專利名稱：一種含有奧利司他的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包含奧利司他的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
肥胖癥已成為全球性流行病。肥胖的主要原因是機(jī)體能量的攝入超過消耗，多余的能量以脂肪形式貯存所致。機(jī)體能量平衡受飲食、運(yùn)動、內(nèi)分泌疾病及遺傳等多重因素的影響。限制能量攝入和增加運(yùn)動相結(jié)合被推薦為有效的減肥方法。雖然如此，隨著國內(nèi)經(jīng)濟(jì)的向前發(fā)展和人民生活水平的不斷提高，肥胖患者也將繼續(xù)增加，不同年齡、地區(qū)、職業(yè)等人群中肥胖患者的數(shù)量會增加，所以減肥藥需求仍會大幅上升。奧利司他由瑞士的Roche公司開發(fā)，1998年8月在新西蘭首次上市，同年11月在英國和法國也成功上市，商品名Xenical。迄今為止的研究表明，奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型減肥藥物。它是第一個被贊同的非食欲抑制劑的治療肥胖的藥物，為肥胖癥的藥物治療開辟了新途徑。奧利司他是長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活。食物中的脂肪不能分解為游離脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發(fā)揮藥效，很少經(jīng)胃腸道吸收，因而其血藥濃度極低。使用本品治療劑量未見體內(nèi)蓄積。本品代謝部位在胃腸道壁，消除半衰期約為1Γ19小時。約97%的本品隨糞便排泄，其中83% 以原形排出。臨床上可應(yīng)用于肥胖癥及高脂血癥。奧利司他為白色至類白色結(jié)晶性粉末；無臭。在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中極易溶解，在水中幾乎不溶，在0. lmol/L鹽酸溶液中幾乎不溶。熔點(diǎn)為40 48°C。由于奧利司他熔點(diǎn)較低，40°C條件下10天即發(fā)生熔化，且有關(guān)物質(zhì)明顯增加，所以在制劑配方中，采用與輔料通過常規(guī)濕法制粒，流化床制粒方法制備硬膠囊劑和片劑，在制備過程可避免出現(xiàn)粘連和粘結(jié)現(xiàn)象，但溶出度下降，需添加表面活性劑來改善。原研企業(yè)羅氏申請的中國專利 《含有四氫一制胰脂菌素的組合物》(專利號98800369. 4)公開了一種含有奧利司他的組合物，將奧利司他、穩(wěn)定劑(聚維酮、乳糖、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素)和藥用賦形劑(表面活性齊IJ、稀釋劑、崩解劑、滑石粉)，采用常規(guī)濕法制粒工藝制顆粒，或采用擠出滾圓法制備小丸，控制這些微粒的粒徑在0. 25mnT2mm范圍，再制備成合適的口服固體制劑一膠囊、片劑或袋裝劑型，以解決工藝過程中出現(xiàn)粘連和粘結(jié)問題。中國專利《含有脂酶抑制劑的分散體制劑》(專利號008U680. 1)公開了一種藥物組合物，含有至少一種脂肪酶抑制劑、至少一種表面活性劑和至少一種分散劑，以解決奧利司他膠囊的溶出度問題。這些處方中均采用了表面活性劑來增加奧利司他膠囊的溶出度。我們在奧利司他制劑生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)1、由于奧利司他的熔點(diǎn)低于42°C，在濕空氣或高于35°C的干燥空氣中，易發(fā)生水解降解和熱降解，在工藝過程中易出現(xiàn)粘連、粘結(jié)和再聚集等問題；而且奧利司他比較蓬松，流動性差，甚至不能順利填充膠囊或壓片。2、所制得的制劑的溶出度低，不能滿足治療要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有工藝過程中易出現(xiàn)粘連、粘結(jié)和再聚集、工藝復(fù)雜、溶出度低等問題的技術(shù)缺陷，提供一種制劑性質(zhì)穩(wěn)定的口服制劑，同時提供一種制備此穩(wěn)定性質(zhì)制劑的簡單高效的工藝，以適合工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明提供了一種含奧利司他的混合顆粒，按重量份計，包含奧利司他1份，親水性輔料0. 04-0. 5份，奧利司他與親水性輔料于-45°c -15°c低溫研磨混合。其中，親水性輔料優(yōu)選0. 08-0. 4份。其中親水性輔料為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素二氧化硅、硬脂酸、乳糖、淀粉、甘露醇中的任一種或多種；優(yōu)選羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、二氧化硅的任一種或多種。