專利名稱：一種含13種維生素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含13種維生素的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
13種復(fù)合維生素注射劑為胃腸外營養(yǎng)靜脈注射制劑，本品為含有水溶性維生素和脂溶性維生素的復(fù)合維生素制劑，可供成人和11歲以上兒童補(bǔ)充維生素，適用于經(jīng)胃腸道營養(yǎng)攝取不足(如營養(yǎng)不良或胃腸道吸收障礙等)，或經(jīng)胃腸營養(yǎng)禁忌者?？捎糜谶B續(xù)發(fā)生的嚴(yán)重營養(yǎng)狀態(tài)改變下機(jī)體新陳代謝的應(yīng)急反應(yīng)和組織營養(yǎng)缺乏的情況。本品可以提供必需維生素的攝入量以維持機(jī)體正常反應(yīng)和修復(fù)。現(xiàn)有技術(shù)對13種復(fù)合維生素注射劑的研究主要集中在對其各組分實(shí)現(xiàn)互溶方面，即主要通過研究不同的增溶劑和助溶劑來增加脂溶性成分的溶解，實(shí)現(xiàn)與水溶性維生素互相溶解，制造出含有全部13種組分的注射劑；也有將水溶性維生素和脂溶性維生素分開裝的辦法，在臨床使用時(shí)臨時(shí)配制，不僅操作不便而且容易染菌。由于各種維生素成分對光、熱、PH敏感，特別是對金屬離子催化作用敏感，因此在制備過程中要克服金屬離子的作用；因維生素為細(xì)菌生長所必需的物質(zhì)，極易細(xì)菌繁殖，又不宜高溫滅菌，所以對生產(chǎn)有嚴(yán)格的要求，否則產(chǎn)品將因無菌檢查不合格而無法出廠使用。此外13種復(fù)合維生素制劑中大部分組分很容易被氧化，如消旋α-生育酚(維生素E)、維生素C等，長時(shí)間放置后，消旋 α -生育酚、維生素C的含量顯著下降。為克服上述缺陷，現(xiàn)有技術(shù)中采用螯合劑、抗氧劑、 防腐劑來解決易氧化和易染菌問題，如依地酸二鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、丁基羥基茴香醚、二叔丁對苯甲酚、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸酯鈉類等.然而這些成分有的只能用在水溶性成分上，有的只能單用在脂溶性的成分中；并且這些成分毒性較大，對人體有較大的毒副作用，特別是這些成分直接通過靜脈注射進(jìn)入血液，對人體的危害就更大，因此各國藥監(jiān)部門對其用量都作出了嚴(yán)格的限制，有的甚至禁止在藥品上作為附加劑使用.因此需要尋找對人體無害的以及能同時(shí)對水溶性和脂溶性成分起抗氧和防腐作用的抗氧劑和防腐劑， 以提高含13種復(fù)合維生素注射制劑的質(zhì)量和安全性，這是目前生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的13種復(fù)合維生素注射制劑的必須要解決的難題，但至今為止并沒有得到解決。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種含13種維生素的藥物組合物，該組合物中不含對人體有害的抗氧劑和防腐劑成分，同時(shí)對水溶性和脂溶性成分有抗氧和防腐作用的，因而使產(chǎn)品質(zhì)量也更加穩(wěn)定，臨床應(yīng)用更安全。本發(fā)明的目的是提供一種含13種維生素的藥物組合物，該組合物采用一種不含有害成分的抗氧劑和防腐劑，同時(shí)能對水溶性和脂溶性成分都具有抗氧和防腐作用，可以使制劑中的活性成分含量更加穩(wěn)定，所述的注射制劑包括注射液和凍干粉針劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種含13種維生素的藥物組合物的制備方法.
