加熱48小時(shí)。冷卻反應(yīng)物并真空除溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(300ml)中，然后用稀鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和鹽水(100ml)清洗。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，并真空除溶劑。將殘留物溶于80％乙酸中，并在23℃攪拌24小時(shí)。然后除去溶劑并用二噁烷(2×100ml)共蒸發(fā)殘留物。在硅膠(Merck 9385，500g)上色譜純化該殘留物，色譜采用中壓(約4psi)，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶2，v/v)作為洗脫劑。將所需的部分合并，并真空除溶劑，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(9.85g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.15(1H，m)，7.62(4H，m)，7.45(6H，m)，5.47(1H，d，J＝3Hz)，4.70(1H，m)，4.59(1H，d，J＝4.5Hz)，4.53(1H，d，J＝4 5Hz)，4.35(1H，t，J＝4.5Hz)，4.04(2H，m)，3.62(5H，m)，3.37(2H，m)，1.85(3H，s)，1.00(9H，s).b)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯向(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羥丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(9.0g)在甲醇-水(270ml)中的溶液中加入高碘酸鈉(7.95g)。在23℃攪拌溶液1小時(shí)，過(guò)濾懸浮液，并用甲醇(50ml)清洗收集的固體。真空蒸發(fā)合并的濾液得到白色固體。將得到的固體懸浮在叔丁醇(110ml)中，并在23℃快速攪拌，同時(shí)加入正磷酸二氫鉀(12.4g)和氯化鈉(12.4g)在水(55ml)中的溶液。2小時(shí)后，將混合物冷卻到0℃，并加入偏亞硫酸氫鈉的稀溶液直至反應(yīng)變?yōu)闊o(wú)色。用水稀釋反應(yīng)物，然后用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH為2。用乙酸乙酯(3×500ml)萃取溶液，并用鹽水(500ml)清洗合并的萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空除溶劑，得到灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物(8.12g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO)7.93(1H，d，J＝9Hz)，7.62(4H，m)，7.42(6H，m)，5.45(1H，d，J＝3Hz)，4.85(1H，s)，4.65(1H，d，J＝4.5Hz)，3.78(1H，m)，3.70(3H，s)，1.85(3H，s)，0.95(9H，s).c)(4S，5S，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯(2.0g)、鹽酸(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)丙基胺(1.33g)和二異丙基乙基胺(2.52ml)在無(wú)水二甲基甲酰胺(5ml)的溶液加入四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲(1.55g)。在23℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并用水(2×200ml)、稀鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和鹽水(100ml)清洗。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相并真空除溶劑，用硅膠(Merck 9385，20g)上色譜純化殘留物，色譜采用中壓(約4psi)，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(10∶1v/v)作為洗脫液。將所需部分合并，真空除溶劑，得到白色固狀標(biāo)題化合物(1.6g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)8.16+8.12(1H，2×d，J＝10Hz)，7.64(8H，m)，7.53-7.30(11H，m)，5.50(1H，m)，5.11(1H，m)，4.54+4.40(1H，2×m)，4.26(1H，m)，3.71+3.65(3H，2×s)，3.6-3.1(4H，m)，2.92(1H，m)，2.82(1H，m)，1.81+1.79(3H，2×s)，1.62(1H，m)，1.52(1H，m)，1.02(9H，s)，0.91+0.82(3H，2×t，J＝7Hz).質(zhì)譜分析C43H50N2O6Si.理論C，71.84；H，7.01；N，3.90實(shí)測(cè)C，71.54；H，7.33；N，3.88.d)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4S，5S，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1.58g)在無(wú)水四氫呋喃(15ml)中的溶液中加入四正丁基氯化銨在無(wú)水四氫呋喃的溶液(2.42ml，1N)。在23℃攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。