本發(fā)明所述的含奧利司他的混合顆粒是指奧利司他與親水性輔料于低溫研磨混合后得到小顆粒，當(dāng)其顆粒很小時，可以表現(xiàn)為粉未狀。這種混合后的顆粒是制成最終制劑成品前的一種中間狀態(tài)，其大大地方便后序的制劑制備。本發(fā)明還提供了一種含奧利司他的藥物組合物，按重量份計，包含奧利司他混合顆粒1份，藥學(xué)可接受的輔料0-100份。其中，藥學(xué)可接受的輔料優(yōu)選為0. 15-8份。本發(fā)明提供的組合物，可以制成膠囊、片劑或顆粒劑?？梢灾苯訉⒑瑠W利司他混合顆粒，在不添加其他輔料的情況下，直接灌裝入膠囊殼中制得膠囊；但更優(yōu)選在添加一些藥學(xué)可接受的輔料后，制成膠囊、片劑或顆粒劑。藥學(xué)可接受的輔料為藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的一切輔料，如微晶纖維素、淀粉、乳糖、低取代羥丙甲纖維素、木糖醇、甘露醇、硬脂酸鎂、二氧化硅、三氯蔗糖、安賽蜜、草莓香精、橙味香精、菠蘿香精、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、蔗糖等。本發(fā)明還提供了一種制備含奧利司他混合顆粒的方法，按重要份計，將奧利司他1 份，親水性輔料0. 04-0. 5份，于-45°c -15°c低溫研磨混合。經(jīng)過實驗表明，在低溫研磨制粒時，只要低于_15°C都能完成本發(fā)明，但考慮到制備的成本及對設(shè)備的要求，優(yōu)選在_45°C _15°C進(jìn)行研磨混合。本發(fā)明還提供了一種制備含奧利司他的藥物組合物的方法，按重量份計，將含奧利司他混合顆粒粒1份，藥學(xué)可接受的輔料0-100份，以常規(guī)方法制備。前述專利(98800369. 4與008U680. 1)均采用與各種表面活性劑混合制粒，這種方法解決了溶出及工藝過程粘連問題，但選擇的十二烷基硫酸鈉(SDS)等表面活劑，因其特殊結(jié)構(gòu)，對皮膚或消化道內(nèi)壁的細(xì)胞間脂質(zhì)及角質(zhì)層中游離氨基酸和脂肪有溶出作用。這些成分的過度溶出將使皮膚油脂和表層受到破壞，更有甚者，表面活性劑除了對細(xì)胞有剝離作用外，還對細(xì)胞有溶解作用，如SDS就是生物膜的很有效的溶解劑。其次，表面活性劑滲入作用改變了皮膚粘膜的原始結(jié)構(gòu)狀態(tài)和相鄰分子間的相容性，造成刺激作用甚至引起過敏反應(yīng)，出現(xiàn)紅斑和水腫現(xiàn)象。表面活性劑對皮膚粘膜的刺激作用以陽離子最大，陰離子次之，非離子型最小。例如減肥病人需長期服用1-2年，SDS對人體胃腸道的刺激作用會累積，從而導(dǎo)致產(chǎn)品副反應(yīng)增大。
本發(fā)明采用了有別于前述專利(98800369. 4與00812680. 1)公開的技術(shù)方案本發(fā)明擯棄了表面活性劑，而是采用將活性成分與親水性輔料，共同置于低溫 (_45°C -15°C )研磨混合機(jī)內(nèi)，低溫研磨混合，得到親水的固體分散體，再與藥學(xué)可接受的輔料混合均勻，填充膠囊或壓片，制成口服固體藥物制劑。固體分散技術(shù)指將藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體中的技術(shù)，形成的體系稱之為固體分散體。水溶性和親水性很強(qiáng)的物質(zhì)常作為固體分散體載體， 以增加一些難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服后的生物利用度。藥物在載體中分散的狀態(tài)分為簡單低共熔混合物、固溶體、偏晶體、玻璃態(tài)固溶體和分子復(fù)合物等。常用于增溶作用的載體有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖類物質(zhì)蔗糖、葡萄糖等，有機(jī)酸類物質(zhì)枸櫞酸、琥珀酸等；或其它親水性輔料，如改性淀粉、二氧化硅寸。本發(fā)明出人意料地將活性成分與親水性輔料研磨混合，不僅增加成品后奧利司他的溶出度，而且通過增加制劑過程中活性成份的緊密度，明顯解決了工藝中活性成分引起粘連問題，取得了明顯的技術(shù)效果，從而解決了膠囊灌裝時采用沖桿預(yù)充填或者壓片時預(yù)壓引起的粘連問題，有助于膠囊的順利填充或者壓片的順利進(jìn)行。本發(fā)明工藝采用低溫研磨制粒工藝在低于_15°C條件下，通過研磨機(jī)一步研磨混合制粒即可，整個低溫生產(chǎn)周期只要3-25分鐘即可。該制粒周期時間短，工藝簡單，操作方便，生產(chǎn)效率高，而且因制冷時間很短，生產(chǎn)成本也不高。而濕法制粒因添加粘合劑溶液，整個濕法制粒常規(guī)需要15-25分鐘，還需通過擠出制粒設(shè)備制粒，最后顆粒經(jīng)沸騰床干燥2-5 小時，整個工藝周期長，工藝相比更為步驟繁瑣，能耗也較高。而采用添加非離子表面活性劑的熱熔擠出工藝，需要特殊熱熔擠出設(shè)備，目前國內(nèi)尚未有產(chǎn)業(yè)化設(shè)備。本發(fā)明的工藝簡單，只需添加制冷設(shè)備，即可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明的技術(shù)效果主要體現(xiàn)在
