專利名稱：一種治療消化性潰瘍的中成藥的制作方法
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本發(fā)明涉及一種以中藥材為原料制成的用于治療消化性潰瘍病的中成藥。
消化性潰瘍病是臨床常見(jiàn)病多發(fā)病，發(fā)病率高。消化性潰瘍屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“胃脘痛”、嘈雜、吞酸等范疇。亦稱胃病，指劍突以下，臍以上，發(fā)生以經(jīng)常性疼痛或突發(fā)性疼痛為主的胃脘部的一種慢性反復(fù)發(fā)作的疾病，胃脘痛的原因很多，寒邪犯胃或飲食停滯或肝氣犯胃或胃熱郁滯或胃陰不足或瘀血停滯或脾胃虛寒均可引致胃脘作痛。目前治療消化性潰瘍的中成藥首選的有健胃愈瘍片、胃康靈膠囊等。
湖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院對(duì)健胃愈瘍片治療胃、十二指腸潰瘍的臨床與實(shí)驗(yàn)研究《中西醫(yī)結(jié)合雜志》1987，7(3)151-153報(bào)告了健胃愈瘍片是由柴胡、元胡、白芍、黨參、白芨、青黛、珍珠層粉、甘草加工而成的片劑，對(duì)治療胃、十二指腸潰瘍37例治療愈率為73％，總有效率為86.5％。它是用柴胡、疏肝健脾、解痙止痛，生肌止血；黨參健胃益氣；白芨止血保護(hù)胃粘膜；白芍養(yǎng)血、解痙。故它主治是用于肝郁脾虛、腳胃不和型的消化性潰瘍活動(dòng)期，癥見(jiàn)脘腹脹痛、噯氣吐酸、煩躁不適、腹脹便溏等適用于肝胃不和、脾胃虛寒、肝郁脾虛型。
胃康靈膠囊由白芍、三七、甘草、元胡、海螵等中藥材制成。在雜志《中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)》1990，5(4)45-46報(bào)道胃康靈膠囊治療消化性潰瘍465例治愈率為33.12％，總有效率為92.48％。
臨床中對(duì)消化性潰瘍病療效肯定的西藥有鹽酸雷尼替丁，西藥一般作用機(jī)理單一，不是辯證的治療作用。雷尼替丁治療消化性潰瘍無(wú)論是實(shí)證還是虛證都十分理想，但對(duì)幽門螺旋桿菌(HP)轉(zhuǎn)陰無(wú)效且有報(bào)道對(duì)生殖器官、神經(jīng)系統(tǒng)有副作用，見(jiàn)《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》1996，16(7)報(bào)道其口服雷尼替丁致生精功能降低2例；《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》1996-16(8)靜滴雷替丁致精神異常1例。
本發(fā)明的目的是制備一種用于治療郁熱氣滯血瘀型的消化性潰瘍病而毒副作用少的中成藥。
本發(fā)明的解決方案是在臨床與實(shí)踐相結(jié)合對(duì)本病進(jìn)行系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上提出的。潰瘍病活動(dòng)期共同表現(xiàn)為胃粘膜、球部明顯充血、水腫、潰瘍，病理上呈爭(zhēng)性炎癥反應(yīng)，局部血運(yùn)行障礙，供血不足等證。在各型消化性潰瘍患者中，潰瘍活動(dòng)期與慢性期具有不同程度炎癥狀態(tài)的占80％以上，消化性潰瘍活動(dòng)期急性期多兼有肝郁、胃熱的證候，故認(rèn)為郁熱氣滯與局部病灶炎癥活動(dòng)是潰瘍纏綿難愈的重要病理機(jī)制，故以清熱理氣化瘀，加入消熱解郁，理氣止痛，活血祛瘀的中藥則可獲理想的療效，提高潰瘍的愈合率。