真空除溶劑，將殘留物懸浮在鹽水中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，并真空除溶劑。在硅膠(Merck 9385，20g)上色譜純化該殘留物，采用中壓(約4psi)，用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作為洗脫液。合并所需部分并真空除溶劑，得到白色固狀標(biāo)題化合物(0.91g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)8.05(1H，d，J＝8Hz)，7.63(4H，m)，7.45(2H，m)，7.34(3H，m)，5.92+5.89(1H，2×d，J＝3Hz)，5.32(1H，d，J＝6Hz)，5.01+4.97(1H，2×d，J＝8Hz)，4.28(1H，m)，3.94(1H，m)， 3.73+3.68(3H，2×s)，3.45(1H，m)，3.24(1H，m)，2.96(1H，m)，2.76(1H，m)，1.82+1.79(3H，2×s)，1.57(1H，m)，1.46(1H，m)，0.83(3H，m).質(zhì)譜分析C27H32N2O6. 理論C，67.48；H，6.71；N，5.83. 實(shí)測(cè)C，67.08；H，6.61；N，5.60.e)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸將(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(0.89g)與水(5ml)和三乙胺(5ml)的混合物在50℃反應(yīng)6小時(shí)。然后真空除溶劑，并與二噁烷(×3)共蒸發(fā)殘留物，得到灰白色固狀的標(biāo)題化合物(0.87g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)7.96(1H，d，J＝8Hz)，7.60(4H，m)，7.45(2H，m)，7.33(3H，m)，5.72(1H，m)，5.15(1H，m)，4.90(1H，m)，4.25(1H，m)，3.87(1H，m)，3.60-2.95(8H，m)，1.80+1.75(3H，2×s)，1.55(1H，m)，1.46(1H，m)，0.83(3H，m).質(zhì)譜分析C26H30N2O6.1.0H2O.0.6C6H15N 理論C，65.20；H，7.58；N，6.68.實(shí)測(cè)C，65.40；H，7.59；N，6.44.按與實(shí)施例50類似的方式制備實(shí)施例51。實(shí)施例51(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羥基-6-[苯基乙基丙基氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)8.00(1H，d，J＝8Hz)，7.26(5H，m)，5.72+5.69(1H，2×d，J＝3Hz)，5.15(1H，broad s)，4.86(1H，t，J＝8Hz)，4.26(1H，m)，3.85(1H，m)，3.70-2.80(7H，m)，2.71(1H，m)，1.55(1H，m)，1.44(1H，m)，0.82(3H，m).質(zhì)譜分析C20H26N2O6.20H2O.0.75C6H15N 理論C，58.58；H，8.28；N，7.67. 實(shí)測(cè)C，58.66；H，8.02；N，7.37.實(shí)施例52(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-4-甲基氨基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽a)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯向攪拌著的(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯在無(wú)水二氯甲烷(15ml)中的冷溶液(冰/水)中滴加三氟乙酐(0.59ml)，其中的二氯甲烷中含吡啶(0.84ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.042g)。在冷卻浴中攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，并在23℃再攪拌48小時(shí)。真空除去溶劑，得到棕色油狀物，它被乙酸乙酯(125ml)吸收。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)清洗。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空除溶劑，殘留物使用中壓氮?dú)?約5psi)在硅膠(Merck9385，50g)色譜上純化，氯仿/甲醇(9∶1v/v)作為洗脫劑。合并所需組分，真空除去溶劑，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(1.88g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)8.79(1H，d，J＝8Hz)，7.39-7.30(10H，m)，7.00(1H，s)，6.15(1H，d，J＝5Hz)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，5.15(1H，s)，4.55(1H，dd，J＝8 Hz，6Hz)，4.48(1H，d，J＝8Hz)，3.49(3H，s)，3.45-3.30(2H，m)，3.30-3.10(2H，m)，2.0(3H，s)，1.68-1.52(2H，m)，1.52-1.40(2H，m)，1.92(3H，t，J＝8Hz).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝590.