1、采用此技術(shù)，混合顆粒的緊密度較原粉明顯增加，由原粉(如實施例1)的0. 25g/ml 增至0.5g/ml;同時大大地改善了流動性，表現(xiàn)在休止角由81°變?yōu)?5°左右。因此解決了膠囊灌裝時采用沖桿預(yù)壓或者壓片時預(yù)壓引起的粘連問題，有助于膠囊的順利填充或者壓片的順利進(jìn)行。2、改善了制劑的含量均勻性，含量測定結(jié)果的RSD由10%左右(如實施例1)變?yōu)?br> 5%左右。3、增加了活性成分的溶出度，由7 增至90%以上，從而提高了本品的療效。4、本發(fā)明充分考慮了國產(chǎn)化與產(chǎn)業(yè)化，所提供的工藝在提高產(chǎn)品質(zhì)量的情況下， 工業(yè)簡單且沒有增加生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
通過下面給出的具體實施例，可以進(jìn)一步清楚的了解本發(fā)明，但他們不是對本發(fā)明的限定。實施例1 (對比實施例，未采用本發(fā)明的技術(shù)方案) 奧利司他 120g
微晶纖維素 60g羧甲淀粉鈉 15g 二氧化硅 3g 硬脂酸鎂 Ig
1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、二氧化硅、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合均
勻；
2、填充膠囊，即得。
實施例2
奧利司他 30g 微晶纖維素 105g 羧甲淀粉鈉 15g 二氧化硅 3g 硬脂酸鎂 Ig
1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲淀粉鈉，在研磨混合機(jī)中低溫-30°C研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。 實施例3
奧利司他 30g 微晶纖維素 112g 羧甲淀粉鈉 5g 二氧化硅 5g 硬脂酸鎂 1. 5g 1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲淀粉鈉和二氧化硅，在研磨混合機(jī)中低溫-15°C研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
3、壓片，即得。 實施例4
奧利司他30g
甘露醇2571.8g
乳糖200g木糖醇IOOg
微晶纖維素IOOg
低取代羥丙基纖維素23g
羧甲淀粉鈉1.2g
二氧化硅40g
硬脂酸鎂22g
草莓香精16g
安賽蜜16g
1000 袋
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他和羧甲淀粉鈉，在研磨混合機(jī)中低溫-45°c研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒一起混合均勻；
3、裝袋，即得。 實施例5
奧利司他 60g 甘露醇150g
交聯(lián)聚維酮 2. 4g 二氧化硅 15g 硬脂酸鎂 Ig
1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他和交聯(lián)聚維酮，在低溫-30°c研磨混合機(jī)中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。
實施例6
奧利司他60g
甘露醇90g
交聯(lián)聚維酮6g
低取代羥丙基纖維素 7. 2g 二氧化硅3g
硬脂酸鎂Ig
1000 粒
制備工藝
1.稱取處方量的奧利司他、交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素，在低溫-30°C研磨混合機(jī)中低溫研磨混合，得到混合顆粒；2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實施例7
奧利司他60g
乳糖80g
淀粉18g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g 二氧化硅3g
硬脂酸鎂Ig
1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉，在低溫-35°c研磨混合機(jī)中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。
