專利名稱：：一種芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠的制作方法一種芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于化學(xué)藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種節(jié)達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠。
背景技術(shù)：
：眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時(shí)為液態(tài)，當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強(qiáng)度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較長時(shí)間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達(dá)到延長治療時(shí)間，增強(qiáng)治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及離子強(qiáng)度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因?yàn)樵搫┬统诵枰?xì)的工藝，適當(dāng)?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當(dāng)匹配，否則就不能達(dá)到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個(gè)領(lǐng)域工作仍然需要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種馬來酸噻嗎洛爾凝膠(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上市，屬于離子強(qiáng)度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內(nèi)在位凝膠面世。專利文獻(xiàn)CN1377706A公開了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3%的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實(shí)施過程也比較復(fù)雜，因而還需要進(jìn)一步研究開發(fā)新的眼用即型凝膠的工藝方法。芐達(dá)賴氨酸，化學(xué)名稱為L-賴氨酸(1-節(jié)基-lH-B引噠唑-3-氧基)乙酸鹽其結(jié)構(gòu)式為分子式C6H14N202*C16H14N203，分子量428.46。它是醛糖還原酶(AR)抑制劑，文獻(xiàn)報(bào)道對晶狀體AR有抑制作用，所以用節(jié)達(dá)賴氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼睛中AR的活性，達(dá)到預(yù)防或治療白內(nèi)障的目的。兔靜脈注射芐達(dá)賴氨酸后，在眼組織和血漿中能測得原藥及其代謝物一5-羥芐達(dá)酸(5-BDZ)，其中虹膜濃度最高，其他依次為睫狀體、視網(wǎng)膜、角膜、淚液、房水、玻璃體和晶狀體。血漿和房水、玻璃體、睫狀體、視網(wǎng)膜的消除半衰期(Tl/2)分別為2.47、4.56、3.59和3.22小時(shí)，而晶狀體中半衰期為17.l小時(shí)，明顯長于其他組織。采用0.5%"0芐達(dá)賴氨滴眼液，一次滴用后，眼部各組織中均可檢測到藥物，在晶狀體中停留時(shí)間最長。其適應(yīng)癥為適用于早期老年性白內(nèi)障。芐達(dá)賴氨酸滴眼液的不良反應(yīng)有一過性灼燒感，流淚等反應(yīng)，但能隨著用藥時(shí)間延長而適應(yīng)。極少可有吞咽困難、惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、接觸性皮炎等。
發(fā)明內(nèi)容說明書第2/13頁本發(fā)明的目的在于提供一種芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠。本發(fā)明的另一目的在于提供芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠的制備方法。具體地說，本發(fā)明所述1000毫升芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠含有節(jié)達(dá)賴氨酸卜20克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述1000毫升凝膠中含有芐達(dá)賴氨酸1-10克，，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述酸堿緩沖劑將所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠的pH值控制在4.17-8.37之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。本發(fā)明的芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實(shí)現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了芐達(dá)賴氨酸經(jīng)典方的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時(shí)間，改善了療效，并且可以減少滴眼次數(shù)，避免白內(nèi)障和青光眼發(fā)生。另外眼用即型凝膠的流動性降低，可降低淚道和鼻咽粘膜的藥物吸收，從而減少全身副作用的發(fā)生。具體實(shí)施方式下面實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一歩描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。實(shí)施例1處方芐達(dá)賴氨酸l克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例2處方芐達(dá)賴氨酸5克硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉l.O克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22wm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例3處方芐達(dá)賴氨酸5克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉3.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例4芐達(dá)賴氨酸10克檸檬酸14.0克乙醇5毫升PEG-200005克處方芐達(dá)賴氨酸10克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4CTC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例5處方芐達(dá)賴氨酸10克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克氯化鈉5.0克PEG-600050克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例6處方芐達(dá)賴氨酸5克鹽酸(0.15mol/L)250毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例7處方芐達(dá)賴氨酸10克鹽酸(0.05mol/L)400毫升二乙醇胺18克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，芐達(dá)賴氨酸5克三乙醇胺30克乙醇5毫升PEG-4005克邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例8處方芐達(dá)賴氨酸20克鹽酸(0.05mol/L)400毫升乙醇胺11克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例9處方芐達(dá)賴氨酸10克鹽酸(0.05mol/L)400毫升檸檬酸鈉8.