專利名稱：：取代的嘌呤，其制備方法以及作為抗病毒藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及嘌呤的7-位有烷氧甲基的衍生物，這些化合物的制備方法以及作為抗病毒藥的用途。本發(fā)明特別涉及如下的嘌呤;如腺嘌呤、鳥嘌呤，6-氯-2-氨基嘌呤，2-氨基嘌呤，6-異丙氧基-2-氨基嘌呤，2，6-氨基嘌呤，嘌呤和在7-位上未被取代或含有?；?和/或烷基-和/或芐基取代的2-羥乙氧甲基基團(tuán)，或者含有1，3-二羥基-2-丙氧甲基基團(tuán)，或2，2-二羥基-1-丙氧甲基的6-硫代鳥嘌呤。本發(fā)明還涉及所提及的化合物的生理上可接受的鹽類。在9-位有非環(huán)狀基團(tuán)取代的嘌呤核苷的抗病毒作用及其制備方法早已為人所知(例如參見DE-OS2539963或K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，241(1984)或C.K.Chu及S.J.Cutler，J.Hetero-CyclicChem.23，289(1986)，但7-位非環(huán)狀取代的嘌呤的有目的的合成或其抗病毒作用迄今仍屬未知。僅在J.Kjellberg等，J.HeterocyclicChem.23，625(1986)和J.L.Sessler，Nucleosides+Nucleotides8，431(1989)中敘述了7-位被非環(huán)狀含碳基團(tuán)取代的鳥嘌呤及2-氨基嘌呤的多少有選擇性的制備方法。但所制備的化合物未進(jìn)行抗病毒活性的研究，或者離體試驗(yàn)是無(wú)活性的。在個(gè)別情況下，7-位非環(huán)系取代的嘌呤衍生物由制備所希望得到的9-位非環(huán)系取代的嘌呤衍生物中分離得到，體外研究了其抗病毒活性，并發(fā)現(xiàn)是無(wú)活性的(K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，2702(1984)，K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，241(1984)?，F(xiàn)在卻意外地發(fā)現(xiàn)某些7-位取代的嘌呤及其生理可接受性鹽類對(duì)各種DMA-，RNA-及逆轉(zhuǎn)錄病毒具有抗病毒特性。本發(fā)明的內(nèi)容是如下式Ⅰ的化合物及其生理可接受鹽或明顯的化學(xué)等價(jià)物，式中R1代表氫，鹵素，疊氮化物，羥基，C1-6-烷氧基，芐氧基，苯氧基，巰基，C1-6烷硫基，芐硫基，苯硫基，氨基，C16-烷氨基，芐氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，環(huán)狀二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基、(N-烷基-2-吡咯烷叉)氨基或C2-10-二烷氨基甲叉氨基;R2代表氫，鹵素，疊氮化物，羥基，巰基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，芐氨基，二芐氨基，環(huán)狀二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基或二(硫代酰)氨基;R3代表氫，C1-6-烷基，烷基上任選地被如下基團(tuán)取代，鹵素，羥基，氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷氨基，芐氧基，芐氨基，芐硫基，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，二苯氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C2-16二酰氨基或C1-C8-酰硫基，或者是R8。R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-C4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C14-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，式中R6和R7各自分別代表氫，C1-6烷基，或銨離子，三乙銨離子或堿金屬或堿土金屬離子;R4代表氫，C1-6-烷基，羥基，巰基，氨基，鹵素，疊氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，芐氧基，芐硫基，芐氨基，二芐氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，式中R6和R7的定義同上;R5代表氫，C1-6-烷基，烷基上可任選地被如下基團(tuán)取代羥基，硫代，氨基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，芐氧基，芐硫基，芐氨基，二芐氨基，苯氧基，苯硫基，苯氨基，二苯氨基，或者是R8，R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，式中R6和R7各自分別代表氫，C1-6-烷基，式銨、三乙銨、堿金屬或堿土金屬離子，條件是R1不為羥基，R2不為氨基或R1不為羥基，R2不為乙酰胺基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為氯或甲氧基，R2不為氨基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為羥基，R2不為乙酰胺基，R3不為乙酰氧甲基，R4不為乙酰氧基和R5不為氫，或R1不為甲氧基，R2不為氨基，R3不為羥甲基，R4不為羥基和R5不為氫，或R1不為氯或氨基，R2不為氫，R3不為羥甲基或芐氧甲基，R4不為羥基或芐氧基和R5不為氫，或R1不為氨基，R2不為巰基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為芐氧基，R2不為氯，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為氯，R2不為氨基，R3不為乙酰氧甲基，R4不為乙酰氧基和R5不為氫，或R1不為芐氧基，R2不為氯，R3不為氫，R4不為芐氧基和R5不為芐氧甲基，或R1與R2不為氯，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為氨基，R2不為巰基，R3和R5不為氫和R4不為羥基或乙酰氧基，或R1不為氫，R2不為氨基，R3和R5不為氫和R4不為羥基或乙酰氧基，或R1與R2不為氯，R3與R5不為氫和R4不為芐氧基，或R1不為碘，R2不為氯，R3和R5不為氫和R4不為羥基。優(yōu)選的式Ⅰ化合物為那些化合物，其中R1為氫，鹵素，羥基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或C2-6-二烷氨基，C1-6-烷硫基，R2為氫，鹵素，羥基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-6-二(烷)氨基或C1-6-酰氨基，R3為氫，C1-6-烷基，該烷基上可任選地被如下基團(tuán)取代羥基，氨基，C1-6-烷氧基，鹵素，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-烷氨基或R8，R8為-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-P(O)(OR6)(OR7)，或-P(C1-4-烷基)-(O)(OR6)，式中R6和R7各自分別代表氫，C1-6-烷基，堿金屬或堿土金屬離子;R4為氫，羥基，氨基，巰基，C1-6-烷氧基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氨基，或-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)基團(tuán)，其中R6和R7的含義同前所述;R5為氫或C1-4-烷基，烷基可任選地被羥基;C1-8-酰氧基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或R8基團(tuán)取代，R8為-P(O)(OR6)(OR7)或-P(C1-4-烷基)(O)(OR6)，R6和R7的含義同前，特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些化合物，其中R1為氫，氯，羥基，巰基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基;R2為氫，羥基，氨基，C1-8-酰氨基;R3為氫，C1-3-烷基，烷基上可任選地被羥基、C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基，或-P(O)(OR6)(OR7)-基取代，其中R1和R7的含義如前所述;R4為氫，羥基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或R5為氫，C1-4-烷基，烷基上可任選地被羥基、C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代，式中R6和R7的含義同前。更加特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些化合物，其中R1為氫，羥基，氯，C1-4-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基;R2為氫，羥基，氨基或C1-3-酰氨基;R3為C1-3-烷基，可任選地被羥基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代，其中R6和R7的含義同前;R4為羥基，C1-3-酰氧基或C1-6-烷氧基;R5為氫。而且，特別重要的式Ⅰ化合物的取代基如下R1為氫，氯或氨基;R2為氨基或C1-3-酰氨基;R3C1-3-烷基，烷基可任選地被羥基、C1-5-酰基或C1-5-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代，式中R6和R7的含義同前;R4為羥基，C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基;R5為氫。更加特別重要的式Ⅰ化合物的取代基如下R1為氫;R2為氨基;R3為由羥基或C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基任選取代的C1-3-烷基;R4為羥基，C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基;R5為氫。尤其是具有如下取代基的是R1為氫;R2為氨基;R3為羥甲基;R4為羥基;R5為氫。上述式Ⅰ中作為取代基的烷基可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。烷基的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。烷氧基的實(shí)例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、環(huán)戊氧基。環(huán)狀二烷氨基的實(shí)例有吡咯烷酮代，哌啶代，嗎啉代、N-甲基哌嗪代或1，2，4-三唑代基團(tuán)。優(yōu)選的鹵素取代基是氯。特別適宜的堿金屬和堿土金屬取代物為鈉和鈣。本發(fā)明的化合物全部為取代的非環(huán)狀嘌呤核苷，該非環(huán)狀的取代基位于嘌呤環(huán)的7-位。本發(fā)明化合物特別適于治療目的的鹽類是生理上可接受的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸鹽，如乙酸，乳酸，蘋果酸，對(duì)-甲苯磺酸，甲磺酸，羥乙磺酸，鹽酸或硫酸的鹽。本發(fā)明的明顯化學(xué)等價(jià)物尤指這樣的化合物，例如在生理?xiàng)l件下可順利轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物的衍生物。