專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的雜芳基化合物和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了一類新的化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物治療或預防與異?；蚴д{的激酶活性相關的疾病或障礙、特別是牽涉B-Raf異常激活的疾病或障礙的方法。
背景技術：
蛋白激酶代表一大族蛋白質，其在調節(jié)廣泛多樣的細胞進程和維持對細胞功能的控制方面起關鍵作用。這些激酶的非限定性的部分列表包括:受體酪氨酸激酶，例如血小板衍生生長因子受體激酶(TOGF-R)、神經生長因子受體、trkB.Met和成纖維細胞生長因子受體FGFR3 ;非受體酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c_src ；以及絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如B-Raf、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2 a、SAPK2 β和SAPK3。在許多疾病狀態(tài)中已經觀察到異常的激酶活性，所述疾病狀態(tài)包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經系統的不恰當激活導致的疾病。發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽:
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.式I化合物或其藥學上可接受的鹽:
3.式I化合物或其藥學上可接受的鹽:
4.式I化合物或其藥學上可接受的鹽:
5.權利要求3的化合物，其中:X表示O或S ;R1選自叔丁基、環(huán)丙基和被取代的苯基；R2是被R11所取代的嘧啶基；R3選自被R12、R13和R15取代的苯基；R11 是 NH2 ；R12 是 Cl 或 F ;R13是NHSO2-Ch烷基；且R15 選自 F、Br、CH3'H 和 Cl。
6.權利要求5的化合物，其中X表示O。
7.權利要求5的化合物，其中X表示S。
8.權利要求6或7的化合物，其中:R1表示環(huán)丙基；且R15表示Cl或F。
9.權利要求4的化合物，其中:X表示O或S ; R1選自叔丁基、環(huán)丙基和被取代的苯基； R2是被R11所取代的嘧啶基； R3選自被R12、R13和R15取代的苯基； R11 是 NH (CH2) ^2-CN 或 NH-CH2-CH (CH3) NH-C (O) -OCH3 ；R12 是 Cl 或 F ; R13是NHSO2-被取代的苯基；且 R15 選自 F、Br、CH3'H 和 Cl。
10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自: N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基噻唑-4-基)_5_氯-2-氟苯基)丙-1-磺酰胺；(S)-1-(4- (4- (5-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；N- (2，5- 二氯-3- (2-環(huán)丙基-5- (2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)噻唑-4-基)苯基)丙-1-磺酰胺； N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2，5- 二氯苯基)丙-1-磺酰胺； (S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和 N-(2-氯-3-(2-環(huán)丙基-5-(2-(甲基氨 基)嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-5-氟苯基)丙-1-磺酰胺；N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基1*惡唑_4_基)_5_氯-2-氟苯基)丙-1-磺酰胺；和 N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-環(huán)丙基P惡唑-4-基)-2，5- 二氯苯基)丙-1-磺酰胺。
11.藥物組合物，其包含權利要求1、2、3、8或10中任意一項的化合物和稀釋劑、載體或賦形劑。
12.權利要求11的藥物組合物，其還包含另外的治療劑，其中所述另外的治療劑選自抗癌化合物、鎮(zhèn)痛劑、止吐劑、抗抑郁劑和抗炎劑。
13.用于治療癌癥的依據權利要求1、2、3、8或10中任意一項的化合物。
14.依據權利要求13的化合物，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓障礙、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤和腺瘤。
15.治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的個體施用藥用有效量的權利要求1、2、3、8或10中任意一項的化合物或權利要求11或12的藥物組合物。
16.權利要求15的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓障礙、黑素瘤和腺瘤。
17.權利要求15或16的方法，其進一步包括向個體施用另外的治療劑。
18.權利要求17的方法，其中另外的治療劑包括抗癌藥物、鎮(zhèn)痛藥物、止吐劑、抗抑郁劑或抗炎劑。
19.權利要求18的方法，其中另外的治療劑是不同的Raf激酶抑制劑或者MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制劑。
20.權利要求19的方法，其中將所述另外的治療劑與所述化合物并行施用于個體。
21.治療由Raf激酶介導的病癥的方法，所述方法包括向有需要的個體施用有效量的依據權利要求1、2、3、8或10中任意一項的化合物或依據權利要求11或12中任意一項的藥物組合物。
22.權利要求21的方法，其中Raf激酶是突變型b_Raf激酶。
23.權利要求22的方法，其中突變型b-Raf激酶是b_Raf(V600E)。
24.藥物組合物，其包含權利要求1、2、4或9中任意一項的化合物和稀釋劑、載體或賦形劑。
25.權利要求24的藥物組合物，其還包含另外的治療劑，其中所述另外的治療劑選自抗癌化合物、鎮(zhèn)痛劑、止吐劑、抗抑郁劑和抗炎劑。
26.用于治療癌癥的依據權利要求1、2、4、9或10中任意一項的化合物。
27.依據權利要求26的化合物，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓障礙、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤和腺瘤。
28.治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的個體施用藥用有效量的權利要求1、2、4、9或10中任意一項的化合物或權利要求24或25的藥物組合物。
29.權利要求28的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓障礙、黑素瘤和腺瘤。
30.權利要求28或29的方法，其還包括向個體施用另外的治療劑。
31.權利要求30的方法，其中所述另外的治療劑包括抗癌藥物、鎮(zhèn)痛藥物、止吐劑、抗抑郁劑或抗炎劑。
32.權利要求31的方法，其中另外的治療劑是不同的Raf激酶抑制劑或者MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制劑。
33.權利要求32的方法，其中將所述另外的治療劑與所述化合物并行施用于個體。
34.治療由Raf激酶介導的病癥的方法，所述方法包括向有需要的個體施用有效量的依據權利要求1、2、4、9或10中任意一項的化合物或依據權利要求24或25中任意一項的藥物組合物。
35.權利要求34的方法，其中Raf激酶是突變型b-Raf激酶。
36.權利要求35的方法，其中突變型b-Raf激酶是b-Raf(V600E)。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物其中R1、R2、R3和X如本文所定義。式(I)化合物及其藥物組合物可用于治療癌癥和B-Raf-相關疾病。
文檔編號A61K31/506GK103080107SQ201180040746
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權日2010年6月25日
發(fā)明者A·M·馬德拉, D·蓬, A·史密斯 申請人:諾瓦提斯公司