實施例8奧利司他120g甘露醇24g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉24g羧甲淀粉鈉20g淀粉29g二氧化硅Ig硬脂酸鎂2g1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和甘露醇，在低溫-30°C研磨混合機(jī)中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實施例9
奧利司他120g
甘露醇16g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15. 4g
淀粉50.6g
二氧化硅Ig
硬脂酸鎂2g1000 粒
制備工藝
1、將輔料過80目篩；
2、稱取處方量的奧利司他、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和甘露醇，在低溫-30°C研磨混合機(jī)中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。
實施例10奧利司他120g淀粉73. 2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2. 8g硬脂酸2 g硬脂酸鎂2g1000 粒
制備工藝
1、將輔料過80目篩；
2、稱取處方量的奧利司他、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸，在低溫-30°C研磨混合機(jī)中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。 實施例11
奧利司他 120g 微晶纖維素 60g 羧甲淀粉鈉 15g 二氧化硅 3g 硬脂酸鎂 Ig
1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲淀粉鈉，在低溫-30°c研磨混合機(jī)中研磨混合，得到預(yù)混顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述預(yù)混顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。 實施例12
奧利司他120g
低取代羥丙基纖維素 60g 羧甲淀粉鈉15gニ氧化硅3g
1000 粒
制備エ藝
1、稱取處方量的奧利司他、低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉和ニ氧化硅，在低 溫-30°c研磨混合機(jī)中研磨混合，得到預(yù)混顆粒；
2、將此預(yù)混顆粒填充膠囊，即得。 實施例13
奧利司他60g
羧甲淀粉鈉30g
ニ氧化硅5g
木糖醇3155g
蔗糖200g
淀粉500g
聚維酮K305g
硬脂酸鎂20g
橙味香精20g
三氯蔗糖20g
1000 袋
制備エ藝
1、稱取處方量的奧利司他、一半處方量羧甲淀粉鈉，在研磨混合機(jī)中低溫-45°c研磨混 合，得到預(yù)混顆粒；
2、稱取剩余處方量的其他輔料與上述預(yù)混顆?；旌暇鶆?，5%的聚維酮K30醇溶液作為 粘合剤，濕法制粒、過篩、干燥、整粒；
3、裝袋，即得。 實施例14
奧利司他60g
羧甲淀粉鈉20g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15g ニ氧化硅5g
木糖醇2510g
乳糖IOOOg
淀粉2000g
聚維酮K306g
硬脂酸鎂28g
菠蘿香精28g
三氯蔗糖28g
1000 袋制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，在研磨混合機(jī)中低溫-45°C研磨混合，得到預(yù)混顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述預(yù)混顆粒在流化床內(nèi)混合均勻，3%的聚維酮K30醇溶液作為粘合劑，流化噴霧制粒干燥；
3、袋裝，即得。
實施例15
奧利司他60g
羧甲淀粉鈉15g
二氧化硅5g 低取代羥丙基纖維素 50g
微晶纖維素250g
木糖醇336.4g
硬脂酸鎂3. 6g
1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲淀粉鈉和二氧化硅，在研磨混合機(jī)中低溫-45°c研磨混合，得到預(yù)混顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述預(yù)混顆粒，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實施例16
奧利司他120g
微晶纖維素60g
羧甲基淀粉鈉35g
二氧化硅5g
硬脂酸鎂Ig
1000 粒