在本發(fā)明的式Ⅰ化合物中特別優(yōu)選的是2-氨基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝H，R2＝NH2，R3＝CH3OH，R4＝OH，R5＝H(實(shí)施例6·12)，2-氨基-7-(1-羥基-3-異丙氧基-2-丙氧甲基)嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝羥甲基，R4＝異丙氧基，R5＝氫(實(shí)施例6·10);2-氨基-7-(1，3-雙-(異丙氧基)-2-丙氧甲基)嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝H，R2＝NH2，R3＝CH2-O-CH(CH3)2，R4＝O-CH(CH3)2，R5＝H(實(shí)施例6·7)，因?yàn)樗鼈儗?duì)皰疹病毒有特別高的抗病毒活性。其它的式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基和一個(gè)非環(huán)狀側(cè)鏈，側(cè)鏈上的羥基被C1-6烷基醚化或被C1-6?；セ@些化合物尤有高抗病毒活性。此外，本發(fā)明還涉及所說(shuō)的這些化合物作為抗病毒藥物的應(yīng)用，上述的系統(tǒng)化合物均不例外，本發(fā)明的化合物尤其對(duì)單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型，細(xì)胞巨病毒，水痘帶狀皰疹病毒，依氏病毒和人皰疹病毒6(HHV6)非常有效。本發(fā)明還涉及式Ⅰ的取代嘌呤及其生理上可接受鹽的制備方法，其特征是1)當(dāng)式Ⅰ化合物的R4為羥基，氨基，烷胺基或巰基時(shí)，式Ⅱ化合物的保護(hù)基團(tuán)A1被羥基，氨基、烷氨基或巰基取代2)當(dāng)式Ⅰ化合物的R3為羥烷基，氨基烷基，烷氨烷基或硫代烷基時(shí)，式Ⅲ化合物的保護(hù)基團(tuán)A2為羥基、氨基、烷氨基或巰基取代;3)當(dāng)式Ⅰ化合物的R5為羥烷基，氨基烷基，一烷胺烷基或硫代烷基時(shí)，式Ⅳ化合物的保護(hù)基團(tuán)A3被羥基、氨基、烷胺基或氨基取代;4)當(dāng)式Ⅰ化合物的R3為羥烷基、氨基烷基、一烷胺烷基或硫代烷基，和(或)R4為羥基，氨基，烷氨基，或巰基，和(或)R5為羥烷基，氨基烷基，一烷氨烷基或硫代烷基時(shí)，式Ⅴ化合物的保護(hù)基團(tuán)A4和/或A5和/或A6被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代;5)將式Ⅵ中Y及Z分別為R1和R2的前體基團(tuán)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰窕衔?，式中R1和R2的含義同前;6)將式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物反應(yīng)式中L2為離去基團(tuán)，L1為氫或離去基團(tuán)，7)脫除R1和R2中一個(gè)或兩個(gè)都被保護(hù)的式Ⅰ化合物的保護(hù)基團(tuán)，若反應(yīng)產(chǎn)物是式Ⅰ的堿，則將此式Ⅰ的堿任選地轉(zhuǎn)變成酸加合物;若反應(yīng)產(chǎn)物是式Ⅰ的堿的鹽，則可將其任選地轉(zhuǎn)變成堿或該堿的另一種鹽。在方法1)～4)情況下，若嘌呤環(huán)的7-位非環(huán)狀鍵上含有羥基、巰基、氨基或單取代氨基時(shí)，可在端部用保護(hù)基團(tuán)D保護(hù)，若適宜，再用保護(hù)基團(tuán)E保護(hù)，D和E可相同或相異。這些保護(hù)基可以是酯-例如酰氧基-和(或)芐氧基和/(或)C1-6-烷氧基-例如異丙氧基。在第一種情況下，酰氧基可以是脂肪族的，例如乙酰氧基或新戊酰氧基，或者是芳香族的，例如苯甲酰氧基。這兩類?；梢杂美鐪睾偷膲A性水解加以除去;為了達(dá)到除去保護(hù)基的目的，一般與水性或醇性甲胺溶液溫?zé)峒纯?。在第二種情況下，芐氧保護(hù)基團(tuán)的除去可用氫解法，用氫和阮內(nèi)鎳或鈀/碳催化氫解;或用甲酸銨與鈀/碳?xì)浣?或用氫氧化鈀和環(huán)己烯或環(huán)己二烯進(jìn)行轉(zhuǎn)氫解反應(yīng);或者用化學(xué)方法與鹵化硼(例如三氯化硼)在低溫下(例如-70℃)反應(yīng);或者在液氨中與鈉反應(yīng)，液氨此時(shí)作為溶劑。在催化氫解情況下，優(yōu)選的溶劑是脂肪醇;還可用一系列惰性溶劑，只要是對(duì)底物有部分溶解性即可，這些溶劑有苯，甲苯，四氫呋喃或二噁烷。用三氯化硼進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)時(shí)，可用三氯化硼在正己烷或二氯甲烷的溶液，或用氣態(tài)的三氯化硼，最優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。在第三種情況下，在不很低溫度下，例如-60℃到0℃，最好在-40℃到-20℃，將底物與三鹵化硼，例如三氯化硼反應(yīng)，可除去C1-6烷氧保護(hù)基。為進(jìn)行此反應(yīng)的優(yōu)選溶劑是二氯甲烷，應(yīng)用三氯化硼可以氣態(tài)形式，或作為正己烷或二氯甲烷的溶液。用方法5將式Ⅵ的化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物，可用完全不同的方法實(shí)現(xiàn)。例如，R1或R2兩個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)可經(jīng)鹵化作用變成鹵素，經(jīng)水解作用變成羥基，與C1-6-醇淦反應(yīng)變成C1-6烷氧基，經(jīng)硫化作用變成巰基，與C1-6-烷基硫醇淦生成C1-6-烷硫基，經(jīng)氨解變成氨基，通過(guò)除去C1-8-酰氨基、C1-8-硫代酰氨基、芐氨基、或C1-6-烷氨基的保護(hù)基轉(zhuǎn)變成氨基;經(jīng)胺解變成C1-6-烷氨基或C2-12-二烷氨基;經(jīng)氫解或去硫作用轉(zhuǎn)變成氫或者生成疊氮化物。所有這些方法都是已知和可查的，例如在HeterocyclicCompounds-FusedpyrimdinespartⅡ，purines，editorD.J.Brown，publishedbyWiley-lnterscience，1971。方法6)中式Ⅷ化合物的離去基團(tuán)L2可以是有反應(yīng)活性的無(wú)機(jī)酸的基團(tuán)，如a)鹵素，尤其是氯，或者b)C1-6-烷硫代或C1-6-烷基亞硫?；蛘逤1-6-烷基磺?；瑑?yōu)選的是甲硫代，或甲亞硫?；蚣谆酋；?，或者是有機(jī)酸的有反應(yīng)活性的基團(tuán)，如c)C1-8酰氧基或苯甲酰氧基，優(yōu)選的是乙酰氧基，方法6a)中式Ⅶ化合物的離去基團(tuán)L1是氫，三烷基硅烷基，優(yōu)選的是三甲基硅烷基。方法6b)中式Ⅶ化合物的離去基團(tuán)L1是C1-8-酰氧基，優(yōu)選的是乙酰氧基，或三烷基硅烷基，優(yōu)選的是三甲基硅烷基。方法6c)中式Ⅶ化合物的離去基團(tuán)L1是C1-8-酰氧基，或更好些是三烷基硅烷基，尤其是三甲基硅烷基。按6a)進(jìn)行的優(yōu)選的方法是將在2-位和6-位為所希望的取代基的嘌呤與如下化合物縮合C1-8-?；?或芐基-或C1-6-烷基-保護(hù)的1-(鹵代甲氧基)-乙醇，如1-(氯甲氧基)-2-乙酰氧基乙烷或1-(氯甲氧基)-2-異丙氧基乙烷，或者?；?或芳烷基和/或烷基保護(hù)的2-(鹵代甲氧基)-1，3-丙二醇，如2-(氯甲氧基)-1，3-雙(乙酰氧基)-丙烷或2-(氯甲氧基)1，3-雙(芐氧基)-丙烷或2-(氯甲氧基)-1，3-雙(異丙氧基)-丙烷，或者C1-8-?；?和/或芐基-和/或C1-6-烷基保護(hù)的1-(鹵代甲氧基)-2，3-丙二醇，例如1-(氯甲氧基)-2，3-雙(乙酰氧基)-丙烷或1-(氯甲氧基)-2，3-雙(芐氧基)-丙烷或1-(氯甲烷基)-2，3-雙(異丙氧基)丙烷，當(dāng)式Ⅶ化合物的L1為氫時(shí)，反應(yīng)是在強(qiáng)極性溶劑中進(jìn)行，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，四甲基脲或二甲基亞砜，並在堿的存在下進(jìn)行，如三乙胺，N-乙基嗎啉或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1-72小時(shí)，當(dāng)式Ⅶ化合物的L1為三甲基硅烷基時(shí)，反應(yīng)是在非質(zhì)子性溶劑如苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷或乙腈中、在堿的存在下如三乙胺或N-乙基嗎啉和反應(yīng)溫度0°～150℃、最好是在室溫下進(jìn)行1～72小時(shí)。皆知，烷基硫代烷基醚，特別是甲基硫代甲基醚如式Ⅷ中L2＝甲硫代的化合物可與氧親核試劑和路易酸如氯化汞(Ⅱ)進(jìn)行反應(yīng)(E.J.Corey，M.G.Bock，TetrahedronLetter，1976，65)，或者烷基亞硫?；榛眩貏e是甲基亞硫酰甲基醚，例如式Ⅷ的L2＝甲基亞硫?；幕衔锱c碳親核試劑和路易酸如氯化鋅進(jìn)行反應(yīng)(J.A.Schwindeman，P.D.Magnus，TetrahydronLetter，1981，4925)。按6b)進(jìn)行的優(yōu)選方法是在2-位和6-位為所希望的取代基的嘌呤與如下化合物縮合C1-8-?；?或芐基或C1-6-烷基保護(hù)的1-(烷基硫代烷氧基)-乙醇，例如1-(甲基硫代甲氧基)-2-乙酰氧基乙烷或與1-(甲基硫代甲氧基)-2-芐氧基乙烷或1-(甲基硫代甲氧基)-2-異丙氧基乙烷反應(yīng)，或者C1-8-?；?和/或芐基-和/或C1-8-烷基-保護(hù)的2-(烷基硫代烷氧基)-1，3-丙二醇，例如2-(甲基硫代甲氧基)-1，3-雙(乙酰氧基)-丙烷，或2-(甲基硫代甲氧基)-1，3-雙(芐氧基)-丙烷或2-(甲基硫代甲氧基)-1，3-雙(異丙氧基)-丙烷反應(yīng)，或者C1-8-酰基-和/或芐基-和/或C1-6-烷基保護(hù)的1-(烷基硫代烷氧基)-2，3-丙二醇，例如與1-(甲基硫代甲氧基)-2，3-雙(乙酰氧基)-丙烷，或1-(甲基硫代甲氧基)-2，3-雙(芐氧基)丙烷，或1-(甲基硫代甲氧基)-2，3-雙(異丙氧基)-丙烷，烷基硫代烷氧基往往也有利地用烷基亞硫?；檠趸蛲榛酋；檠趸孢M(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)式Ⅵ的L1為C1-8-?；?，優(yōu)選的是乙酰基的化合物時(shí)，反應(yīng)可在強(qiáng)極性溶劑或混合溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，四甲基脲和/或二甲基亞砜中，在有質(zhì)子性酸或路易酸如三氯化鐵，三氟化硼，三氯化鎵，三氯化鉛，四氯化鈦，優(yōu)選的是四氯化錫或碘或三氟甲烷磺酰三烷基甲硅烷酯、優(yōu)選的是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下，反應(yīng)溫度為-40℃到+100℃，優(yōu)選的溫度為-20℃到+80℃，反應(yīng)進(jìn)行數(shù)小時(shí);當(dāng)式Ⅶ的L1為三烷基甲硅烷基的化合物時(shí)，優(yōu)選的是三甲基硅烷基時(shí)，反應(yīng)可在極性較弱的溶劑或混合溶劑，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在路易酸如三氯化鐵，三氟化硼，三氯化鎵，三氯化鋁，四氯化鈦或四氯化錫，或三氟甲烷磺酰三烷基甲硅烷酯、優(yōu)選的是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下進(jìn)行，溫度為-40℃到+100℃，優(yōu)選的是-30℃到+20℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～8小時(shí)，優(yōu)選的是1到4小時(shí);當(dāng)式Ⅶ的L1為三烷基甲硅烷基，優(yōu)選的是三甲基甲硅烷基的化合物時(shí)，反應(yīng)在非質(zhì)子性極性溶劑如乙腈中，在路易酸如三氯化鐵，三氟化硼，三氯化鎵，三氯化鋁，四氯化鈦、優(yōu)選的是四氯化錫的存在下，于溫度-40℃到+100℃，更好些在-30℃到+20℃進(jìn)行反應(yīng)時(shí)間0.5到8小時(shí)，優(yōu)選的時(shí)間是1到4小時(shí)。