專利名稱：泮托拉唑或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及泮托拉唑或其鹽的口服腸溶制劑，具體涉及泮托拉唑或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝。
背景技術：
泮托拉唑為質子泵抑制劑，其臨床上主要用于消化性潰瘍及和胃酸有關的消化系統(tǒng)紊亂性疾病，具有療效好，療程短，不良反應少的優(yōu)點。
泮托拉唑為弱堿性化合物，其水溶液不穩(wěn)定，見光易分解，且泮托拉唑或其鹽在酸性條件下也易分解，因此，制備泮托拉唑口服制劑時，須包裹腸溶衣以防止泮托拉唑與胃液過早的接觸，由于腸溶衣也為由酸性材料制成，因而不能直接用腸溶衣包裹藥物，以防止其含量隨著時間的延長而降低，為了克服酸性不穩(wěn)定的問題，常建議和堿性材料進行混合，以提高其穩(wěn)定性。
CN1546025公開了一種泮托拉唑腸溶微丸，由于泮托拉唑或其鹽的不穩(wěn)定性，為制備質量穩(wěn)定的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，必然使用較多種類的輔料，否則，活性成分泮托啦唑或其鹽的穩(wěn)定性得不到有效的保障，但隨藥物輔料種類和用量的增多，其微丸中的活性成分溶出速度變慢，生物利用度也隨之降低。
目前，雖然有制備泮拖拉唑腸溶微丸技術文獻報道，但其仍然存在著一定的有效成分不穩(wěn)定，崩解速度慢，生物利用度低的技術缺陷。