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的.ー種含13種維生素的藥物組合物，其特征在于是由下列組分的活性成分和輔料
制成的注射制劑
維生素A棕櫚酸酷 264-396萬IU 四水合輔羧酶5.4-7.2g
核黃素磷酸鈉 2.88-4.32g 維生素B124.0-6.0mg
維生素D3 16-24萬IU 維生素K1140-160 mg
維生素 B6 5.4-7.2g 維生素 C160-240g
煙酰胺 32.0-48.0g 葉酸480-720mg
消旋a-生育酚 0.8-1.2萬IU 生物素48-72mg
右泛醇 12.0-18.0g 甘氨膽酸112-168 g
大豆磷脂 90-135 g 鹽酸半胱氨酸1.0-5.0 g
檸檬酸 1.0-10.0g 賦型劑250-300 g
氫氧化鈉 適量 注射用水適量pH5. 0-7. 0，制成 1000 瓶;所述注射制劑是凍干粉針劑、注射液中的ー種，制備注射液時(shí)不加賦型劑；所述賦型劑是甘氨酸和甘露醇中的ー種.ー種含13種維生素的藥物組合物，是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射
制劑維生素A棕櫚酸酯330 萬 IU四水合輔羧酶6.0g核黃素磷酸鈉3.6g維生素B125mg維生素D320 萬 IU維生素I150mg維生素B66.0g維生素C200g煙酰胺40g葉酸600mg消旋α -生育酚1萬IU生物素60mg右泛醇15g大豆磷脂112.5 g甘氨膽酸140g檸檬酸5g鹽酸半胱氨酸1.5 g甘氨酸250 g氫氧化鈉適量注射用水適量pH6. 0，制成凍干粉針劑1000瓶，制備注射液時(shí)不加甘氨酸.一種含13種維生素的藥物組合物的制備方法，其特征為包括以下步驟(1)注射液制備a.注射用水水浴中加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環(huán)境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解，再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚、維生素Kl，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環(huán)境下其余維生素用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解，與上述備用液合并，調(diào)節(jié)PH為5. 0-7. 0，加入活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過， 灌裝，每支5ml，封口即得；(2)凍干粉針劑制備a.注射用水水浴中加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環(huán)境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解，再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚、維生素Kl，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環(huán)境下用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解其余維生素及賦型劑，與上述備用液合并，調(diào)節(jié)PH為5. 0-7.0，加入活性炭，攪拌，粗濾，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過，分裝于西林瓶中，每瓶2. 5ml，用常規(guī)凍干方法凍干即得。申請人:在研究中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)所采用常規(guī)的抗氧化劑雖然對于制劑整體穩(wěn)定性有提高，但制劑長時(shí)間放置后，特別是穩(wěn)定性比較差的消旋α-生育酚(維生素E)和維生CN 102526089 A
素C含量隨時(shí)間放置下降明顯；因?yàn)楸酒反蟛糠萁M份對熱敏感，故生產(chǎn)中不能采用高溫滅菌而現(xiàn)有技術(shù)所采用常規(guī)的抗氧化劑有的只對脂溶性維生素起作用，有的只對水溶性維生素起作用，難以適用于同時(shí)含有脂溶性維生素和水溶性維生素成分的制劑；同時(shí)現(xiàn)有技術(shù)中所用的抗氧劑對機(jī)體均具有一定毒性，而現(xiàn)有技術(shù)中所用的防腐劑同樣對機(jī)體具有毒性，但制備13種維生素制劑又必需要使用這二種輔助劑，否則就無法保證制劑的質(zhì)量穩(wěn)定和產(chǎn)品的安全性.申請人:通過大量研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用檸檬酸和鹽酸半胱氨酸的組合時(shí)，制劑的各組分長期儲(chǔ)藏，不被氧化，活性成分含量穩(wěn)定性有預(yù)料不到的提高，同時(shí)又具有防腐劑作用， 產(chǎn)品染菌率為0 ；對水溶性和脂溶性維生素成分可以同時(shí)起抗氧和防腐作用的，這是我們意料之外的發(fā)現(xiàn)；最優(yōu)選檸檬酸為5. 0g，鹽酸半胱氨酸為1. 5g。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在優(yōu)選檸檬酸為5. 0g，鹽酸半胱氨酸為1. 5g條件下，制劑的不溶性微粒更加穩(wěn)定，這又是我們意料之外的發(fā)現(xiàn)；由于上述制劑經(jīng)常在靜脈注射中使用，這種使制劑中不溶性微粒更加穩(wěn)定的作用對于保證制劑的臨床使用安全具有重要意義。抗氧化劑實(shí)驗(yàn)結(jié)果為比較不同抗氧劑對制劑抗氧化效果的影響，我們按以下處方制備含13種維生素的藥物組合物注射液，并以注射液為基礎(chǔ)對抗氧化劑進(jìn)行比較。
維生素A棕櫚酸酯核黃素磷酸鈉維生素D3 維生素B6 煙酰胺
消旋α -生育酚
右泛醇甘氨膽酸鹽酸半胱氨酸
330 萬 IU 3.6g
20 萬 IU 6.0g 40g 1萬IU
15g 140 g 1.5 g
四水合輔羧酶維生素B12
維生素I 維生素C 葉酸生物素
大豆磷脂檸檬酸氫氧化鈉
6.0g 5mg 150mg 200g 600mg 60mg
112.5 g 5g
