專利名稱：一種治療心腦血管病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管病的藥物，具體地說涉及一種由赤芍、山楂葉和川芎為原料制成的藥劑。
背景技術(shù)：
腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等心腦血管疾病嚴重威脅著人們的健康，據(jù)流行病學調(diào)查得知，近年來心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，全世界范圍內(nèi)心腦·血管疾病的發(fā)病率為140-200/10萬人，其平均死亡率為100/10萬人，在我國心腦血管疾病的死亡率已躍居各種疾病之首。在心腦血管病的發(fā)病原因中，動脈粥樣硬化是主要原因，它是高血壓、冠心病、心肌梗塞、腦中風心腦血管疾病的發(fā)病基礎。抑制血液凝集、改善血液流動性，是心腦血管藥物研發(fā)的重要領域之一。在心腦血管疾病的治療藥物中，中西藥均得以應用，中藥以其毒副作用小而占據(jù)較大的市場份額，但是其療效不夠迅速、有效成分不明顯、服藥劑量大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種治療心腦血管病的藥物組合物，該藥物組合物能理氣、活血通絡之功效。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管病的藥物組合物，它是由赤芍、山楂葉和川芎為原料制成的藥劑。本發(fā)明藥物組合物所用藥物原料的重量配比可以為赤芍8-20份，山楂葉3-12份，川彎1_6份。本發(fā)明藥物組合物所用藥物原料的優(yōu)選配比為赤芍10-18份，山楂葉6-10份，川彎2-4份。本發(fā)明藥物組合物所用原料的最佳配比為赤芍15份，山楂葉8份，川芎3份。本發(fā)明藥物組合物的劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑中任何一種現(xiàn)有藥物劑型。本發(fā)明藥物組合物可應用于腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等心腦血管病的治療。本發(fā)明的藥物組合物可采用但不限于以下方法(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入8-10倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3)按配方比例取川芎藥材，用8-10倍體積的50-95 %乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:15-1:20)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30%乙醇洗脫，合并30%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述提取物混合，制成可接受的各種藥物劑型。本發(fā)明藥物組合物中，赤芍性苦，味微涼，歸肝經(jīng)。清熱涼血，能活血通絡。《神農(nóng)本草經(jīng)》“芍藥，味苦平。主邪氣腹痛，除血痹……”長期藥理實驗表明赤芍能顯著降低高脂血兔的血漿總膽固醇含量，顯著改善免疫調(diào)節(jié)，抑制免疫性炎癥。山楂葉性味酸、平，歸肺經(jīng)，具有止癢，斂瘡，降血壓。主治漆瘡、潰瘍不斂、高血壓病?，F(xiàn)代藥理研究表明山楂葉能對抗急性心肌缺血，縮小其心肌梗死范圍；能非常顯著地抑制血小板聚集。此外，還能降血脂，具有使全血比粘度顯著下降的作用。川芎味辛性溫，歸肝經(jīng)、膽經(jīng)、心包經(jīng)，具有活血祛瘀、行氣開郁、祛風止痛的功能。主治月經(jīng)不調(diào)；經(jīng)閉痛經(jīng)；產(chǎn)后瘀滯腥痛；癥瘕腫塊；胸脅疼痛；頭痛眩暈；風寒濕痹；跌·打損傷；癰疽瘡瘍?，F(xiàn)代藥理研究表明，川芎能增加冠脈血流量，改善心肌缺氧狀況，延長在體外ADP誘導的血小板凝聚時間，對已聚集的血小板有解聚作用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是該藥物組合物由由赤芍、山楂葉、和川芎為藥物原料制成，既能活血化淤、又能行血開郁、化瘀止痛，氣血同治，使療效得以顯著提高。