本發(fā)明的中成藥是由下述重量百分比的中藥材為原料制備成的醫(yī)療上可接受的口服制劑救必應(yīng) 20％-30％珍珠層粉2％-5％延胡索 20％-30％青黛0.5％-1％甘 松 20％-30％甘草10％-20％大 黃 1％-2％其中延胡索可取原藥材除去雜質(zhì)，洗凈，干燥即可，為了提高延胡索的水提率用醋制延胡索較佳，因?yàn)檠雍饔忻黠@止痛作用的延胡索甲索、乙素、丑索一般是不溶于水的，但醋制后，難溶于水的生物堿與醋酸作用生成易溶于水的醋酸鹽，水提時(shí)易于溶出。
按本發(fā)明提出的處方用傳統(tǒng)的中藥煎劑，即加水煎煮成湯劑服用可獲一定的療效，但這種湯劑存在不利于工業(yè)大生產(chǎn)，質(zhì)量難以控制，攜帶不方便，又不易為患者接受等缺點(diǎn)。為了適于工業(yè)生產(chǎn)，控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在有效的劑量下減少患者的服用量，中成藥制劑中常采用水提或水提醇沉法提取藥材的有效部位，考慮到處中救必應(yīng)、延胡索、甘松、甘草中大部分的已知有效成分為水溶性的，故本發(fā)明采用水提法制備，按處方量先將大黃磨成粗粉，延胡索、救必應(yīng)、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮兩次，每次煎1-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液濃縮成稠膏后加入青黛、珍珠層粉和大黃粉，混勻，干燥，再粉碎成細(xì)粉后分裝為散劑或裝入膠囊制成膠囊劑。散劑膠囊劑作用相似，膠囊劑可掩蓋藥物不適的苦味，比散劑易吞服。另外，可將上述干燥粉碎成的細(xì)粉加入藥用賦形劑混合制成軟材后制粒、干燥、壓片制成片劑。
本發(fā)明的特點(diǎn)是重用救必應(yīng)以清熱瀉火，理氣消炎止痛為方中君藥；大黃以通腑泄熱，合延胡索并能活血祛瘀，延胡索、甘松助君藥以理氣止痛，共為臣藥；青黛助救必應(yīng)、大黃以清泄郁熱，郁熱血瘀日久，必?fù)p傷胃絡(luò)，故又加入珍珠層粉以收斂生肌，兼能解毒消熱，共為佐藥；甘草調(diào)藥和中，并解緩急止痛，是為使藥，諸藥合用，共為清熱解郁，理氣止痛，活血祛瘀收斂生肌之效。本藥整體與局部兼顧，治本與治標(biāo)(清熱、祛瘀、生肌)相結(jié)合，故對(duì)郁熱氣滯所致之消化性潰瘍病有良好的治療效果。
本品的另一重要特點(diǎn)用水提法提取部分藥材的有效部位使服用劑量明顯減少，且制備工藝簡(jiǎn)單可行成本低廉宜于工業(yè)生產(chǎn)。救必應(yīng)的有效成份救必應(yīng)乙素、黃酮甙類物質(zhì)能溶于水，其水提物救必應(yīng)乙素能縮短出血時(shí)間及凝血時(shí)間，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)腸管平滑肌有類似阿托品的解痙作用；甘松中主要含呋喃香豆精類化合物能溶于水；甘草水提浸膏對(duì)大鼠結(jié)扎幽門的實(shí)驗(yàn)性潰瘍有明顯的抑制作用，故救必應(yīng)、延胡索、甘松、甘草用水提，而大黃中主含有蒽酯衍生物，它可溶于乙醇，不溶或難以溶于水中，大黃的用量少故以磨粉入藥；青黛難溶于水故以粉末作填充藥粉；珍珠層粉的主要成分CaCO3，還含有17種氨基酸，含鋅量豐富，能增強(qiáng)創(chuàng)傷組織的再生能力，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。珍珠層粉作填充藥粉。
用本發(fā)明所制備的中成藥采用不同發(fā)病機(jī)理的消化性潰瘍模型，觀察其抗?jié)兓蛑委熥饔媒Y(jié)果表明，本品對(duì)多種潰瘍模型均有良好的保護(hù)和治療作用。(實(shí)驗(yàn)時(shí)用雷尼替丁膠囊作比較)1、對(duì)大鼠應(yīng)激性潰瘍模型有良好的保護(hù)作用，表現(xiàn)為潰瘍發(fā)生率降低，潰瘍指數(shù)明顯減少，等效量的本品與雷尼替丁比較，抗?jié)冏饔脧?qiáng)度相似。