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、一半處方量羧甲基淀粉鈉，在低溫-30°C研磨混合機(jī)中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取上述混合顆粒與其他剩余量的輔料，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實施例17
奧利司他60g
微晶纖維素200g
羧甲基纖維素鈉30g
交聯(lián)聚維酮25g二氧化硅25g
硬脂酸鎂1. 5g
1000 片
制備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲基纖維素鈉，在低溫-30°C研磨混合機(jī)中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取上述混合顆粒與其他剩余量的輔料，混合均勻；
3、壓片，即得。實施例18
將實施例2-17里混合顆粒進(jìn)行緊密度、休止角測定，將所得制備后成品進(jìn)行含量、溶出度測定，所得結(jié)果見表1。溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄)(C第二法)，以3%十二烷基硫酸鈉、 0. 5%氯化鈉溶液(調(diào)PH為6. 0)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘，經(jīng)45分鐘，取樣測定。取溶液IOml濾過，照高效液相色譜法((中國藥典2010版二部附錄VD測定)。含量測定方法取藥物提取溶液濾過，照高效液相色譜法((中國藥典2010版二部附錄VD測定)。緊密度測定方法又稱最緊松密度。按照《藥劑學(xué)》第5版(供藥學(xué)類專業(yè)用)296 頁-297頁所述方法測定。休止角測定方法按照《藥劑學(xué)》第5版(供藥學(xué)類專業(yè)用)298頁所述注入方法測定。
權(quán)利要求
1.一種含奧利司他的混合顆粒，按重量份計，包含奧利司他1份，親水性輔料 0. 04-0. 5份，奧利司他與親水性輔料于-45°c -15°c低溫研磨混合。
2.如權(quán)利要求1所述的混合顆粒，其特征在于所述的親水性輔料為0.08-0. 4份。
3.如權(quán)利要求1所述的混合顆粒，其特征在于所述親水性輔料為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1所述的混合顆粒，其特征在于所述的親水性輔料為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、二氧化硅中的一種或多種。
5.一種含奧利司他的藥物組合物，按重量份計，包含權(quán)利要求1所述的奧利司他混合顆粒1份，藥學(xué)可接受的輔料0-100份。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是所述的藥學(xué)可接受的輔料為0.15-8份。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，制成膠囊、片劑或顆粒劑。
8.一種制備權(quán)利要求1所述混合顆粒的方法，其特征在于，按重量份計的奧利司他1 份，親水性輔料0. 04-0. 4份，于-45°C _15°C低溫研磨混合。
9.一種制備權(quán)利要求5所述的藥物組合物的方法，其特征在于，按重量份計，將權(quán)利要求1所述的奧利司他混合顆粒1份，藥學(xué)可接受的輔料0-100份，以常規(guī)方法制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含奧利司他的藥物組合物，按重量份計，包含奧利司他1份，親水性輔料0.04-0.5份，奧利司他與親水性輔料于-45℃～-15℃低溫研磨混合，得到混合顆粒，然后再與藥學(xué)可接受的輔料0-100份混合均勻，制成膠囊、片劑或者顆粒劑。本發(fā)明公開的奧利司他組合物不含表面活性劑，通過將奧利司他與親水性輔料低溫研磨混合，解決了奧利司他制劑過程中易出現(xiàn)的粘連和粘結(jié)現(xiàn)象以及溶出度低的缺陷，保證了奧利司他制劑較好的溶出度，改善了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明提供的生產(chǎn)工藝簡單，可用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P3/06GK102552168SQ20121002095
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月31日
發(fā)明者龐丹梅, 潘福生 申請人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司