質(zhì)譜(高分辨率)MH+＝590.247788，符合分子式C30H35N3O6F3，誤差＝0.0ppm.b)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-(2，2，2-三氟乙?；谆被?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯在氮?dú)鈿夥障?，?-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.133g)在無(wú)水二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入碘甲烷(0.144g)，其中的二甲基甲酰胺中含有碳酸銫(0.075g)。在2 3℃攪拌反應(yīng)物144小時(shí)，然后在水(10ml)和乙酸乙酯(30ml)中分配，用水(20ml)清洗有機(jī)相，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空除溶劑。使用中壓氮?dú)?約5psi)在硅膠(Merck9385，9g)色譜上純化，乙酸乙酯/環(huán)己烷(2∶1v/v)作為洗脫劑。合并所需的部分，真空除去溶劑，得到透明玻璃狀標(biāo)題化合物(0.116g)。1H NMR(250MHz，CDCl3，構(gòu)象異構(gòu)體)7.95(1H，d，J＝9Hz)，7.45-7.28(10H，m)，6.91(1H，s)，6.12(1H，d，J＝2.5Hz)，5.46(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，5.17(1H，d，J＝9Hz)，3.60-3.40(2H，m)，3.2-3.0(3H，m)，2.97(3H，s)，1.67(3H，s)，1.60(2H，m)，1.46(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7Hz)，0.83(3H，t，J＝7Hz).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝604.質(zhì)譜(高分辨率)MH+＝604.263312，符合分子式C31H37N3O6F3，誤差＝0.2ppm.c)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-4-甲基氨基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸鹽將(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-(2，2，2-三氟乙?；谆被?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.430g)和二氯甲烷(2.5ml)和三氟乙酸(2.5ml)組成的溶液，在23℃攪拌2小時(shí)，真空除溶劑，并用甲苯(2×25ml)共沸殘留物。用水/甲醇混合物(20ml，1∶1v/v)吸收殘留物，并在23℃與碳酸鉀(1.0g)攪拌18小時(shí)。真空除溶劑，并用HPLC純化殘留物，采用反相柱，并用水和含三氟乙酸的乙腈梯度洗脫。合并所需部分，并真空除溶劑，得到白色固狀標(biāo)題化合物(0.182g)1H NMR(250MHz，D6-DMSO，)9.00(2H，寬 s)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，5.05(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H，m)，3.46-3.30(2H，m)，3.25-3.10(1H，m)，3.08-2.90(1H，m)，2.6(3H，s)，1.75(3H，s)，1.60-1.48(2H，m)，1.48-1.30(2H，m)，0.80(3H，t，J＝8Hz)，0.75(3H，t，J＝8Hz).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝342.質(zhì)譜(高分辨率)MH+＝342.202998，fits for 符合分子式C16H28N3O5，誤差＝0.3ppm.實(shí)施例53(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-[2，2，2-三氟乙酰氨基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸a)(2R，3R，4S)-4-疊氮基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯用高碘酸鈉(4.35g)處理在甲醇/水(3∶1，100mlv/v)中的(4S，5R，6R)-4-疊氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羥丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(3.88g)，并攪拌反應(yīng)18小時(shí)。過(guò)濾所得的懸浮液，并蒸干濾液。將殘留物懸浮于叔丁醇中(65ml)，并用正磷酸二氫鉀(6.7g)和亞氯酸鈉(6.7g)在水(35ml)中的混合物溶液處理。3小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉稀釋反應(yīng)物，并用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸酸化含水液體并用乙酸乙酯萃取(×3)。用10％偏亞硫酸氫鈉溶液清洗萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。得到標(biāo)題化合物(3.1g)。