2、本品十二指腸內(nèi)給藥，對(duì)大鼠幽門結(jié)扎法潰瘍模型有很好的保護(hù)作用，潰瘍發(fā)生率降低，等效量本品與雷尼替丁比較無(wú)明顯差異。
3、對(duì)大鼠乙酸法慢性胃潰瘍模型的治療作用，用本品灌胃治療8天，對(duì)大鼠乙酸法慢性胃潰瘍面積有明顯縮小作用，與蒸餾水對(duì)照組比較有非常顯著差異(P＜0.01)與雷尼替丁比較也有顯著差異(P＜0.05)。
4、對(duì)消炎痛，無(wú)水乙醇致大鼠胃粘膜損傷有良好的保護(hù)作用，本品能明顯降低消火痛所致胃粘膜損傷的發(fā)生率，對(duì)無(wú)水乙醇所致大鼠胃粘膜損傷起到完全保護(hù)作用，其損傷發(fā)生率為零，而雷尼替丁對(duì)無(wú)水乙醇所致大鼠胃粘膜損傷無(wú)保護(hù)作用。
用本發(fā)明提供的中藥散劑進(jìn)行的毒理研究1、急性毒性試驗(yàn)用蒸餾水將本品的散劑配成混懸液給小鼠(20小只)灌胃，上下午各給藥一次劑量為28.8g/kg相當(dāng)于生藥量144g/kg連續(xù)給藥7天，結(jié)果，小鼠無(wú)一死亡，且小鼠皮毛光滑，活動(dòng)自如，二便正常，眼睛無(wú)異常分泌物。此給藥劑量相當(dāng)于成人4g/天(60/kg體重計(jì))，臨床一天用量的430倍，證明本品臨床用量是安全的。
2、長(zhǎng)期毒性安全試驗(yàn)將本品散劑用水配成混懸液給大鼠口服，劑量為4.2g/kg相當(dāng)于生藥量21g/kg每天觀察大鼠行為、體態(tài)、呼吸、活動(dòng)、毛色、糞便、進(jìn)食、飲水等一般狀況。連續(xù)服藥觀察13周。均未發(fā)現(xiàn)異常大鼠體重持續(xù)增長(zhǎng)，與空白組比較無(wú)顯著性差異；大鼠血液檢查紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、血色素、白細(xì)胞分類，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮肌酐、血糖、總蛋白、白蛋白球蛋白均未見(jiàn)異常，與空白組比較無(wú)顯著性差異。
實(shí)驗(yàn)結(jié)束后24小時(shí)大鼠處死一半，停藥后二周處死剩下的一半進(jìn)行解剖尸檢，經(jīng)肉眼詳細(xì)檢查，大鼠主要臟器外觀、形態(tài)均未見(jiàn)明顯病變，組織病理切片鏡下觀察、與空白組比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無(wú)顯著性差異。未見(jiàn)毒性反應(yīng)及異常。
為表明本發(fā)明的藥物對(duì)消化性潰瘍的治療效果用本發(fā)明提供的膠囊劑胃熱清膠囊與雷尼替丁對(duì)照觀察，共臨床觀察443例，其中雙盲模擬平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)133例，試驗(yàn)與對(duì)照組按約1∶1比例分配；采用單盲雙模擬分配隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)219例，試驗(yàn)組與對(duì)照組按2∶1比例分配；采用開(kāi)放試驗(yàn)91例。試驗(yàn)組口服胃熱清膠囊每次4粒，每粒0.25g(相當(dāng)于生藥量1.25g/粒)，每日4次，安慰劑每次1粒(模擬雷尼替丁膠囊)每日早晚各服一次。對(duì)照組雷尼替丁膠囊1粒，每粒0.15克，每日早晚各服一次，安慰劑每次4粒(模擬雷尼替丁膠囊)每日早晚各服一次。對(duì)照組雷尼替丁膠囊1粒，每粒0.15克，每日早晚各服一次，安慰劑每次4粒(模擬胃熱清膠囊劑)，每日4次，試驗(yàn)結(jié)果1、胃鏡檢查療效試驗(yàn)組顯效145例(67.8％)總有效率89.7％；與對(duì)照組比較，療效無(wú)顯著差異，(P＞0.05)開(kāi)放試驗(yàn)組療效與試驗(yàn)組相似。