當(dāng)式Ⅶ的L1為三烷基硅烷基特別是三甲基硅烷基的化合物時(shí)，按照6C)的優(yōu)選的方法是2-位和6-位有所希望取代基的嘌呤，最好是改性適宜的2-氨基-6-氯嘌呤，特別是全-三甲基硅烷化的2-乙酰氨基-6-氯嘌呤與如下化合物縮合C1-8-?；⒒蚱S基-、或C1-6-烷基-保護(hù)的1-(C1-8-酰氧基甲氧基)-乙醇，例如1-乙酰氧甲氧基-2-乙酰氧基乙烷或1-乙酰氧甲氧基-2-芐氧基乙烷或1-乙酰氧甲氧基2-異丙氧基乙烷;或C1-8-?；?和/或芐基-和/或C1-6-烷基-保護(hù)的2-(C1-8-酰氧甲氧基)-1，3-丙二醇，例如2-乙酰氧甲氧基-1，3-雙(乙酰氧基)丙烷或2-乙酰氧甲氧基-1，3-雙(芐氧基)-丙烷或2-乙酰氧甲氧基-1，3-雙(異丙氧基)-丙烷反應(yīng)，或C1-8-?；?和/或芐基-和/或C1-6-烷基保護(hù)的1-(C1-8-酰氧甲氧基)-2，3-丙二醇，例如1-乙酰氧甲氧基-2，3-雙(乙酰氧基)-丙烷，或1-乙酰氧甲氧基-2，3-雙(芐氧基)-丙烷，或1-乙酰氧甲氧基-2，3-雙(異丙氧基)丙烷，反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或它們的混合溶劑中，于酸的存在下，最好是路易酸，如三氯化鋁、三氟化硼、三氯化鐵、三氯化鎵、四氯化錫或四氯化鈦或碘，或優(yōu)選的是三氟甲烷磺酰三烷基硅烷酯、特別是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下進(jìn)行，這些試劑的用量與加入的乙酰氧甲氧基化合物的用量比是0.1到10當(dāng)量比，最好是0.8到7當(dāng)量比，反應(yīng)溫度是-70°到+80℃之間，最好是在-40℃到+30℃之間，反應(yīng)時(shí)間2到24小時(shí)，最好是2到6小時(shí)之間。這個(gè)方法有很高的位置選擇性，通常是＞＞9∶1，以非環(huán)狀嘌呤衍生物的7-位異構(gòu)體為主。按照方法6a)-6c)生成的混合產(chǎn)物，並最終轉(zhuǎn)變成其它的嘌呤衍生物，可用層析法或分步結(jié)晶法分離成純凈的組分。式Ⅷ的L2＝鹵素的化合物可制備如下將適當(dāng)改性和保護(hù)的烷醇，例如1-乙酰氧基乙醇或1，3-雙(乙酰氧基)-2-丙醇或2，3-雙(乙酰氧基)-丙醇或1-芐氧基乙醇或1，3-雙(芐氧基)-2-丙醇或2，3-雙(芐氧基)-丙醇或1-異丙氧基乙醇或1，3-雙(異丙氧基)-2-丙醇或2，3-雙(異丙氧基)丙醇與多聚甲醛和氣態(tài)鹵化氫，例如氯化氫在惰性溶劑例如二氯甲烷中室溫或低于室溫下反應(yīng)。鹵代甲基醚的制備是普遍可行的反應(yīng)，對(duì)此反應(yīng)的詳細(xì)敘述例如可參見Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie，(有機(jī)化學(xué)方法)，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1965，卷V1/3，125頁(yè)。式Ⅷ的L2＝甲硫基的化合物的制法如下將適當(dāng)修飾和保護(hù)的烷醇，例如1-乙酰氧基乙醇或1，3-雙(乙酰氧基)-2-丙醇或2，3-雙(乙酰氧基)-丙醇或1-芐氧基乙醇或1，3-雙(芐氧基)-2-丙醇或2，3-雙(芐氧基)-丙醇或1-異丙氧基乙醇或1，3-雙(異丙氧基)-2-丙醇或2，3-雙(異丙氧基)-丙醇與二甲基亞砜、C1-8-酸酐和C1-8-羧酸在溫度范圍為0°～+40℃，最好是室溫下反應(yīng)數(shù)日，通常是2到4日。制備伯、仲、叔醇的甲硫代甲醚的詳細(xì)方法可參見P.M.Pojer和S.J.Angyal，Aust.J.Chem，31，1031(1978)。相應(yīng)的甲基亞硫?；谆衔锖图谆蝓；谆衔锟梢杂眠^(guò)氧酸，例如間-氯過(guò)氧苯甲酸或過(guò)氧乙酸氧化方便地得到。式Ⅷ的L2＝C1-8-乙酰氧基的化合物，或者由式Ⅷ的L2＝鹵素的上述得到的化合物，與堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選的是碳酸鈉或碳酸鉀)在丙酮或二甲基甲酰胺中反應(yīng)制備，或者將適當(dāng)修飾的和保護(hù)的烷醇轉(zhuǎn)變成烷氧基烷基醚，最好是甲氧基甲醚，后者然后于質(zhì)子性酸或路易酸催化劑(優(yōu)選的是三氟化硼乙醚催化劑)存在下與C1-8-羧酸酐反應(yīng)(優(yōu)選的是乙酸酐)，生成C1-8-酰氧化合物，最好是乙酰氧化合物來(lái)制備(這兩個(gè)方法可參閱Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1965，卷V1/3，286頁(yè))。然而式Ⅷ的L2＝C1-8-酰氧基化合物的制備尤其簡(jiǎn)便和有效，是將適當(dāng)修飾和保護(hù)的烷醇，最好是1-乙酰氧基乙醇或1，3-雙(乙酰氧基)-2-丙醇或2，3-雙(乙酰氧基)-丙醇或1-芐氧基乙醇或1，3-雙(芐氧基)-2-丙醇或2，3-雙(芐氧基)-丙醇或1-異丙氧基乙醇或1，3-雙(異丙氧基)-2-丙醇或2，3-雙(異丙氧基)-丙醇與羧酸及其相關(guān)的酸酐，最好是乙酸和乙酸酐在二甲基亞砜中反應(yīng)，優(yōu)選的比例是每0.1摩爾的烷醇用羧酸大約60ml，酸酐大約50ml和二甲基亞砜大約100ml，在低于室溫下最好在0℃混合，并在較高溫度，最好是40°到100℃攪拌數(shù)小時(shí)，最好4至6小時(shí)。在方法7)中，取代基R1和R2可以用例如三烷基硅烷基保護(hù)，最好用三甲基硅烷基保護(hù)。這樣的化合物是全-三甲基甲硅烷化的嘌呤與式Ⅷ的化合物縮合的產(chǎn)物，如方法6)所述的那樣。該保護(hù)基很活潑，可用水、水性或醇性氨液或碳酸氫鹽水溶液溶劑解除去，或者醇解除去。另一方法是將方法1)或2)或3)或4)與方法5)合并，在該情況下通過(guò)溶劑解除去保護(hù)基，同時(shí)取代一個(gè)基團(tuán)離開嘌呤系統(tǒng)，例如在與液氨反應(yīng)時(shí)的鹵素。在這種情況下，若側(cè)鏈被C1-8-酰氧基保護(hù)，(參見方法1)-4))，除側(cè)鏈被脫保護(hù)外，在嘌呤系統(tǒng)上的離去基團(tuán)同時(shí)被氨基所取代。因此，嘌呤系統(tǒng)上C1-8-酰保護(hù)基發(fā)生去保護(hù)。本發(fā)明的式Ⅰ化合物的非環(huán)側(cè)鏈上可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心。化合物一般是以消旋體存在;純凈的對(duì)映異構(gòu)體可以制取或加以分離，因此，本發(fā)明涉及純對(duì)映體，和其混合物，例如相應(yīng)的消旋體。本發(fā)明還涉及至少含有一個(gè)本發(fā)明化合物的藥劑。本發(fā)明的藥物制劑可用于腸胃給藥(口服)，非經(jīng)腸用藥(靜脈注射)，直腸或局部用藥?？梢灾瞥扇芤?、粉劑(片劑、膠囊，包括微型膠囊)，軟膏劑(霜?jiǎng)┗蚰z)或栓劑。用于這些制劑的輔料有藥用常規(guī)的液體或固體載體和稀釋劑，溶劑，乳化劑，潤(rùn)滑劑，矯味劑，著色劑和/或緩沖物質(zhì)。適宜的劑量為每公斤體重0.1～10mg，優(yōu)選的劑量為0.2-8mg/kg，其中含有的本發(fā)明的化合物，至少含有日有效量的劑量單位是例如30～300mg，最好是50～250mg。本發(fā)明的化合物也可與其它的抗病毒藥和免疫刺激劑如干擾素合用。離體試驗(yàn)及結(jié)果本發(fā)明化合物的抗病毒作用用離體試驗(yàn)測(cè)定。為此，將不同稀釋度的本發(fā)明化合物加到微量滴度板上的Vero-細(xì)胞培養(yǎng)基中，三小時(shí)后培養(yǎng)基中接種不同的病毒。在Vero-細(xì)胞上接種人的各種病源性皰疹病毒，在Hela-細(xì)胞上接種牛痘病毒，在MDBK-細(xì)胞接種小皰狀口腔病毒，感染48-72小時(shí)后，通過(guò)觀測(cè)細(xì)胞致病的作用用顯微鏡法和通過(guò)中性紅吸收(按Finter法染色)用光度法確定治療效果(Finter，N.B.，于“Interferons”(N.B.Finter等)，NorthHollandPublishingCo.，Amsterdam(1966))。半數(shù)細(xì)胞未出現(xiàn)致病作用的最低濃度作為最低抑制濃度(MHK)。結(jié)果列于表1中。表1</tables>HSV-1＝單純皰疹病毒1HSV-2＝″2MHK＝最低抑制濃度DTM＝最大耐受劑量VSV＝小皰狀口腔炎病毒體試驗(yàn)和結(jié)果無(wú)病源菌的特異的NMRI-小鼠，體重約15g，腹腔接利皰疹病毒1，然后腹腔注射或口服給本發(fā)明化合物治療(見表23)。動(dòng)物感染后三小時(shí)進(jìn)行初次給藥治療，后每日治療兩次，4日。根據(jù)病程和對(duì)照組未治療的感染動(dòng)物的存活率確定治療效。對(duì)照組用生理食鹽溶液而不給本發(fā)明化合物。觀察期限為兩周表2NMRI-小鼠腹腔給藥對(duì)HSV-1的抗病毒作用實(shí)施例方法6b)1.式Ⅷ化合物，其中L2＝甲基硫代，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫在180ml乙酸和150ml乙酸酐混合物中，攪拌和冷卻到大約30℃下慢慢滴入無(wú)水的二甲基亞砜，加畢，再攪拌30分鐘，然后在大約25℃下滴入52.8g(0.3摩爾)2，3雙(異丙氧基)-2-丙醇(由異丙醇鈉與2，3-環(huán)氧丙基異丙醚在異丙醇中反應(yīng)制得)。反應(yīng)混合物室溫間歇攪拌4日，然后將反應(yīng)混合物與大約1升冰水?dāng)嚢?，用乙醚或己烷多次振搖萃取，有機(jī)層用水洗數(shù)次，硫酸鈉干燥，蒸干。油狀剩余物真空分餾，得量為53.5g(理論量75.5%)，1，3-雙(異丙氧基)-2-甲基硫代甲氧基丙烷為無(wú)色油狀物，沸點(diǎn)68-74℃/2mmHg。2.式Ⅰ的化合物，其中R1＝羥基，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫5.7g(0.0218摩爾)實(shí)施例1得到的甲基硫代甲醚與4.9g無(wú)水二甲基亞砜和4.9g(0.0209摩爾)N2，N9-二乙酰鳥嘌呤(由鳥嘌呤和乙酸酐在N-甲基吡咯烷酮-(2)中制得)于20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中相混合。將此懸浮液冷卻到-20℃，攪拌下滴入5.5g(0.0209摩爾)四氯化錫。加畢，于80℃攪拌該反應(yīng)混合物5小時(shí)。冷后，反應(yīng)物與二氯甲烷和冰水混合，用二氧甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)層，先用水洗滌，再用碳酸氫鈉水溶液，最后用飽和食鹽溶液洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾后蒸干。高效液相分析(RP18((R)Lichrospher(R)100RP18，5μm，125-4)，水/甲醇1/1+0.1%三氟乙酸，乙酸銨)表明7-異構(gòu)體與9-異構(gòu)體的比例為47.5∶47.7。粗品收量為7.5g(理論量94.4%)，為淺黃色油狀物。用中性氧化鋁柱層析分離7-異構(gòu)體，洗脫液為乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1，得量3.5g(理論量44%)，N2-乙酰基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-(丙氧基甲基〕鳥嘌呤熔點(diǎn)162-163℃。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm11.93(s，breit，2H)，8.35(s，1H)，5.73(s，2H)，3.83(m，1H)，3.55-3.17(m，6H)，2.20(s，3H)，0.93(d，12H).3.1式Ⅰ化合物，其中R1＝氯，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫6.9g(0.033摩爾)2-乙酰氨基-6-氯嘌呤(制法見5a與28ml干燥二甲苯和28ml六甲基二甲硅烷胺(HMDS)和0.2g硫酸銨在氬氣中煮沸回流3小時(shí)。