發(fā)明內容
針對以上技術缺陷，提供一種質量更加穩(wěn)定，生物利用度高的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸及其制備工藝。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽的腸溶微丸從內到外包括丸芯、底衣層、藥層、緩沖層、隔離層和腸溶層；本發(fā)明中丸芯可以采用本領域常規(guī)的不和本發(fā)明活性成分發(fā)生反應的空白丸芯，丸芯的崩解速度至少要滿足本領域常規(guī)的技術要求，本發(fā)明中可以根據(jù)制備不同規(guī)格的產品而選擇相應不同粒徑的空白丸芯。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸中丸芯的粒徑優(yōu)選采用25-30目篩范圍，本發(fā)明中的丸芯可以采用本領域常規(guī)的制備工藝進行制備，但優(yōu)選采用以下方法制備取適量淀粉和糖粉均勻混合物投入在底噴式包衣機，開動風機，并調節(jié)機器轉速，保持物料溫度28-33℃，噴入適量羥丙基甲基纖維素的水溶液，噴速9～15ml/分，升溫維持在45℃左右，烘干，取25-30目篩范圍糖丸，即得。
本發(fā)明中藥層主要包括活性成分泮拖拉唑或其鹽，同時藥層還應為本發(fā)明活性成分提供穩(wěn)定的環(huán)境；緩沖層也要不僅具有使本發(fā)明活性成分穩(wěn)定的作用，還要起到快速崩解的作用；隔離層主要防止腸溶層和藥層直接接觸，同時也要起到快速崩解的效果。
本發(fā)明泮拖拉唑或其鹽的腸溶微丸進一步優(yōu)選從內到外包括丸芯和底衣層、藥層、緩沖層、隔離層、腸溶層、保護層和防潮層；其中本發(fā)明中保護層和防潮層主要用于保持活性成分和腸溶衣的性質穩(wěn)定，避免不利因素的產生。
從現(xiàn)有技術可知，泮托拉唑腸溶微丸中不但層數(shù)的選擇直接影響到泮托拉唑的穩(wěn)定性和崩解速度，而且各層厚度的選擇也直接影響到泮托拉唑及其鹽穩(wěn)定性和生物利用度，如，中間層粘合劑和穩(wěn)定劑的使用量的多少直接影響到泮托拉唑的穩(wěn)定性和崩解速度，腸溶層的厚度也直接影響到泮托拉唑的穩(wěn)定和釋放速度，如果厚度太薄會使泮托拉唑微丸中的活性成分在胃液中分解，如果太厚則有效成分在腸液中溶出速度變慢，影響腸壁的吸收，降低了藥物的生物利用度，因此選擇適宜厚度的各層對本發(fā)明活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度顯得的非常重要。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸中，優(yōu)選為底衣層的增重量為0.5-20％、藥層的增重量為40％-85％、緩沖層的增重量為2-30％、隔離層的增重量為5-20％、腸溶層的增重量為25-90％、保護層的增重量為1.0-8.0％、防潮層的增重量為1-30％。
進一步優(yōu)選選為底衣層的增重量為2-6％、藥層的增重量為65％-74％、緩沖層的增重量為13-18％、隔離層的增重量為8-12％、腸溶層的增重量為48-55％、保護層的增重量為2.0-4.0％、防潮層的增重量為9-16％；最佳優(yōu)選為底衣層的增重量為4％、藥層的增重量為70％、緩沖層的增重量為16％、隔離層的增重量為10％、腸溶層的增重量為53％、保護層的增重量為3％、防潮層的增重量為14％。
本發(fā)明中增重量的計算方法為(包衣前的重量-包衣后的重量)÷包衣前的重量。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸中底衣層由粘合劑和潤滑劑組成；藥層由泮托拉唑或其鹽、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成；緩沖層由粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成；隔離層由粘合劑、遮光劑和潤滑劑組成；腸溶層由腸溶膜材料、增塑劑和潤滑劑組成；保護層由粘合劑和潤滑劑組成；防潮層由防潮材料、增塑劑和色素組成。
本發(fā)明中泮托拉唑或其鹽腸溶微丸中，選擇泮托拉唑鹽時、為泮托拉唑鈉、泮托拉唑鎂等各種泮托拉唑的藥用鹽，本發(fā)明中優(yōu)選為泮托拉唑鈉。
本發(fā)明中粘合劑可以選用本領域常規(guī)的藥用粘合劑，但應以不和本發(fā)明活性成分發(fā)生反應，且不影響其穩(wěn)定性為前提，本發(fā)明優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一種、兩種或兩種以上組合。
腸溶膜材料和防潮材料可以選用本領域常規(guī)的適宜本發(fā)明藥物的各種輔料，但本發(fā)明優(yōu)選為丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素中的一種、兩種或兩種以上組合；本發(fā)明中增塑劑可以選用本領域常規(guī)的適宜本發(fā)明藥物的各種增塑劑，但本發(fā)明優(yōu)選為鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯和檸檬酸三乙酯中的一種、兩種或兩種以上組合；