2、胃潰瘍療效試驗(yàn)組顯效71例(63.4％)，總有效率91.9％，與對(duì)照組比較，無(wú)顯著差異(P＞0.05)。
3、十二指腸潰瘍療效試驗(yàn)組顯效74例(72.5％)，總有效率87.3％，與對(duì)照組比較，療效無(wú)顯著性差異，(P＞0.05)開(kāi)放試驗(yàn)組療效與試驗(yàn)組相似。
4、清除幽門螺旋桿菌(HP)的療效試驗(yàn)組陽(yáng)性173例，治后轉(zhuǎn)陰67例(38.7％)治療前兩組HP的分布有可比性，治療后HP的分布，兩組有非常顯著性差異，(P＞0.05)試驗(yàn)組清除HP的療效優(yōu)于對(duì)照組。
5、通過(guò)對(duì)214例屬于單純郁熱癥，兼氣滯癥，兼血瘀癥，兼氣滯血瘀癥患者臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)組顯效169例(78.9％))，總有效率95.8％；與對(duì)照組比較，u＝2.6591，P＜0.01，有非常顯著性差異，開(kāi)放試驗(yàn)組的療效同試驗(yàn)組相近。說(shuō)明本品有清熱解郁，理氣止痛，活血化瘀的功效。
6、單純郁熱癥試組顯效68例(90.7％)，總有效率98.7％；兼氣滯證試驗(yàn)組44例(70.9％)，總有效率96.8％；兼血瘀癥顯效35例(81.4)，總有效率93.0％；兼氣滯血瘀癥顯效22例(64.7％)，總有效率91.2％以上四種癥候療效與對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差異。
7、單項(xiàng)癥狀療效表明，胃脘疼痛試驗(yàn)組214例，治療前后比較，均有顯著差異，P＜0.01。治后一周、二周、四周、六周的療效與對(duì)照組比較，均無(wú)顯著性差異P＞0.05。吞酸嘈雜試驗(yàn)組214例，治后四周、六周，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較分別為P＜0.05及P＜0.01，有顯著性差異。
8、治療前后，舌質(zhì)、舌苔、脈象的改善結(jié)果表明試驗(yàn)組214，例對(duì)照組138例，治后六周與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較，P＜0.01，有明顯顯著性的差異。
9、兩組胃鏡隨訪療效(停藥三個(gè)月后)胃潰瘍療效分析組別 例數(shù) 復(fù)發(fā) 未復(fù)發(fā)例％例％試驗(yàn)組303 102790對(duì)照組301136.7 1963.3合計(jì) 601423.3 4676.7X2＝5.96，P＜0.05，兩組比較有顯著性差異，試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。
10、兩組胃潰瘍隨訪療效(停藥三個(gè)月后)胃潰瘍療效分析組別例數(shù) 復(fù)發(fā) 未復(fù)發(fā)例 ％ 例％試驗(yàn)組151 6.7 1493.3對(duì)照組157 46.7 8 53.3合計(jì) 308 26.7 2273.3精確概率計(jì)算P＝0.035，兩組有顯著差異，試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。
11、兩組十二指腸球部潰瘍胃鏡隨防療效(停藥三個(gè)月后)十二指腸球部潰瘍療效分析組別例數(shù) 復(fù)發(fā) 未復(fù)發(fā)例 ％ 例％試驗(yàn)組15213.31386.7對(duì)照組15426.71173.3合計(jì) 30620.02480.0精確概率計(jì)算P＝0.325，兩組無(wú)顯著差異。