經(jīng)藥效學試驗證明其療效顯著。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步的詳細描述。實施例I本實施例列舉的治療心腦血管疾病的藥物組合物，由以下重量的藥用原料組成赤芍15g，山楂葉8g，川芎3g。將上述藥用原料制備成軟膠囊，制備方法如下(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入10倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3)按配方比例取川芎藥材，用8倍體積的95%乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:15)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30 %乙醇洗脫，合并30%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述混合物與植物油25g，混勻，用明膠作囊殼材料，壓制成軟膠囊。實施例2本實施例列舉的治療心腦血管疾病的藥物組合物，由以下重量的藥用原料組成赤芍20g、山楂葉10g、川芎6g。將上述藥用原料制備成粉針劑，制備方法如下(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入10倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3 )按配方比例取)11芎藥材，用10倍體積的50 %乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:20)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30 %乙醇洗脫，合并30%乙 醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述混合物溶于IOOOmL注射用水中，濾過，采用現(xiàn)有粉針劑制備工藝，制得粉針劑。實施例3本實施例列舉的治療心腦血管疾病的藥物組合物，由以下重量的藥用原料組成赤芍Sg、山楂葉3g、川芎lg。將上述藥用原料制備成軟膠囊，制備方法如下(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入8倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3)按配方比例取川芎藥材，用8倍體積的70%乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:15)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30 %乙醇洗脫，合并30%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述混合物與植物油25g，混勻，用明膠作囊殼材料，壓制成軟膠囊。試驗例本發(fā)明藥物的療效及其優(yōu)勢由以下藥效學試驗證明試驗一對大鼠“兔腦粉-高分子葡聚糖”造成腦梗塞的治療作用的藥效學試驗原理因為心腦血管疾病均可導致血液流變學的改變，所以可設計藥物對大鼠“兔腦粉-高分子葡聚糖”造成腦梗塞的治療作用的藥效學試驗，以測定不同切變率下的全血粘度考察腦梗塞后血液流變性的改變，以紅細胞蛋白任氏液粘度考察紅細胞的變形能力，從而考察藥物對心腦血管疾病的治療作用。材料動物大鼠，體重250_350g，雌雄各半。器材錐板粘度計、離心機、刻度離心試管、眼科剪、眼科鑷及常用手術(shù)器械、O號手術(shù)絲線、血管夾等。藥品及試劑試驗例I :(赤芍15份，山楂葉8份，川芎3份)；試驗例2 (赤芍20份、山楂葉10份、川彎6份)；試驗例3 (赤芍8份、山楂葉3份、川彎I份)；對比例I :(赤芍15份，山楂葉8份)；對比例2 (赤芍15份，川芎3份)。