適量注射用水加至5000ml，pH6. 0，制成注射液1000支；其中使用的不同對比抗氧化劑實(shí)驗(yàn)組別分別為對比制劑1 在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入亞硫酸氫鈉 IOg ；對比制劑2:在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入焦亞硫酸鈉 IOg ；對比制劑3:在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入依地酸二鈉IOg;對比制劑4 在上述制劑處方中，去掉鹽酸半胱氨酸，只加檸檬酸5g ；對比制劑5 在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，只加鹽酸半胱氨酸至IOg ；本申請實(shí)驗(yàn)組抗氧化劑組合分別為實(shí)驗(yàn)組1 在上述制劑處方中，調(diào)整檸檬酸為lg，鹽酸半胱氨酸為Ig ；實(shí)驗(yàn)組2 在上述制劑處方中，調(diào)整檸檬酸為10g，鹽酸半胱氨酸為5g ；實(shí)驗(yàn)組3 在上述制劑處方中，調(diào)整檸檬酸為10g，鹽酸半胱氨酸為Ig ；實(shí)驗(yàn)組4 在上述制劑處方中，調(diào)整檸檬酸為Ig和鹽酸半胱氨酸為5g ；實(shí)驗(yàn)組5 為上述制劑處方中，即檸檬酸為5g和鹽酸半胱氨酸1. 5g。由于維生素E(消旋α-生育酚)和維生素C(抗壞血酸)是其中的最不穩(wěn)定性成分，因此實(shí)驗(yàn)中以維生素E和維生素C的含量變化進(jìn)行考察各抗氧化劑的效果。由于制劑長時(shí)間放置(二年)，時(shí)間越長對含量影響越大，為更好比較，申請人將上述組分的制劑各100支在溫度為25 士 2°C，相對濕度為60% 士 10%條件下放置M個(gè)月， 并以0月含量為100%計(jì)算M個(gè)月后測試的消旋α -生育酚和維生素C的含量，結(jié)果見表 1.表1 M個(gè)月后消旋α -生育酚含量結(jié)果
權(quán)利要求
1. 一種含13種維生素的藥物組合物，其特征在于是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射制劑維生素A棕櫚酸酯264-396 萬 IU四水合輔羧酶5.4-7.2g核黃素磷酸鈉2.88-4.32g維生素B124.0-6.0mg維生素D316-24 萬 IU維生素K1140-160 mg維生素B65.4-7.2g維生素C160-240g煙酰胺32.0-48.0g葉酸480-720mg消旋α -生育酚0.8-1.2 萬 IU生物素48-72mg右泛醇12.0-18.0g甘氨膽酸112-168 g大豆磷脂90-135 g鹽酸半胱氨酸1.0-5.0 g檸檬酸l.O-lO.Og賦型劑250-300 g氫氧化鈉適量注射用水適量ρΗ5· 0-7. 0，制成 1000 瓶;所述注射制劑是凍干粉針劑、注射液中的一種，制備注射液時(shí)不加賦型劑； 所述賦型劑是甘氨酸和甘露醇中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種含13種維生素的藥物組合物，是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射制劑 維生素A棕櫚酸酯330 萬 IU四水合輔羧酶6.0g核黃素磷酸鈉3.6g維生素B125mg維生素D320 萬 IU維生素K1150mg維生素B66.0g維生素C200g煙酰胺40g葉酸600mg消旋α-生育酚右泛醇1萬IU 15g生物素大豆磷脂60mgH2.5 g甘氨膽酸140』檸檬酸5g鹽酸半胱氨酸1.5 g甘氨酸250 g氫氧化鈉適量注射用水適量PH6. 0，制成凍干粉針劑1000瓶，制備注射液時(shí)不加甘氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的一種含13種維生素的藥物組合物的制備方法，其特征為包括以下步驟(1)注射液制備a.注射用水水浴中加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環(huán)境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解， 再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚、維生素Κ1，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環(huán)境下其余維生素用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解，與上述備用液合并，調(diào)節(jié)PH為5. 0-7. 0，加入活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過，灌裝， 每支5ml，封口即得；(2)凍干粉針劑制備a.注射用水水浴中加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環(huán)境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解， 再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚、維生素Κ1，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環(huán)境下用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解其余維生素及賦型劑，與上述備用液合并，調(diào)節(jié)PH為5. 0-7.0，加入活性炭，攪拌，粗濾，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過，分裝于西林瓶中，每瓶2. 5ml，用常規(guī)凍干方法凍干即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含13種維生素藥物組合物，其特征在于它是由維生素A棕櫚酸酯、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素B12、維生素D3、維生素K1、維生素B6、維生素C、煙酰胺、葉酸、消旋α-生育酚、生物素、右泛醇、大豆磷脂、甘氨膽酸、檸檬酸、鹽酸半胱氨酸及賦型劑制成的注射制劑，該藥物組合物克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，試驗(yàn)結(jié)果表明，制備得到的注射制劑質(zhì)量長期穩(wěn)定，臨床使用更安全。
文檔編號A61K31/355GK102526089SQ201110448570
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者鄭飛雄 申請人:鄭飛雄