NMR1H(250 MHz，D6-DMSO)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，5.96(1H，d，J＝4.0Hz)，4.72(1H，d，J＝4.0Hz)，4.22(1H，m)，4.04(1H，m)，3.76(3H，s)，1.38(9H，s).C13H18N4O7.0.25H2O 理論C，45.0；H，5.4；N，16.2.實(shí)測(cè)C，44.9；H，4.9；N，15.7.質(zhì)譜(低分辨率)MNH4+＝360.b)(4S，5R，6R)-4-疊氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(二丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯將四氟硼酸(1，1，1-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲(9.98g)和二丙基胺(12.9ml)加入攪拌的(2R，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-疊氮基-3，4-二氫-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯(1 0.65g)在水浴冷卻的無(wú)水二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中。4小時(shí)后，將混合物在乙酸乙酯和水中分配。分離有機(jī)相并用水(×3)清洗，隨后用飽和碳酸氫鈉溶液(×3)和水清洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空除去溶劑，得到棕色泡沫(12.2g)。使用中壓(約4psi)在硅膠(Merck9385，350g)色譜上純化一部分泡沫(6.38g)，環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶1v/v)作為洗脫劑。合并所需的部分，真空除去溶劑，得到黃色固體用乙醚研制后得到白色固狀的標(biāo)題化合物(3.25g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO)7.26(1H，d，J＝9Hz)，5.87(1H，d，J＝3Hz)，4.9(1H，d，J＝9Hz)，4.43(1H，dd，J＝8，3Hz)，3.8(1H，q，J＝8.5Hz)，3.75(3H，s)，3.4-3.6(2H，m)，2.9-3.3(2H，2×m)，1.4-1.65(4H，m)，1.35(9H，s)，0.81+0.85(6H，2×t，J＝7.5Hz).質(zhì)譜(低分辨率)MH+＝426.質(zhì)譜分析C19H31N5O6理論C，53.64；H，7.34；N，16.46.實(shí)測(cè)C，53.77；H，7.29；N，16.48.c)鹽酸(4S，5R，6R)-5-氨基-4-疊氮基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向攪拌著的(4S，5R，6R)-4-疊氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(二丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(2.26g)在無(wú)水四氫呋喃(17ml)中的溶液中加入4.0M在二噁烷中的鹽酸(27ml)。在23℃下維持22小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，用二噁烷(×3)和隨后用環(huán)己烷共蒸發(fā)殘留物，得到白色固體標(biāo)題化合物。(1.96g).1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.75(2H，寬 s)，6.15(1H，d，J＝4Hz)，5.45(1H，d，J＝4.5Hz)，4.5(1H，t，J＝7.5Hz)，3.75(3H，s)，2.95-3.7(5H，m)，1.4-1.65(4H，m)，0.83+0.9(6H，2×t，J＝7.5Hz).d)(4S，5R，6R)-4-疊氮基-6-(二丙基氨基甲?；?-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4S，5R，6R)-5-氨基-4-疊氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(2g)在無(wú)水吡啶(10ml)中的0℃溶液中加入三氟乙酐(1.28ml)。將反應(yīng)物升溫至23℃，攪拌2小時(shí)。然后用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用稀鹽酸(20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和鹽水(20ml)清洗溶液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空除溶劑，用硅膠(Merck 9385，50g)進(jìn)行色譜純化，色譜采用中壓(約4psi)并用環(huán)己烷/乙酸乙酯(2∶1 v/v)作為洗脫劑。將所需的部分合在一起，并真空除溶劑得到白色固狀標(biāo)題化合物(2.33g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO)9.75(1H，d，J＝6Hz)，5.95(1H，d，J＝3Hz)，5.05(1H，d，J＝9Hz)，4.55(1H，dd，J＝3，9Hz)，4.25(1H，m)，3.75(3H，s)，3.45(2H，m)，3.20(1H，m)，2.95(1H，m)，1.55(2H，m)，1.45(2H，m)，0.85(6H，m).質(zhì)譜分析C16H22F3N5O5.理論C，45.61；H，5.26；N，16.62.實(shí)測(cè)C，45.67；H，5.22；N，16.42.e)(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4S，5R，6R)-4-疊氮基-6-(二丙基氨基甲?；?-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1g)在干四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入三苯基膦(0.75g)；在氮?dú)鈿夥障?