然后蒸除溶劑和過(guò)量的HMDS，剩余物溶于85ml干燥的1，2-二氯乙烷中，于-30℃下將其加到實(shí)施例1得到的6.3g(0.024摩爾)甲硫代甲醚于85ml干燥的1，2-二氯乙烷的溶液中。然后加入5ml(0.026摩爾)三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯，並于-30℃攪拌此混合物2小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物加入150ml冰水，過(guò)濾，沉淀用1.2-二氯乙烷洗滌。水相用1，2-二氯乙烷萃取;合并有機(jī)相用水洗，再用稀碳酸氫鈉溶液萃取，硫酸鈉干燥后，濃縮。高效液相分析(RP18(LiChrospher100RP18，125×4)，水/乙腈3/1+0.1%TEA)表明，73%為2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲〕-嘌呤，還有20%的相應(yīng)的9-位異構(gòu)體。3.2用乙腈和3.8當(dāng)量的四氯化錫進(jìn)行類似的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，得到73%的7-位異構(gòu)體和23%的9-位異構(gòu)體(粗產(chǎn)品的高效液相分析法同下例所述)。方法6C)4.1式Ⅷ化合物，其中L2＝乙酰氧基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫攪拌下將200ml無(wú)水二甲基亞砜滴到由120ml乙酸和100ml乙酰酐組成的混合液中，加入速度不得使混合物溫度超過(guò)35℃，再攪拌30分鐘，滴入35，2g(0，2摩爾)1，3-雙(異丙氧基)-2-丙醇(制法同前述)，加畢，混合物90-100℃加熱7小時(shí)。冷后加水，用乙醚萃取數(shù)次，有機(jī)相先用水洗后用碳酸氫鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥后蒸干，剩余物為淺黃色油狀物，分餾后，沸點(diǎn)為46-47℃/15mmHg，為乙酸硫代甲基甲醇酯。反應(yīng)產(chǎn)物為2-乙酰氧甲氧基-1，3-雙(異丙氧基)-丙烷，沸點(diǎn)為87-92℃/1mmHg，得量27.3g(理論量55%)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)，ppm5.43(s，2H)，4.0-3.33(m，7H)，2.12(s，3H)，1.33(d，12H).同法制備4.2.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(甲氧基)-丙烷.32-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(乙氧基)-丙烷4.4.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(丙氧基)-丙烷4.5.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(芐氧基)-丙烷4.6.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(環(huán)戊氧基)-丙烷4.7.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(2-丙烯-1-氧基)-丙烷4.8.2-乙酰氧基甲氧基-1-芐氧基-3-(異丙氧基)-丙烷4.9.2-乙酰氧基甲氧基-1-異丙氧基-乙烷4.10.1-乙酰氧基甲氧基-2-芐氧基-3-異丙氧基-丙烷4.11.2-乙酰氧基甲氧基-1-芐氧基-3-新戊酰氧基-丙烷4.12.2-乙酰氧基甲氧基1，3-雙(新戊酰氧基)-丙烷5.式Ⅰ化合物，其中R1＝氯，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫5a.3.17g(0.015摩爾)2-乙酰氨基-6-氯嘌呤(依照E.M.Acton和R.H.Iwamoto在W.W.Zorbach和R.S.Tipson(編輯)SyntheticProceduresinNucleicAcidChemistry，第1卷，Interscience出版社，JohnWiley&amp;Sons，NewYork.1968，25頁(yè)的方法制備)于13ml無(wú)水二甲苯中與11.3ml六甲基二甲硅烷胺和100mg硫酸銨在惰性氣氛中加熱回流3-4小時(shí)，從而變成雙-三甲基甲硅烷基化合物。反應(yīng)畢，真空下蒸除溶劑和過(guò)剩的六甲基二甲硅烷胺。剩余物溶于10ml無(wú)水乙腈中，攪拌下滴到2.8g(0.01摩爾)2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(異丙氧基)丙烷于70ml無(wú)水乙腈的溶液中。然后于-20℃在惰性氣氛下慢慢加入13g(0.05摩爾)四氯化錫，並于-20℃攪拌該混合物3小時(shí)，反應(yīng)混合物加到冰水與二氯甲烷混合液中，過(guò)濾。水相用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌兩次。硫酸鈉干燥，過(guò)濾后蒸干。剩余物為淺色糖漿狀物，高效液相層析分析(RP18(Nucleosil5C18)(R)，水/乙腈3/1+0.1%TEA)表明含有86%7-位異構(gòu)體和4%9-位異構(gòu)體。用硅膠層析純化，乙酸乙酯/甲醇20/1展開，得1.8g(理論量45%)的2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)73-75℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.68(s，1H)，8.84(s，1H)，5.81(s，2H)，3.71(m，1H)，3.46-3.24(m，6H)，2.18(s，3H)，0.90(m，12H).5b.反應(yīng)過(guò)程同5a，區(qū)別在于，用硅烷基化的2-乙酰氨基-6-氯嘌呤(0.015摩爾)溶解于10ml無(wú)水1，2-二氯乙烷中，滴加到乙酰氧基甲氧基化合物(0.01摩爾)于70ml無(wú)水1，2-二氯乙烷的溶液中，于-30℃加入2.67g(0.012摩爾)三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯，反應(yīng)混合物于-30℃攪拌2小時(shí)。粗產(chǎn)品進(jìn)行高效液相層析分析，方法如5a所述，得異構(gòu)體比例7-位異構(gòu)體/9-位異構(gòu)體90/6，硅膠層析純化，乙酸乙酯/甲醇20/1洗脫，得2.15g(理論量53.8%)，為白色粉末，熔點(diǎn)72-74℃，同法制備5.1.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(乙氧基)-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)76-78℃5.2.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(丙氧基)-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)74℃5.3.2-乙酰氨基-6-氯-7-(2-異丙氧基-乙氧甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)116-118℃5.4.2-乙酰氨基-6-氯-7-(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧甲基)-嘌呤，為粘稠油狀物(1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.70(s，1H)，8.86(s，1H)，7.40-7.15(m，5H)，5.85(m，2H)，4.38(s，2H)，3.84(m，1H)，3.50-3.25(m，5H)，2.17(s，3H)，0.87(m，6H)，5.5.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(甲氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)83-84℃5.6.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(2-丙烯-1-氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)79℃5.7.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(環(huán)戊氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，為粘稠油狀物1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm10.73(s，1H)，8.83(s，1H)，5.83(s，2H)，3.75(m，3H)，3.27(m，4H)，2.18(s，3H)，1.42(s，breit，16H).5.8.2-乙酰氨基-6-氯-7-(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙氧基甲基)-嘌呤，為粘稠油狀物1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)ppm10.77(s，1H)，8.92(s，1H)，7.32(s，5H)，5.82(s，2H)，4.53(s，2H)，3.67-3.20(m，6H)，2.2(s，3H)，0.93(d，6H).5.9.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(新戊酰氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，為玻璃狀泡沫1H-NMR(210MHz，d6-DMSO)，ppm10.72(s，1H)，8.88(s，1H)，5.79(s，2H)，5.04(m，1H)，4.23(m，1H)，4.05(m，1H)，3.63(d，2H)，2.18(s，3H)，1.05(s，9H)，1.01(s，9H)，5.10.2-乙酰氨基-6-氯-7-(1-芐氧基-3-新戊酰氧基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，為粘稠油狀物1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.70(s，1H)，8.89(s，1H)，7.35-7.15(m，5H)，5.85(s，2H)，4.40(s，2H)，4.15-3.94(m，3H)，3.49(m，2H)，2.18(s，3H)，0.97(s，9H).方法5)6.1.式Ⅰ化合物，其中R1＝硫代，R2＝硫代乙酰氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例2的化合物3.8g(0.01摩爾)于150ml干燥甲苯中，與4.4g(0.011摩爾)2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫代-2，4-二膦環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)在氬氣中于80-85℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻后濾除沉淀，用甲苯洗滌殘?jiān)舾蔀V液。剩余物為黃色糖漿狀物，硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇20/1洗脫以精制。用這個(gè)方法得到2g(理論量48.6%)2-硫代乙?；?7-(1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基)-硫代鳥嘌呤，為黃色粉末，220℃時(shí)分解。