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4CTC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例10處方芐達(dá)賴氨酸10克硫酸(0.05mol/L)200毫升檸檬酸鈉8.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例11氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉氯化鈉5.5克PEG-40000.5克100克處方芐達(dá)賴氨酸10克硼酸5.6克乙醇5亳升注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即書得'處方:實(shí)施例12氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克羥苯甲酯氯化鈉7.5克PEG-60000.5克100克處方:芐達(dá)賴氨酸10克硼酸5.6克乙醇5毫升注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入芐達(dá)賴氨酸，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例13氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克羥苯乙酯氯化鈉5.0克PEG-6000注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入芐達(dá)賴氨酸，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例14鹽酸(0.05mol/L)250毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉1.5克PEG-150035克注射用水芐達(dá)賴氨酸10克檸檬酸14.0克乙醇5毫升PEG-200005克0.5克50克處方:芐達(dá)賴氨酸20克三乙醇胺10克乙醇5毫升PEG-4005克制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例15處方芐達(dá)賴氨酸10克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉l.O克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例16處方芐達(dá)賴氨酸10克鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例17處方芐達(dá)賴氨酸10克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22.um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例18處方芐達(dá)賴氨酸10克硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ixm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例19處方芐達(dá)賴氨酸10克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例20處方芐達(dá)賴氨酸10克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22txm)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例21處方芐達(dá)賴氨酸10克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，羥苯乙酯溶解于乙醇芐達(dá)賴氨酸20克三乙醇胺30克乙醇5毫升PEG-4005克中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例22處方芐達(dá)賴氨酸20克鹽酸(0.15mol/L)250毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例23鹽酸(0.15mol/L)400毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實(shí)施例24處方芐達(dá)賴氨酸10克鹽酸(0.05mol/L)400毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-1000010克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入芐達(dá)賴氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。處方芐達(dá)賴氨酸10克二乙醇胺38克乙醇5毫升PEG-4005克芐達(dá)賴氨酸10克乙醇胺13克乙醇5毫升PEG-4005克實(shí)驗(yàn)例1-本發(fā)明凝膠的pH值測定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液定位，測定凝膠的pH值。2儀器2.1酸度計(jì)測量范圍014pH;讀數(shù)精度《0.02pH。2.2pH玻璃電極，等電位點(diǎn)在pH7左右。2.3飽和甘汞電極。2.4溫度計(jì)測量范圍0100。C。2.5塑料杯50毫升。2.6帶線性回歸方程的科學(xué)計(jì)算器。3試劑3.1pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204)，溶于試劑水并定容至1L。由于此溶液稀釋效應(yīng)小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會發(fā)霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。3.2pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液分別準(zhǔn)確稱取3.5克經(jīng)120±l(TC干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級純無水磷酸氫二鈉(Na2HP04)，及3.40克優(yōu)級純磷酸二氫鉀(KH2P04)，一起溶于試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應(yīng)重新制備。3.3pH9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取3.81克優(yōu)級純硼砂(Na2B40710H20)，溶于無二氧化碳的試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應(yīng)重新制備。上述標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度條件下的pH值如表1所示。表1標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度下的pH值4分析步驟4.1電極的準(zhǔn)備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應(yīng)預(yù)先置于pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應(yīng)放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在0.lmol/L鹽酸，0.lmol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時(shí)把上端的注入口塞緊，使用時(shí)則啟開。應(yīng)經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。4.2儀器校正儀器開啟半小時(shí)后，按儀器說明書的規(guī)定，進(jìn)行調(diào)零、溫度補(bǔ)償和滿刻度校正等操作步驟。4.3pH定位根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。