，?3℃攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)。加入水(2ml)和三乙胺(2ml)，在23℃攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。真空除溶劑，用硅膠(Merck 9385，50g)進(jìn)行色譜純化，色譜采用中壓(約4psi)并用二氯甲烷/甲醇(15∶1v/v)作為洗脫劑。將所需的部分合在一起，并真空除溶劑得到白色固狀標(biāo)題化合物(0.87g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO)9.25(1H，d，J＝9Hz)，5.90(1H，d，J＝3Hz)，4.79(1H，d，J＝9Hz)，4.00(1H，m)，3.71(3H，s)，3.58(1H，m)，3.40(2H，m)，3.16(1H，m)，2.95(1H，m)，1.84(2H，s)，1.57(2H，m)，1.40(2H，m)，0.81(6H，m).質(zhì)譜分析C16H24F3N3O5.0.5H2O.理論C，47.52；H，6.23；N，10.39.實(shí)測(cè)C，47.68；H，6.05；N，10.10.f)(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-5-[2，2，2-三氟乙酰氨基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸在50℃將(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(0.34g)、三乙胺(1ml)和水(2ml)的混合物加熱2小時(shí)。真空除溶劑，并用二噁烷(×3)共蒸發(fā)殘留物，得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物(330mg)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO)9.40(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3Hz)，4.70(1H，d，J＝9Hz)，4.15(1H，m)，3.85(2H，m)，3.38(2H，m)，3.15(2H，m)，2.84(2H，m)，1.47(2H，m)，1.30(2H，m)，0.72(6H，m).質(zhì)譜分析C15H22F3N3O5.1.25H2O.理論C，44 61；H，6.11；N，10.40. 實(shí)測(cè)C，44.61；H，6.10；N，10.13.
用類似于例53的方式制備實(shí)施例54至57。實(shí)施例54(4S，5R26R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-5-丙?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.10(1H，d，J＝9Hz)，5.56(1H，d，J＝3Hz)，4.92(1H，d，J＝9Hz)，4.02(1H，m)，3.90(1H，m)，3.47(1H，m)，3.14(2H，m)，2.92(2H，m)，2.05(2H，m)，1.52(2H，m)，1.45(2H，m)，0.95(3H，t，J＝9Hz)，0.82(6H，m).質(zhì)譜分析C16H27N3O5.1.0H2O. 理論C，53.47；H，8.13；N，11.69.實(shí)測(cè)C，53.37；H，8.24；N，11.69.實(shí)施例55(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-5-甲磺酰氨基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO)5.56(1H，d，J＝3Hz)，4.66(1H，d，J＝9Hz)，4.15(1H，m)，3.85(2H，m)，3.38(2H，m)，3.15(2H，m)，2.84(2H，m)，1.47(2H，m)，1.30(2H，m)，0.72(6H，m).質(zhì)譜分析C14H25F3N3O6S.0.75H2O.理論C，44.61；H，7.09；N，11.15；S，8.51.實(shí)測(cè).C，44.67；H，7.25；N，11.20；S，8.27.實(shí)施例56(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO構(gòu)象異構(gòu)體)9.50(1H，m)，7.25(5H，m)，5.69+5.67(1H，2×d，J＝3Hz)，4.83+4.78(1H，2×d，J＝9Hz)，4.25(1H，t，J＝9Hz)，3.92(1H，m)，3.65(1H，m)，3.40(1H，m)，3.21(1H，m)，2.91(2H，m)，2.68(1H，m)，1.48(1H，m)，1.40(1H，m)，0.81(3H，m).質(zhì)譜分析C20H24F3N3O50.75H2O.理論C，52.57；H，5.63；N，9.20.實(shí)測(cè)C，52.74；H，5.55；N，9.19.實(shí)施例57(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5-丙酰氨基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.10(1H，m)，7.25(5H，m)，5.58(1H，s)，4.90(1H，m)，3.95(2H，m)，3.7-2.90(5H，m)，2.70(1H，m)，2.09(2H，m)，1.55(1H，m)，1.45(1H，m)，0.95(3H，m)，0.81(3H，m)質(zhì)譜分析C21H29N3O50.75H2O.理論C，60.49；H，7.37；N，10.08.實(shí)測(cè)C，60.46；H，7.59；N，10.02.