2式Ⅰ化合物，其中R1＝硫代，R2＝氨基，R3＝異丙甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫1.6g(0.00472摩爾)7-(1，3-雙(異丙氧2-丙氧基甲基)-鳥嘌呤于50ml干燥甲苯和10ml干燥的混合物中同1.01g(0.0025摩爾)Lawesson試氬氣氛中加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)的粗產(chǎn)品用硅膠柱層析二氯甲烷醇5/1洗脫純制，得到1.2g(理論量71.6%)，為淡粉末，熔點(diǎn)232-236℃，1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm12.05(s，1H)，8.3(s，1H)，6.55(s，2H)，6.10(s，2H)，3.93-3.22(m，7H)，0.97(d，12H).化合物6.2也可制備如下實(shí)施例6.1的化合物0.4130.001摩爾)與4ml40%甲胺水溶液和4ml甲醇加熱3小時(shí)，得量0.25g(理論量70.4%)，3式Ⅰ化合物，其中R1＝甲氧基，R2＝乙酰氨基，R3丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例5的化合物1.4g(0.0035摩爾)與13mg0.2毫摩爾)。氰化鉀溶于14ml甲醇中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加20ml甲醇稀釋，用Serdolit藍(lán)(R)(Serva公司)OH-型)和Amberlyst15(R)(Fluka公司)(H+型理5分鐘。濾除離子交換劑，濾液蒸干。剩余的糖漿狀物于異丙結(jié)晶，得到1.05g(理論量75.8%)2-乙酰氨基-(氧基-7-(1，3-雙(異丙氧基)-2-(丙氧基甲基)-，熔點(diǎn)67-68℃1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm10.73(s，1H)，8.87(s，1H)，5.83(s，2H)，3.80-3.15(m，10H)，2.17(s，3H)，0.88(d，12H).6.4.1式Ⅰ化合物，其中R1＝氨基，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫，和6.4.2R1＝氨基，R2＝氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫6.4.1實(shí)施例2的化合物10g(0.025摩爾)與100ml甲醇和大約150ml液氨混合，于加壓釜中加熱80℃、壓力為5巴，時(shí)間20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物完全蒸干，柱層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇9/1)精制。第一餾分0.26g(理論量2.7%)為2-乙酰胺基-6-氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)136-137℃。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm9.72(s，1H)，8.30(s，1H)，6.73(s，2H)，5.73(s，2H)，3.83-3.20(m，7H)，2.20(s，3H)，0.97(d，12H).6.4.2第二餾分4.6g(理論量54.4%)，為2，6-二氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)228-229℃1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm8.10(s，1H)，6.52(s，2H)，5.85(s，2H)，5.67(s，2H)，3.83-3.22(m，7H)，1.00(d，12H).6.4.2第二餾分4.6g(理論量54.4%)，為2，6-二氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)228-229℃1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm9.75(s，1H)，8.28(s，1H)，6.67(q，1H)，5.75(s，2H)，3.77-3.22(m，7H)，3.00(d，3H)，2.27(s，3H)，0.97(d，12H).6.5.1式1化合物，其中R1＝甲氨基，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫，和6.5.2R1＝甲氨基，R2＝氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫6.5.1實(shí)施例2化合物1.4g(3，5毫摩爾)與7ml40%甲胺水溶液和14ml甲醇加熱回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)液完全蒸干，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，二氯甲烷/甲醇10/1洗脫，第一餾分0.45g(理論量32，6%)，為2-乙酰胺基-6-甲胺基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)159℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm7.99(s，1H)，6.29(q，1H)，5，65(s，2H)，5.63(s，2H)，3.65(m，1H)，3.45(m，2H)，3.36(m，4H)，2.92(d，3H)，1.00(q，12H).6.5.2第二餾分為0.45g(理論量36.5%)，為2-氨基-6-甲胺基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)103-104℃。若用更大過(guò)量的甲胺溶液並延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，則只得到去保護(hù)基的產(chǎn)物6.4.2，收率92%。6.6.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例5的化合物16g(0.04摩爾)于350ml甲醇中與3，5g鈀碳(10%)和1106ml(0.08摩爾)三乙胺室溫下與氫氣振蕩氫解。停止吸氬后，濾除催化劑，蒸除甲醇，剩余物用乙酸乙酯處理，分離掉三乙胺鹽酸鹽沉淀，將乙酸乙酯溶液完全蒸干，結(jié)晶性剩余物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫液為乙酸乙酯/甲醇9/1，得14g(理論量95.9%)2-乙酰氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)94-96℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.43(s，1H)，9.02(s，1H)，8.71(s，1H)，5.79(s，2H)，3.70(m，1H)，3.41(m，2H)，3.32(m，4H)，2.19(s，3H)，0.93(m，12H).6.7.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例6.2的化合物0.178g(0.5毫摩爾)于20ml無(wú)水乙醇中，同1.0g用無(wú)水乙醇洗過(guò)的Raney鎳混合，加熱回流1，5小時(shí)，然后放冷反應(yīng)混合液，過(guò)濾掉Raney鎳，乙醇溶液完全蒸干，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，乙酸乙酯/甲醇20/1洗脫，得0.1g(理論量61.7%)2-氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，為白色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)153-154℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm8.65(s，1H)，8.38(s，1H)，6.22(s，2H)，5.67(s，2H)，3.65(m，1H)，3.42(m，2H)，3.32(m，4H)，1.00(m，12H).實(shí)施例6.7的化合物也可由實(shí)施例6.6的化合物制備，是由與甲胺水溶液于甲醇中反應(yīng)得到。實(shí)施例6.6的化合物1.1g可得到實(shí)施例6.7化合物0.8g(理論量82.2%)。6.8.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰胺基，R3＝氫，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例5.3的化合物如同實(shí)施例6.6的化合物進(jìn)行氫解，生成2-乙酰氨基-7-(2-異丙基-乙氧基甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)152℃，收率95.6%。6.9.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝芐氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例5，4的化合物4.47g(0.01摩爾)進(jìn)行如同實(shí)施例6.6所述的氫解，生成3g(理論量72.6%)的2-乙酰氨基-7-(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，為油狀物。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.43(s，1H)，9.03(s，1H)，8.72(s，1H)，7.36-7.15(m，5H)，5.82(m，2H)，4.39(s，2H)，3.83(s，1H)，3.50-3.25(m，5H)，2.18(s，3H)，0.90(m，6H).6.10式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝羥甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例8.3的化合物1.6g(4.95毫摩爾)于50ml甲醇中，同50ml40%甲胺水溶液加熱回流1小時(shí)，蒸除溶劑之后，剩余的油狀物與丙酮混合，經(jīng)一段時(shí)間后結(jié)晶，得到0.7g(理論量50.3%)3-氨基-7-(1-羥基-3-異丙氧基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)125-130℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm8.66(s，1H)，8.37(s，1H)，6.23(s，2H)，5.67(m，2H)，4.70(t，1H)，3.55(m，1H)，3.36-3.20(m，5H)，0.95(m，6H).6.11.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝氫，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例6.8的化合物2.2g按實(shí)施例6.10方法處理，生成1.4g(理論量74.3%)2-氨基-7-(2-異丙氧基-2-乙氧基甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)158℃。6.12.