4.3.1單點(diǎn)定位選用一種pH值與被測凝膠相接近的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導(dǎo)致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍搖動塑料杯數(shù)秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，査出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復(fù)調(diào)零、校正及定位12次，直至穩(wěn)定為止。4.3.2兩次定位先取pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另一定位標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(若被測凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開關(guān)。調(diào)整斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復(fù)12次兩點(diǎn)定位操作至穩(wěn)定為止。4.3.3三點(diǎn)回歸定位洗干凈三個(gè)塑料杯，分別置入pH4、7、9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。取其中一個(gè)先按4.3.1定位后，再測定另兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的pH值。把三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在測試溫度下的標(biāo)準(zhǔn)值與相應(yīng)的pH值讀數(shù)值在計(jì)算器上進(jìn)行回歸儲存。若由三個(gè)讀數(shù)值求出的回歸值與標(biāo)準(zhǔn)值相差都不大于0.02pH單位，可認(rèn)為儀器及電極正常，可進(jìn)行凝膠的pH測定。4.4凝膠的測定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進(jìn)行pH值測定。記下讀數(shù)。5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見表1表l本發(fā)明的凝膠的pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例66.57實(shí)施例146.72實(shí)施例226.50實(shí)施例78.25實(shí)施例158.70實(shí)施例238.37實(shí)施例85.43實(shí)施例165.61實(shí)施例245.84由此實(shí)驗(yàn)說明，本發(fā)明的凝膠pH值處于4.17-8.37之間。實(shí)驗(yàn)例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測定相轉(zhuǎn)化溫度的測定方法參照專利文獻(xiàn)CN1377706A說明書第3頁實(shí)驗(yàn)一的測試方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見下表2表2本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度實(shí)施例相轉(zhuǎn)化溫度實(shí)施例相轉(zhuǎn)化溫度實(shí)施例相轉(zhuǎn)化溫度實(shí)施例131-32實(shí)施例931-32實(shí)施例1731-32實(shí)施例229-32實(shí)施例1028-34實(shí)施例1828-32實(shí)施例328-29實(shí)施例1128-30實(shí)施例1928-31實(shí)施例432-34實(shí)施例1230-31實(shí)施例2030-32實(shí)施例526-29實(shí)施例1331-32實(shí)施例2127-29實(shí)施例626-28實(shí)施例1429-32實(shí)施例2228-31實(shí)施例727-29實(shí)施例1530-32實(shí)施例2327-32實(shí)施例831-32實(shí)施例1631-32實(shí)施例2426-30由此實(shí)驗(yàn)說明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于26-32°C，能夠滿足在本發(fā)明的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達(dá)到延長藥物滯留作用的效果。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實(shí)現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。實(shí)驗(yàn)例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測試將40只新西蘭白兔分為10組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即型凝膠(實(shí)施例1、4、7、8、9、10、11、20、22和24)，刺激實(shí)驗(yàn)以內(nèi)高頻點(diǎn)左眼，每45分鐘一次，每次1滴，并同時(shí)以生理鹽水點(diǎn)右眼為對照，連續(xù)4次。于點(diǎn)眼后定時(shí)檢查各組動物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連等反應(yīng)。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。.實(shí)驗(yàn)例4-本發(fā)明眼用即型凝膠的應(yīng)用1資料和方法1.1一般資料老年性白內(nèi)障12例(12眼)，其中男性5例，女性7例，年齡4579，平均61.7歲。1.2臨床表現(xiàn)全部病例均伴有明顯眼部疼痛、異物感、流淚、畏光和視物不清。臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間長短不一，最短術(shù)后l個(gè)月，最長術(shù)后4年，平均術(shù)后2.5年。病程4個(gè)月2年不等，平均14個(gè)月。1.3治療方法本發(fā)明眼用凝膠(實(shí)施例4)滴入患病眼，一日2-3次，連續(xù)8周。2結(jié)果2.1治療后視力出院時(shí)術(shù)眼矯正視力在0.02以上5例，其中0.2以上5例；2例為指數(shù)/50cm。'12.2治療后癥狀改善情況全部病例術(shù)后眼部癥狀，包括眼疼痛、異物感、流淚、畏光等均明顯緩解或消失。3結(jié)論本發(fā)明對老年性白內(nèi)障有較好的治療作用。權(quán)利要求1.一種芐達(dá)賴氨酸芐達(dá)賴氨眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有芐達(dá)賴氨酸1-20克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有芐達(dá)賴氨酸1-10克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-IOO克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠的pH值控制在4.17-8.37之間。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為l:0.5-2。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述節(jié)達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-IOOO、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升芐達(dá)賴氨酸眼用即型凝膠中含有芐達(dá)賴氨酸1-20克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了芐達(dá)賴氨酸的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時(shí)間，不僅改善了療效，并且可以減少滴眼次數(shù)。文檔編號A61K31/416GK101327212SQ200710111599公開日2008年12月24日申請日期2007年6月22日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者肖正連申請人:肖正連