以上藥物采用下述方法制備得供試品(I)按配方比例取赤芍藥材，用水滲漉，收集滲漉液，將滲漉液通過大孔吸附樹脂，先用水洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，將該水洗脫液棄去不用；再用80%的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得赤芍提取物。(2)按配方比例取山楂葉藥材，加入8倍體積的水，80_90°C提取I次，提取液用活性炭脫色，濃縮，干燥，得山楂葉提取物。(3)按配方比例取川芎藥材，用8倍體積的70%乙醇回流提取3次，每次I. 5h，提取液過濾，合并濾液，減壓濃縮，得浸膏，加水溶解，抽濾，濾液過大孔樹脂柱(浸膏和樹脂的體積比為1:15)，先用水洗脫，將該水洗脫液棄去不用，然后用30 %乙醇洗脫，合并30%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得川芎提取物。(4)將上述提取物混合，即得相應供試品。 以市售燈盞花素注射液為陽性藥對照；兔腦粉(兔腦粉凝血活酶粉)。取分樣篩120-150目之間的兔腦粉，顆粒為100-120 μ m。高分子葡聚糖分子量500萬。栓塞劑的配制將25mg兔腦粉混于10%高分子葡聚糖溶液IOOmL中，置于37°C水浴中40分鐘。然后，放于-18°C冰箱備用?？焖籴t(yī)用ZT膠。小牛血清白蛋白、任氏液。肝素鈉按20u/mL血劑量加入試管,40 °C以下烘干備用。試驗方法1、大鼠腦梗塞模型制備大鼠乙醚麻醉，仰臥固定，皮膚剪毛消毒，頸部切開，分離左側(cè)頸總動腦、頸內(nèi)、頸外動脈。分別夾閉頸外動脈、頸總動脈近心端。在遠心端處再夾一血管夾。將栓塞劑搖勻后，用O. 25mL注射器按O. 03mL/100g大鼠劑量刺進頸總動脈，打開遠心端血管夾，將栓塞劑注入。然后，夾閉頸總動脈遠心端，拔出針頭，用醫(yī)用膠粘合針孔。I分鐘后依次放開頸總動脈遠心端、近心端、頸外動脈的血管夾，恢復血流，清理創(chuàng)口，縫合皮膚。藥物對腦梗塞后不同時間的血液流變學影響將大鼠分為給藥組(試驗例1-3組或?qū)φ绽?-3組+動物模型組)、生理鹽水組(生理鹽水+動物模型組)、假手術(shù)組(對照組)，每組12只大鼠。給藥組、生理鹽水組均按上述方法施以手術(shù)操作，假手術(shù)組手術(shù)操作完全相同，但不注射栓塞劑，以生理鹽水代替栓塞劑，注射于頸內(nèi)動脈。給藥組于手術(shù)前3天口服藥物(試驗例、對照例)I. 42g/Kg。陽性藥于手術(shù)前I小時腹腔注射藥物I. Omg/Kg。生理鹽水組注射同量生理鹽水。假手術(shù)組不注射任何藥物。以后每天上午給藥I次，連續(xù)3天。在術(shù)后第3天將大鼠麻醉(25%烏拉坦O. 3mL/100g體重，腹腔注射)，右頸總動脈放血于肝素試管中，在2小時內(nèi)用錐板粘度計測定不同切變率下的全血粘度。再將全血以1500rpm離心，吸去上層血漿。然后用O. 25%牛血清白蛋白-任氏液漂洗紅細胞三次，每次1500rpm離心10分鐘。最后，在刻度試管內(nèi)配制成紅細胞蛋白任液=6:4的紅細胞蛋白任氏液，在20秒―1切變率下測定其粘度。以紅細胞蛋白任氏液粘度作為紅細胞變形能力。所有實驗均在25°C恒溫下進行，對實驗結(jié)果進行統(tǒng)計學檢驗。具體數(shù)值及結(jié)果見表一。表一對大鼠腦梗塞后不同時間的全血粘度影響(單位mPa. s)3d
藥物組切變率$ Μ
給藥組對照組_鹽水組_
對比例 I IOOs19.56±1_29.32±0.6**10.78土 1.3
20s116.61+2.414.27±2.5**20.44土2.5
IOs175.05 ±22.851.89±14.3**8921 ±17.1
對比例 2 IOOs19.56土 12934+0.5*10.78土 1.320s116.61 土2.415.76±2.2*20.44+2.5
IOs175.05 ±22.853.69±19.1**8921 + 17.1
試驗例 I IOOs19.56±1_28.12±0.3*林10.78土 1.3
20s116.61 土2.414 32±2.5**20.44+2.5
IOs175.05 ±22.847.71 ±17.2**8921 + 17.1
試驗例 2 IOOs19.56±1_28.12士0.3***10.78土 1.3
20s116.61+2.414 66±2.5**20.44土2.5
IOs"75.05 土 22.849.19土14.2#*89.21 土 17.1
試驗例 3IOOs19.56±128.18±0.6***10.78土 13
20s116.61+2.413.65±2.3***20.44土2.5