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝羥甲基，R4＝羥基和R5＝氫實(shí)施例8.2的化合物1.6g(0.0057摩爾)與10ml甲醇、10ml40%甲胺水溶液和5ml水加熱回流2小時(shí)，處理后得到1g(理論量73.4%)2-氨基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)176-177℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，6.23(s，2H)，5.69(s，2H)，4.62(t，2H)，3.38(m，5H).6.13.1式Ⅰ化合物，其中R1＝羥基，R2＝羥基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫，和6.13.2式Ⅰ化合物，其中R1＝氨基，R2＝羥基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫6.13.1實(shí)施例6.4.2的化合物1.4g(0.0041摩爾)溶解于45ml四氫呋喃和30ml水的混合物中，加入1，8g(0.027摩爾)亞硝酸鈉和24ml乙酸，于50℃攪拌90分鐘，再加入1，8g亞硝酸鈉和9ml乙酸，將反應(yīng)混合物完全蒸干，加入少量水用濃氨水中和，析離出油狀物，過(guò)一段時(shí)間后固化，減壓過(guò)濾出沉淀，用異丙醇重結(jié)晶，得0，3g(理論量21，3%)7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕-黃嘌呤，熔點(diǎn)200-201℃1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm11.60(s，1H)，10.89(s，1H)，8.13(s，1H)，5.63(s，2H)，3.83(m，1H)，3.46(m，2H)，3.30(m，4H)，1.01)m，12H).6.13.2水性母液蒸發(fā)，用二氯甲烷和少量水處理，用100ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸干，得到的糖漿狀物經(jīng)硅膠柱層析，二氯甲烷/甲醇9/1洗脫進(jìn)行精制，水中重結(jié)晶后，得60mg(理論量4，3%)6-氨基-2-羥基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤｛7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕異鳥嘌呤｝，熔點(diǎn)213℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm11.15(s，1H)，8.02(s，1H)，6.88s，2H)，5.64(s，2H)，3.70(m，1H)，3.47(m，2H)，3.38(m，4H)，1.01(d，12H).6.14.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝甲氧基甲基，R4＝甲氧基和R5＝氫實(shí)施例5，5的化合物1，6g(4，7毫摩爾)進(jìn)行如同實(shí)施例6，6所述的氫解，硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇5/1)后得到1，25g(理論量86%)的2-乙酰氨基-7-〔1，3-雙(甲氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)101-102℃。6.15.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝乙氧基甲基，R4＝乙氧基和R5＝氫實(shí)施例5，1的化合物3，7g(0.01摩爾)進(jìn)行如同實(shí)施例6，6所述的氫解，硅膠層析精制(乙酸乙酯/甲醇9/1)后，得到2，9g(理論量86%)2-乙酰氧基-7-〔1，3-雙(乙氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)117-118℃。6.16.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝2-丙烯基-1-氧甲基，R4＝2-丙烯氧基和R5＝氫實(shí)施例5，6的化合物4，35g(11毫摩爾)與3.84g鋅粉在60ml水中加熱回流，在2小時(shí)內(nèi)將1，7ml濃氨水滴入。冷后，懸浮液與50ml甲醇混合過(guò)濾，固體物用甲醇洗滌，合并濾液濃縮，硅膠層析，乙酸乙酯/甲醇9/1洗脫，得到2，9g(理論量82，6%)2-氨基-7-〔1，3-雙(2-丙烯-1-氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)140-143℃。6，17.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝環(huán)戊氧甲基，R4＝環(huán)戊氧基和R5＝氫實(shí)施例5，7的化合物1，1g(2，44毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)施例6，6相同的氫解，層析純制(硅膠，乙酸乙酯/甲醇9/1)后得0，8g(理論量78，6%)2-乙酰氨基-7-〔1，3-雙(環(huán)戊氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)98℃。6.18式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝氫，R4＝芐氧基和R5＝異丙氧基甲基實(shí)施例5.8的化合物7.5g(16.8毫摩爾)進(jìn)行如實(shí)施例6.6所述的氫解，層析純制(硅膠，乙酸乙酯/甲醇9/1)后，得6.3g(理論量90.6%)2-乙酰氨基-7-(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙氧甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)116-117℃，6.19式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝芐氧甲基，R4＝新戊酰氧基和R5＝氫實(shí)施例5.10的化合物20.5g(41.9毫摩爾)按實(shí)施例6.6所述的進(jìn)行氫解，硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇9/1)后得2-乙酰氨基-7-(1-芐氧基-3-新戊酰氧基-2-丙氧基甲基)嘌呤17g(理論量89.2%)，熔點(diǎn)76-77℃1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，δppm10.45(s，1H)，9.05(s，1H)，8.77(s，1H)，7.35-7.18(m，5H)，5.83(s，2H)，4.40(2，2H)，4.13(m，1H)，3.99(m，2H)，3.49(m2H)，2.19(s，3H)，0.98(s，9H).6.20式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝甲氧甲基，R4＝甲氧基和R5＝氫實(shí)施例6.14的化合物0.77g(2.25毫摩爾)用如同實(shí)施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.54g(理論量89.9%)2-氨基-7-〔1，3-雙(甲氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)148℃6.21式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝乙氧基甲基，R4＝乙氧基和R5＝氫實(shí)施例6.15的化合物1.35g(4毫摩爾)按實(shí)施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.8g(理論量67.8%)2-氨基-7-〔1，3-雙(乙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)151℃6.22式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝環(huán)戊氧甲基，R4＝環(huán)戊甲基和R5＝氫實(shí)施例6.17的化合物0.5g(1.2毫摩爾)按實(shí)施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.3g(理論量66.7%)2-氨基-7-〔1，3-雙(環(huán)戊氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)158℃。6.23式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝氫，R4＝羥基和R5＝羥甲基實(shí)施例8.5的化合物1.4g(5毫摩爾)按實(shí)施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.45g(理論量37.7%)2-氨基-7-(2，3-二羥基-1-丙氧基甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)130-133℃1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm8.67(s，1H)，8.40(s，1H)，6.25(s，2H)，5.60(s，2H)，4.75(d，1H)，4.50(d，1H)，3.60-3.25(m，5H).6.24式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝芐氧甲基，R4＝羥基和R5＝氫實(shí)施例6.19的化合物0.66g(1.45毫摩爾)按實(shí)施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.25g(理論量52.4%)2-氨基-7-(1-芐氧基-3-羥基-2-丙氧基甲基)嘌呤，熔點(diǎn)122℃1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，δppm8.68(s，1H)，8.39(s，1H)，7.36-7.18(m，5H)，6.25(s，2H)，5.71(s，2H)，4.73(t，1H)，4.38(s，2H)，3.68(m，1H)，3.50-3.31(m，4H).6.25式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝芐氧基甲基，R4＝羥基和R5＝氫實(shí)施例6.19的化合物0.5g(1.1毫摩爾)溶解于10ml甲醇，與10ml濃氨水混合，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，處理后得到0.25g(理論量61.3%)2-乙酰氨基-7-(1-芐氧基-3-羥基-2-丙氧甲基)嘌呤，熔點(diǎn)149℃。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，δppm10.47(s，1H)，9.10(s，1H)，8.78(s，1H)，7.30(m，5H)，5.87(s，2H)，4.73(t，1H)，4.40(s，2H)，3.80-3.30(m，5H)，2.17(s，3H).6.26式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝乙酰氧甲基，R4＝乙酰氧基和R5＝氫實(shí)施例6.12的化合物0.24g(1毫摩爾)與10ml乙酸酐和30mgN，N-二甲胺基吡啶混合，室溫下攪拌18小時(shí)，反應(yīng)混合物中和后，粗品用硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇9/1)純制，得到0.2g(理論量61.9%)2-乙酰胺基-7-〔1，3-雙(乙酰氧基)-2-丙氧甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)141℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，δppm10.46(s，1H)，9.04(s，1H)，8.77(s，1H)，5.82(s，2H)，4.16-4.09(m，2H)，4.05-3.95(m，3H)，2.19(s，1H)，1.70(s，6H).