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的化合物
其中，R1代表OR5、SR5、NR5R6、N(OR5)R6或N(NR5R6)R6；X代表OH、N3、NR3R4或NR4CO2R15；Y代表H或NHR2；R2代表SO2R7或COR7基團(tuán)；R3代表H、C1-6烷基或C(＝NR8)NR9R10；R4代表H或C1-6烷基；R5代表H、C1-20烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、CHR11COR12或被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的C1-20烷基NR13R14、NR13COR14、CO2R13、OR13、C3-8環(huán)烷基和非必須地被取代的芳基；每個(gè)R6獨(dú)立代表H、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-20炔基、芳基或被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的C1-4烷基NR13R14、COR13、C3-8環(huán)烷基、CN、N3、OR13和非必須被取代的芳基；或者R5和R6一起形成一個(gè)C2-6的烴鏈，該烴鏈中非必須地含有一個(gè)NR13基團(tuán)，該鏈非必須地被1，2，3或4個(gè)選自氧代基和C1-6烷基的基團(tuán)所取代，而上述的C1-6烷基非必須地被羥基或非必須地被取代的芳基取代；R7代表非必須地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或非必須地被取代的芳基；R8，R9和R10各自獨(dú)立代表H、C1-6烷基、氨基、羥基、氰基或硝基；R11代表D-或L-氨基酸的側(cè)鏈；R12代表NR13R14、OR13或R13；每個(gè)R13和每個(gè)R14獨(dú)立代表H、C1-6烷基或非必須地被取代的芳基C1-4烷基；和R15代表C1-6基；及其藥物上可接受的衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表NR5R6或N(OR5)R6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y代表NHR2。
4.一種如式(Ia)所示的化合物
其中R1代表OR5、SR5、NR5R6、N(OR5)R6或N(NR5R6)R6；X代表OH、N3、NR3R4或NR4CO2R15；或其藥物上可接受的衍生物。
5.一種如式(Ib)所示的化合物
其中R1代表OR5、SR5、NR5R6、N(OR5)R6或N(NR5R6)R6；X代表OH、N3、NR3R4或NR4CO2R15；或其藥物上可接受的衍生物。
6.一種如式(Ic)所示的化合物
其中Rc為NH2或NHC(＝NH)NH2；Rd為C1-2烷基，非必須地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；Re為C2-8烷基，非必須地被苯基、萘基或聯(lián)苯基取代，優(yōu)選為被苯基、萘基或聯(lián)苯基取代的乙基；或其藥物上可接受的鹽。
7.一種選自下列化合物的化合物(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二甲基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(甲基丙基氨基甲?；?-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R )-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丙基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丁基氨基甲?；?4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲?；?-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(丁基丙基氨基甲?；?-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二乙基氨基甲?；?5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲?；?-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-萘-2-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-氨基甲?；鵠-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(2-環(huán)己基-乙基)-丙基氨基甲?；鵠-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(4-聯(lián)苯基乙基丙基氨基甲?；鵠-4-胍基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5-丙酰氨基-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸；及其藥物上可接受的衍生物。
8.用于醫(yī)藥用途的前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物。
9.包含權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物及其藥物上可接受的載體的藥劑。
10.一種治療哺乳動(dòng)物病毒感染的方法，包括服用抗病毒有效量的權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，用于治療流感病毒感染。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)化合物的應(yīng)用，用于制備治療病毒感染的藥。
13.一種制備權(quán)利要求1中式(I)化合物的方法，包括(A)氧化裂解式(II)化合物或其受保護(hù)的衍生物的甘油側(cè)鏈
其中X和Y如式(I)中定義；或者(B)還原式(III)化合物或其受保護(hù)的衍生物
其中R1和Y如式(I)中定義。
全文摘要
一種如式(Ⅰ)所示的化合物，其中,R
文檔編號(hào)A61K31/38GK1184473SQ96194026
公開(kāi)日1998年6月10日 申請(qǐng)日期1996年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月19日
發(fā)明者P·徹里, P·豪維斯, P·史密斯, S·索利斯 申請(qǐng)人:比奧塔科學(xué)管理有限公司