IOs175.05 土 22.8 48.77±14.2***89.21 土 17.1
燈盞花素IOOs19.56+128.51 土0510.78土 1.3
注射液20s116.61+2.414.11 ±2.3**20.44 土 2.5
W、75.05 土 22.865.57 土 12.489.21 土 17.1注#P < O. 05***P < O. 01均與生理鹽水組比較。由表一試驗結(jié)果可知，梗塞3天時，生理鹽水組與假手術(shù)組相比，全血粘度上升(P〈0. 05)，說明動物模型造模成功，各給藥組均可不同程度地降低全血粘度，其中以本申請藥物效果最好(P〈0. 01)，對照藥物效果次之。與生理鹽水組比，全血粘度下降，統(tǒng)計學處理有顯著性意義。試驗二 對老年大鼠在體血栓形成的影響原理用直流電連續(xù)刺激頸總動脈7分鐘，引起血管內(nèi)膜損傷，激活血小板和凝血系統(tǒng)，同時損傷血管內(nèi)皮細胞，使PGI2的合成和釋放減少，致使頸動脈血管內(nèi)逐漸形成混合血栓。當頸動脈血管內(nèi)因血栓形成而堵塞血流時，則血管遠端溫度突降。用溫度傳感器監(jiān)測血管表面溫度變化，通過儀器自動報警，記錄從刺激開始到溫度突降所需時間，稱堵塞時間0T，即血栓形成時間。時間越短，表示越易形成血栓；反之，時間越長，表示越不易形成血栓。老年大鼠可自然形成血瘀體質(zhì)，易形成體內(nèi)血栓。而青年大鼠則不易形成血栓。故試驗中以老年大鼠為陽性對照，以青年大鼠為陰性對照。材料雄性大鼠。青年組鼠齡3-4月，體重250g左右。老年組鼠齡24_27月，體重500g左右。器材大鼠手術(shù)臺、手術(shù)剪、眼科鑷、止血鉗、蚊嘴鉗、大鼠灌胃針頭、實驗性體內(nèi)血栓形成測定儀。藥品及試劑本申請藥物及對照藥物同試驗一,給藥劑量為I. 42g/Kg ；20mg/mL戊巴比妥鈉溶液；生理鹽水。方法實驗組每天給老年組大鼠灌胃2mL/只，陽性對照組老年大鼠及陰性對照組青年大鼠灌胃蒸餾水2mL/只，連續(xù)14日。停藥當日禁食。次日腹腔注射20mg/mL戊巴比妥鈉O. 2mL/100g(體重)。切開頸部皮膚，分離右側(cè)頸動脈，在頸動脈近端下放刺激電極，遠端下放連接儀器之溫度測頭。開儀器開關(guān)，通過刺激電極給予I. 5mV直流電刺激7分鐘以損傷頸動脈內(nèi)皮細胞，隨著頸動脈管腔內(nèi)血栓逐漸形成，血流逐漸被阻斷，頸動脈遠端的溫 度逐漸下降。當血流完全阻斷時，溫度突降，儀器報警，顯示堵塞時間0Τ，0Τ時間越短，越易形成血栓；0Τ時間越長，越不易形成血栓。對實驗結(jié)果進行統(tǒng)計學檢驗。具體數(shù)值及結(jié)果見表二。表二對老年大鼠在體血栓形成的影響
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于它是由赤芍、山楂葉和川芎為原料制成的藥劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療心腦血管疾病本發(fā)明藥物組合物，其特征在于所用藥物原料的重量配為赤芍8-20份，山楂葉3-12份，川芎1-6份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病本發(fā)明藥物組合物，其特征在于所用藥物原料的重量配為赤芍10-18份，山楂葉6-10份，川芎2-4份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病本發(fā)明藥物組合物，其特征在于所用藥物原料的重量配為赤芍15份，山楂葉8份，川芎3份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管病的藥物組合物，它由由赤芍、山楂葉和川芎為原料制成的藥劑。該藥物組合物能清熱涼血，活血行氣，化瘀通絡，對于淤血性心腦血管病具好顯著的療效。
文檔編號A61K36/734GK102940702SQ20121042851
公開日2013年2月27日 申請日期2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月31日
發(fā)明者李文軍, 張?zhí)? 張玲, 成建國 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學技術(shù)服務有限公司