方法1)-4)與方法5)合并7.1式Ⅰ化合物，其中R1＝異丙氧基，R2＝氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實(shí)施例5的化合物2g(0.005摩爾)溶解于無(wú)水異丙醇中，與由0.345g(0.015摩爾)鈉和無(wú)水異丙醇制成的溶液相混合，加熱回流2小時(shí)，冷卻后的懸浮液與冰水混合后，用2N乙酸中和。吸濾沉淀，用水洗滌、干燥。得到1.5g(理論量78.6%)2-氨基-6-異丙氧基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)85-87℃。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm8.22(s，1H)，6.08(s，2H)，5.62(s，2H)，5.50(m，1H)，3.87-3.17(m，7H)，1.35(d，6H)，0.97(d，12H).7.2式Ⅰ化合物，其中R1＝甲氧基，R2＝氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙基和R5＝氫實(shí)施例5的化合物2g(0.005摩爾)溶于20ml甲醇，將此溶液加到甲醇鈉于甲醇的溶液(0.35g鈉，20ml甲醇)中，該混合物加熱回流2小時(shí)，沉出的氯化鈉減壓過(guò)濾，並將甲醇溶液完全蒸干，剩余物溶于少量水中，乙酸中和。減壓濾集沉出的產(chǎn)品，水洗，干燥，得1.5g(理論量84.9%)2-氨基-6-甲氧基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔點(diǎn)111℃。方法1)-4)8.1式Ⅰ化合物，其中R1＝羥基，R2＝乙酰氨基，R3＝羥甲基，R4＝羥基和R5＝氫實(shí)施例2的化合物3，81g(0，01摩爾)溶于150ml無(wú)水二氯甲烷，于氬氣氛-60℃冷卻下攪拌。然后慢慢加入60ml(0.06摩爾)1摩爾的三氯化硼于正己烷或二氯甲烷的溶液，使反應(yīng)混合物的溫度慢慢升至-40℃到-20℃，在此溫度下攪拌3小時(shí)，再于-10℃攪拌1小時(shí)，重新冷卻到-60℃，慢慢滴入60ml甲醇和60ml二氯甲烷，得到的溶液與37ml三乙胺混合，再于室溫下攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物完全蒸干，硅膠層析，二氯甲烷/甲醇3/1洗脫，得到1，32g(理論量44，4%)2-乙?；?7-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤，熔點(diǎn)155℃-158℃(分解)。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm12.15(s，1H)，11.61(s，1H)，8.37(s，1H)，5.77(s，2H)，4.61(t，2H)，3.62(m，1H)，3.35(m，4H)，2.17(s，3H).8.2.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝羥甲基，R4＝羥基和R5＝氫按上述的方法將實(shí)施例6.6的化合物3，65g(0，01摩爾)與0，05摩爾的三氯化硼反應(yīng)，產(chǎn)物用甲醇結(jié)晶后，得到2，2g(理論量78，3%)2-乙酰氨基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)214℃-215℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.43(s，1H)，9.07(s，1H)，8.72(s，1H)，5.81(s，2H)，4.65(t，2H)，3.55-3.28(m，5H)，2.20(s，3H).8.3.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝羥甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氬實(shí)施例6，9的化合物3g于75ml甲醇中，同4g甲酸銨和1g10%鈀-碳加熱回流8小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃集，加入丙酮攪拌至結(jié)晶析出。得到0，9g(理論量57，4%)2-乙酰胺基-7-(1-羥基-3-異丙氧基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)170℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.43(s，1H)，9.04(s，1H)，8.72(s，1H)，5.80(m，2H)，4.73(t，1H)，3.60(m，1H)，3.46-3.20(m，5H)，2.17(s，3H)，0.90(m，6H).8.4.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝氫R4＝羥基和R5＝氬實(shí)施例6，8的化合物2，93g(0，01摩爾)按照實(shí)施例8，1所述的方法于-60℃用三氯化硼處理6小時(shí)。硅膠層析用二氯甲烷/甲醇5/1洗脫，得2，2g(理論量87，6%)乙酰氨基-7-(2-羥基乙氧甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)194℃。8.5.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝氫，R4＝羥基和R5＝羥甲基實(shí)施例6，18的化合物4，13g(10毫摩爾)按實(shí)施例8，1所述的方法用三氯化硼處理。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷/甲醇3/1洗脫，得2，8g(理論量99，6%)2-乙酰氨基-7-(2，3-二羥基-1-丙氧甲基)-嘌呤，熔點(diǎn)167℃-168℃。表4表4(續(xù))式Ⅰ實(shí)施例R1R2R3R4R56.4.1.NH2NHC(O)CH3CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.4.2.NH2NH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.5.1.NHCH3NHC(O)CH3CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.5.2.NHCH3NH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.6.HNHC(O)CH3CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.7.HNH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.8.HNHC(O)CH3HOCH(CH3)2H6.9.HNHC(O)CH3CH2OCH2C6H5OCH(CH3)2H6.10.HNH2CH2OHOCH(CH3)2H6.11.HNH2HOCH(CH3)2H6.12.HNH2CH2OHOHH6.13.1.OHOHCH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.13.2.NH2OHCH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.14.HNHC(O)CH3CH2OCH3OCH3H6.15.HNHC(O)CH3CH2OC2H5OC2H5H表表(續(xù))式Ⅰ實(shí)施例R1R2R3R4R56.16.HNH2CH2OCH2CH＝CH2OCH2CH＝CH2H6.17.HNHC(O)CH3CH2O-cyclopentylO-cyclopentylH6.18.HNHC(O)CH3HOCH2C6H5CH2OCH(CH3)26.19.HNHC(O)CH3CH2OCH2C6H5OC(O)C(CH3)3H6.20.HNH2CH2OCH3OCH3H6.21.HNH2CH2OC2H5OC2H5H6.22.HNH2CH2O-cyclopentylO-cyclopentylH6.23.HNH2HOHCH2OH6.24.HNH2CH2OCH2C6H5OHH6.25.HNHC(O)CH3CH2OCH2C6H5OHH6.26.HNHC(O)CH3CH2OC(O)CH3OC(O)CH3H7.1.OCH(CH3)2NH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H7.2.OCH3NH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H8.1.OHNHC(O)CH3CH2OHOHH8.2.HNHC(O)CH3CH2OHOHH8.3.HNHC(O)CH3CH2OCH(CH3)2OHH8.4.HNHC(O)CH3HOHH8.5.HNHC(O)CH3HOHCH2OH權(quán)利要求1.式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽以及明顯的化學(xué)等價(jià)物的制備方法，式中R1為氫，鹵素，疊氮化物，羥基，C1-6-烷氧基，芐氧基，苯氧基，巰基，C1-6-烷硫代，芐硫代，苯硫代，氨基，C1-6-烷氨基，芐氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，環(huán)狀二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，(N-烷基-2-吡咯烷叉)氨基或C2-10-二烷氨基亞甲叉氨基；R2為氫，鹵素，疊氮化物，羥基，巰基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，芐氨基，二芐氨基，環(huán)狀二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基和二(硫代酰)氨基；R3為氫，C1-6-烷基，烷基可任選地被鹵素羥基氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，芐氧基，芐氨基，芐硫代，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，二苯氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-二酰氨基，C2-8-酰硫代或R8取代，R8是-P(O)(OR6)(OR7)，-O(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7可以各自分別是氫，C1-6-烷基、銨、三乙銨、堿金屬或堿土金屬離子；R4為氫，C1-6-烷基，羥基，巰基，氨基，鹵素，疊氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，芐氧基，芐硫代，芐氨基，二芐氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫代，C1-8-酰氧基-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O-(C1-6-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7的含義同前；R5為氫，C1-6-烷基，烷基可任選地被羥基，硫代，氨基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，芐氧基，芐硫代，芐氨基，二芐氨基，苯氧基，苯硫代，苯氨基，二苯氨基或R8取代，R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)-P(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7各自分別是氫，C1-6-烷基，或銨，三乙銨，堿金屬或堿土金屬離子。