潤滑劑可以選用本領域常規(guī)的適宜本發(fā)明藥物的各種潤滑劑，但本發(fā)明優(yōu)選為硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂、二十二烷酸甘油酯或滑石粉；穩(wěn)定劑可以選用本領域常用適宜本發(fā)明藥物的各種穩(wěn)定劑，如無機堿、有機堿、強堿弱酸鹽或堿性氨基酸等各種堿性物質，但本發(fā)明優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種、兩種或兩種以上組合；遮光劑可以選用本領域常規(guī)的適宜本發(fā)明活性成分的各種遮光劑，但本發(fā)明優(yōu)選為二氧化鈦。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的底衣層中粘合劑優(yōu)選為27重量份，潤滑劑優(yōu)選為11重量份。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的藥層中泮托拉唑或其鹽優(yōu)選為441重量份、粘合劑優(yōu)選為49重量份、穩(wěn)定劑優(yōu)選為63重量份、潤滑劑優(yōu)選為100重量份。
其中進行藥層的包衣之后，泮托拉唑或其鹽的重量百分含量應在20-40％，其計算的方法為(泮托拉唑或其鹽的重量/藥層包衣后的重量)×100％。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的藥層中的粘合劑優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的組合，進一步優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的重量比優(yōu)選為8-12∶1；最佳為10∶1。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的緩沖層中粘合劑優(yōu)選為111重量份、穩(wěn)定劑優(yōu)選為107重量份、潤滑劑優(yōu)選為32重量份。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸中藥層和緩沖層中的穩(wěn)定劑優(yōu)選為氫氧化鎂和氫氧化鈉的組合，進一步優(yōu)選為氫氧化鎂和氫氧化鈉的重量比優(yōu)選為25-27∶1。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的隔離層中的粘合劑優(yōu)選為74重量份、遮光劑優(yōu)選為92重量份和潤滑劑優(yōu)選為26重量份。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的腸溶層中腸溶材料優(yōu)選為671重量份、增塑劑優(yōu)選為67重量份、潤滑劑優(yōu)選為335重量份。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的腸溶材料為優(yōu)選采用eudragitL性或eudragit S型不同規(guī)格的丙烯酸樹脂，如eudragitL100、eudragitL100-55、eudragitL12.5、eudragitS100、eudragitS12.5、可以選用它們中的一種、兩種或兩種以上組合，但本發(fā)明進一步優(yōu)選采用eudragitL100-55；其中本發(fā)明中泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的腸溶層中的增塑劑優(yōu)選采用檸檬酸三乙酯。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的保護層中粘合劑優(yōu)選為62重量份、潤滑劑優(yōu)選為25重量份。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的防潮層中防潮材料優(yōu)選為319重量份、增塑劑優(yōu)選為32重量份、遮光劑優(yōu)選為96重量份。
其中，本發(fā)明泮托拉唑腸溶微丸防潮層中的防潮材料優(yōu)選采用丙烯酸樹脂(eudragit)E100或E12.5或兩者組合。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的制備工藝可采用本領域常規(guī)的制備工藝進行制備，但本發(fā)明優(yōu)選采用如下工藝進行制備將處方量空白糖丸投入底噴式包衣機中，開動風機，調節(jié)風量及套筒位置至適當?shù)牧骰癄顟B(tài)，設定進風溫度和霧化流量，調節(jié)噴液速度使床溫保持在35-38℃，依次進行底衣層、藥層、緩沖層、隔離層、腸溶層、保護層和防潮層的包衣，干燥即得。
本發(fā)明泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的制備工藝中，微丸中各層懸浮液的制備均采用醇溶液或水作為溶劑，醇溶液如乙醇溶液、丙醇溶液等，優(yōu)選采用體積濃度40％-85％的醇溶液。
可以將本發(fā)明制得泮托拉唑或其鹽腸溶微丸加入適當?shù)妮o料壓制成片劑或直接將其裝入膠囊。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術不僅能保持泮托拉唑或其鹽更加穩(wěn)定，溶出速度快、效果好，而且具有生物利用度高，副作用低的技術特點。
具體實施例方式
本發(fā)明通過以下實施例和試驗例對本發(fā)明作進一步的闡述，但并不受限與此，實施例1(一)底衣層

1.底衣層懸浮液的配制將處方量HPMC E6加入攪拌中的乙醇溶液中，使溶解，加入滑石粉，攪拌均勻，備用。
2.上底衣層操作將處方量空白糖丸投入底噴式包衣機中，開動風機，調節(jié)風量及套筒位置至適當?shù)牧骰癄顟B(tài)，設定進風溫度和霧化流量，調節(jié)噴液速度使床溫保持在35-38℃。
(二)藥層

藥層懸浮液的配制及包衣操作同上；(三)緩沖層

緩沖層懸浮液的配制及包衣操作同上；(四)隔離層

隔離層懸浮液的配制及包衣操作同上；(五)腸溶層

腸溶層懸浮液的配制及包衣操作同上；(六)保護層

保護層懸浮液的配制及包衣操作同上；(七)防潮層

防潮層懸浮液的配制及包衣操作同上；最后裝入膠囊，包裝，檢驗。
實施例2(一)底衣層

(二)藥層

(三)緩沖層

(四)隔離層

(五)腸溶層

(六)保護層

(七)防潮層

制備方法與實施例1相同實施例3(一)底衣層

(二)藥層

(三)緩沖層

(四)隔離層

(五)腸溶層

(六)保護層


(七)防潮層

制備方法與實施例1相同
權利要求
1.一種泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于從內到外包括丸芯、底衣層、藥層、緩沖層、隔離層和腸溶層，其中底衣層的增重量為0.5-20％、藥層的增重量為40％-85％、緩沖層的增重量為2-30％、隔離層的增重量為5-20％、腸溶層的增重量為25-90％。
2.根據(jù)權利要求1所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于從內到外包括丸芯、底衣層、藥層、緩沖層、隔離層、腸溶層、保護層和防潮層，其中底衣層的增重量為0.5-20％、藥層的增重量為40％-85％、緩沖層的增重量為2-30％、隔離層的增重量為5-20％、腸溶層的增重量為25-90％、保護層的增重量為1.0-8.0％、防潮層的增重量為1-30％。
3.根據(jù)權利要求2所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于底衣層的增重量為2-6％、藥層的增重量為65％-74％、緩沖層的增重量為13-18％、隔離層的增重量為8-12％、腸溶層的增重量為48-55％、保護層的增重量為2.0-4.0％、防潮層的增重量為9-16％。
4.根據(jù)權利要求3所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于底衣層的增重量為4％、藥層的增重量為70％、緩沖層的增重量為16％、隔離層的增重量為10％、腸溶層的增重量為53％、保護層的增重量為3％、防潮層的增重量為14％。
5.根據(jù)權利要求1-4任一所述泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于腸溶微丸中底衣層由粘合劑和潤滑劑組成；藥層由泮托拉唑或其鹽、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成；緩沖層由粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成；隔離層由粘合劑、遮光劑和潤滑劑組成；腸溶層由腸溶膜材料、增塑劑和潤滑劑組成；保護層由粘合劑和潤滑劑組成；防潮層由防潮材料、增塑劑和色素組成。
6.根據(jù)權利要求5所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于粘合劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一種、兩種或兩種以上組合；腸溶膜材料和防潮材料為丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素中的一種、兩種或兩種以上組合；增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯和檸檬酸三乙酯中的一種、兩種或兩種以上組合；潤滑劑為硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂、二十二烷酸甘油酯或滑石粉；穩(wěn)定劑為氫氧化鈉、氫氧化鎂、堿性氨基酸、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種、兩種或兩種以上組合；遮光劑為二氧化鈦。
7.根據(jù)權利要求5所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于底衣層中粘合劑為27重量份，潤滑劑為11重量份。
8.根據(jù)權利要求5所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于藥層中泮托拉唑或其鹽441重量份、粘合劑49重量份、穩(wěn)定劑63重量份、潤滑劑100重量份。
9.根據(jù)權利要求8所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于要層中的粘合劑為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的組合，其中羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的重量比為10∶1。
10.根據(jù)權利要求5所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于緩沖層中粘合劑111重量份、穩(wěn)定劑107重量份、潤滑劑32重量份。
11.根據(jù)權利要求8或10所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于藥層和緩沖層中的穩(wěn)定劑為氫氧化鎂和氫氧化鈉的組合，其中氫氧化鎂和氫氧化鈉的重量比25-27∶1。
12根據(jù)權利要求5所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于隔離層中粘合劑74重量份、遮光劑92重量份和潤滑劑26重量份。
13.根據(jù)權利要求5所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于腸溶層中腸溶材料671重量份、增塑劑67重量份、潤滑劑335重量份。
14.根據(jù)權利要求13所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于腸溶材料為丙烯酸樹脂(eudragit)L100-55，增塑劑為檸檬酸三乙酯。
15.根據(jù)權利要求5所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于保護層中粘合劑62重量份、潤滑劑25重量份。
16.根據(jù)權利要求5所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于防潮層中防潮膜為319重量份、增塑劑32重量份、遮光劑96重量份。
17.根據(jù)權利要求16所述的泮托拉唑或其鹽的腸溶微丸，其特征在于防潮膜為丙烯酸樹脂(eudragit)E100或E12.5或兩者組合。
18.根據(jù)權利要求1所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于丸芯的粒徑應在25-30目篩范圍。
19.權利要求1所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸的制備工藝，其特征在于將處方量空白糖丸投入底噴式包衣機中，開動風機，調節(jié)風量及套筒位置至適當?shù)牧骰癄顟B(tài)，設定進風溫度和霧化流量，調節(jié)噴液速度使床溫保持在35-38℃，依次進行底衣層、藥層、緩沖層、隔離層、腸溶層、保護層和防潮層的包衣。
20.根據(jù)權利要求1所述的泮托拉唑或其鹽腸溶微丸，其特征在于泮托拉唑或其鹽的重量含量應為25-30％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種泮托拉唑或其鹽的腸溶微丸及其制備工藝，其涉及泮托拉唑或其鹽的口服腸溶制劑，本發(fā)明腸溶微丸其從內到外包括丸芯、底衣層、藥層、緩沖層、隔離層和腸溶層，其中底衣層的增重量為0.5－20％、藥層的增重量為40％－85％、緩沖層的增重量為2－30％、隔離層的增重量為5－20％、腸溶層的增重量為25－90％，本發(fā)明泮托拉唑或其鹽的腸溶微丸具有質量更加穩(wěn)定、溶出速度快，生物利用度高的特點。
文檔編號A61P1/00GK1785186SQ200410097130
公開日2006年6月14日 申請日期2004年12月10日 優(yōu)先權日2004年12月10日
發(fā)明者曾福文, 李驍翾, 許雅文 申請人:山東綠葉制藥有限公司