條件是R1不為羥基、R2不為氨基，或R1不為羥基，R2不為乙酰氨基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基，和R5不為氫；或者R1不為氯或甲氧基，R3不為氨基，R2不為芐氧甲基R4不為芐氧基和R5不為氫；或者R1不為羥基，R2不為乙酰氨基R3不為乙酰氧甲基，R4不為乙酰氧基和R5不為氫；或者R1不為甲氧基，R2不為氨基，R3不為羥甲基，R4不為羥基和R5不為氫；或者R1不為氯或氨基，R2不為氫，R3不為羥甲基，或芐氧甲基，R4不為羥基或芐氧基和R5不為氫；或者R1不為氨基，R2不為巰基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫；或者R1不為芐氧基，R2不為氯，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧和R5不為氫；或者R1不為氯，R2不為氨基，R3不為乙酰氧甲基，R4不為乙酰氧基和R5不為氫；或者R1不為芐氧基，R2不為氯，R3不為氫，R4不為芐氧基和R5不為芐氧甲基；或者R1和R2不為氯，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫；或者R1不為氨基，R2不為巰基，R3和R5不為氫和R4不為乙酰氧基；或者R1不為氫，R2不為氨基，R3和R5不為氫和R4不為羥基或乙酰氧基；或者R1和R2不為氯，R3和R5不為氫，和R4不為芐氧基；或者R1不為碘，R2不為氯，R3和R5不為氫和R4不為羥基，其特征是，a)若式I化合物的R4為羥基，氨基，氨基烷基或巰基時(shí)，則式Ⅱ化合物的保護(hù)基A1被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代。b)若式I化合物的R3為羥烷基，氨基烷基，烷氨基烷基或巰基烷基時(shí)，則式Ⅲ化合物的保護(hù)基A2被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代c)若式I化合物的R5為羥烷基，氨烷基，單烷氨烷基或巰烷基時(shí)，則式Ⅳ化合物的保護(hù)基A3被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代；d)若式Ⅰ化合物的R3為羥烷基，氨烷基，單烷氨基或硫化烷基時(shí)，和/或R4為羥基、氨基、烷氧基或巰基時(shí)，和/或R5為羥烷基，氨烷基，單烷氨基烷基或巰烷基時(shí)，則式Ⅴ化合物的保護(hù)基A4和/或A5和/或A6被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代，e)將式Ⅵ化合物(其中Y和Z分別是基團(tuán)R1和R2的前體基團(tuán))，轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物，式中R1和R2的含義內(nèi)前，f)式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物反應(yīng)，式中L2為離去基團(tuán)，L1為氫或離去基團(tuán)g)除去R1和R2中一個(gè)或兩個(gè)被保護(hù)的式I化合物的保護(hù)基團(tuán)，反應(yīng)產(chǎn)物為Ⅰ的堿，該式Ⅰ的堿可任選地轉(zhuǎn)變成酸加合鹽，或者反應(yīng)產(chǎn)物是式Ⅰ堿的鹽，該鹽可任選地轉(zhuǎn)變成它的堿或該堿的其它鹽。2.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征是，R1為氫、鹵素、羥基、芐氧基、C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或C2-6-二(烷)氨基，C1-6-烷硫代;R2為氫，鹵素，羥基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-6-二(烷)氨基或C1-8-酰氨基;R3為氫，C1-6-烷基，烷基可任選地被羥基，氨基，C1-6烷氧基，鹵素，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-烷氨基或R8取代，R8為-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-P(O)(OR6)(OR7)或-P(C1-4-烷基)(O)(OR6)，式中R6和R7各自獨(dú)立代表氫、C1-6-烷基或堿金屬或堿土金屬離子，R4為氫，羥基，氨基，巰基，C1-6-烷氧基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氨基，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，或-O-(C1-3-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7的含義同前，R5為氫，C1-4-烷基，烷基可任選地被羥基、C1-8-酰氧基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或R8取代，R8為-P(O)(OR6)(OR7)或-P(C1-4-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7的含義同前。3.按照權(quán)利要求1或2的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，羥基，氯，巰基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-3烷氨基或C2-6-二烷氨基，R2為氫，羥基，氨基，C1-8-酰氨基，R3為氫，C1-3-烷基，該烷基可任選地被羥基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基，-P(O)(OR6)(OR7)取代，其中R6和R7的含義同前，R4為氫，羥基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或R5為氫，C1-4-烷基，該烷基可任選地被羥基C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代，其中R6和R7的含義同前。4.按照權(quán)利要求1-3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，羥基，氯，C1-4-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基，R2為氫，羥基，氨基或C1-3-酰氨基，R3為可任選地被羥基或C1-8-酰氧基或C1-6-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代的C1-3-烷基，其中R6和R7的含義同前，R4為羥基，C1-8-酰氧基或C1-6-烷氧基，R5為氫。5.按照權(quán)利要求1-4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，氯或氨基，R2為氨基或C1-3-酰氨基，R3為可任選的被羥基或C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代的C1-3-烷基，其中R6和R7的含義同前，R4為羥基或C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基，R5為氫。6.按照權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，R2為氨基，R3為可任選地被羥基或C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基取代的C1-3-烷基，R4為羥基，C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基，R5為氫。7.按照權(quán)利要求1-6的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，R2為氨基，R3為羥甲基，R4為羥基，R5為氫。8.7-位取代的嘌呤衍生物作為治療病毒疾患的用途。9.式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽以及其化學(xué)上明顯的等價(jià)物用于預(yù)防和治療病毒疾患的用途，式中R1為氫，鹵素、疊氮化物，羥基，C1-6-烷氧基，芐氧基，苯氧基，巰基，C1-6-烷硫代，芐硫代，苯硫代，氨基，C1-6-烷氨基，芐氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，環(huán)狀二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，(N-烷基-2-吡咯烷叉)氨基或C2-10-二烷氨亞甲氨基，R2為氫，鹵素、疊氮化物，羥基，巰基，氨基，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，芐氨基，二芐氨基，環(huán)狀二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基和二(硫代酰)氨基，R3為氫，C1-6-烷基，烷基上可任選地被如下基團(tuán)取代鹵素、羥基，氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，芐氧基，芐氨基，芐硫代，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，二苯氨基，C1-6-酰氧基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，C2-8-酰硫代或R8，R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7各自獨(dú)立地代表氫，C1-6-烷基或銨、三乙銨、堿金屬或堿土金屬離子，R4為氫，C1-6-烷基，羥基，巰基，氨基，鹵代，疊氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，芐氧基，芐硫代，芐氨基，二芐氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫代，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7的含義同前，R5為氫，C1-4-烷基，烷基可任選地被如下基團(tuán)取代，羥基，硫代，氨基，C1-6-烷氧基，C1-6烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，芐氧基，芐硫代，芐氨基，二芐氨基，苯氧基，苯硫代，苯氨基，二苯氨基，或R8R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O-(C1-4-烷基)P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-4-烷基)P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7各自獨(dú)立地代表氫，C1-6-烷基，或銨，三乙銨，堿金屬或堿土金屬離子。10.含有按照權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的至少一種式Ⅰ化合物的藥劑。11.7-位有取代的嘌呤衍生物用于制備治療病毒疾患的藥劑。12.按照權(quán)利要求1-8中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ嘌呤衍生物用于制備治療病毒疾患的藥劑。13.制備權(quán)利要求10所述的藥劑的方法，其特征是，將至少一個(gè)按照權(quán)利要求1到4的式Ⅰ的化合物，若適當(dāng)，與適宜的輔料和/或載體制成適宜的劑型。全文摘要本發(fā)明涉及嘌呤的7-位有烷氧甲基取代的衍生物，這些化合物的制備方法，含有至少一種嘌呤化合物的藥劑及其制法，以及這些嘌呤化合物及其制劑用于預(yù)防和治療病毒疾患的用途，式中的R1-R5取代基的含義見說(shuō)明書。文檔編號(hào)A61P31/22GK1054982SQ9110166公開日1991年10月2日申請(qǐng)日期1991年3月19日優(yōu)先權(quán)日1990年3月20日發(fā)明者吉哈德·約尼,蔓福里德·羅尼爾,依爾文·完克勒,馬斯·海爾泊格,托馬斯·舒勒申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司