12、不良反應(yīng)分析本品胃熱清膠囊無(wú)明顯不良反應(yīng)，對(duì)心、肝、腎等無(wú)不良影響。
從實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明提供的藥品能改善郁熱證兼氣滯，兼血瘀，兼氣滯血瘀的證候說(shuō)明本品有清熱解，理氣止痛，活血化瘀的功效，本品有較好地促進(jìn)胃及十二指腸潰瘍愈合的療效，本品對(duì)幽門螺旋桿菌的陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰率達(dá)38.7％，是治療郁熱氣滯血瘀型的消化性潰瘍病的安全有效的新藥。
實(shí)施例1、胃熱清膠囊按下述配比稱取原料救必應(yīng)180千克延胡索180千克甘松 150千克甘草 75千克大黃 12千克青黛 6千克珍珠層粉 22.5千克先將大黃洗凈、干燥后磨成粗粉。醋制延胡索(取延胡索1000千克，醋20千克，醋煮法炮制)。稱取救必應(yīng)、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水3500立升煮沸1.5小時(shí)，濾過(guò)，藥液注入儲(chǔ)液罐，藥渣再加水2500立升煮沸1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液注入儲(chǔ)液罐中，合并兩次濾液，棄去藥渣。將濾液濃縮成相對(duì)密度為1.2千克/米3的稠膏，得99千克，將大黃粉、珍珠層粉和青黛加入稠膏中，混勻后，干燥得干膏133.8千克。把按質(zhì)量要求檢驗(yàn)合格后的干膏粉碎成細(xì)粉，混合均勻，顏色一致，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，裝入膠囊。每粒膠囊標(biāo)示重量為0.25克，送檢合格后，包裝即得胃熱清膠囊。
2、胃熱清膠囊按下述配比稱取原料救必應(yīng) 170千克延胡索 180千克甘松170千克甘草65千克大黃12.5千克青黛6.1千克珍珠層粉22.1千克同實(shí)施例1，將大黃磨成粗粉，稱取救必應(yīng)、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水4000立升煮沸2小時(shí)，濾過(guò)，藥液注入儲(chǔ)液罐，藥渣再加水3000立升煮沸1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液注入儲(chǔ)液罐中，合并兩次濾液，棄去藥渣。將濾液濃縮成相對(duì)密度為1.22千克/米3的稠膏，得126千克，將大黃粉、珍珠層粉和青黛加入稠膏中，混勻后，干燥得干膏136千克。把按質(zhì)量要求檢驗(yàn)合格后的干膏粉碎成細(xì)粉，混合均勻，顏色一致，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，裝入膠囊。每粒膠囊標(biāo)示重量為0.25克，送檢合格后，包裝即得胃熱清膠囊。
3、胃熱清散劑按下述配比稱取原料救必應(yīng)190千克大黃 12千克延胡索170千克青黛 6.0千克甘松 150千克珍珠層粉 22.5千克甘草 85千克先將大黃磨成粗粉。稱取救必應(yīng)、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水5000立升煮沸1.5小時(shí)，濾過(guò)，藥液注入儲(chǔ)液罐，藥渣再加水3000立升煮沸1小時(shí)，濾過(guò)，濾液注入儲(chǔ)液罐中，合并兩次濾液，棄去藥渣。將濾液濃縮成相對(duì)密度為1.22千克/米3的稠膏，得110千克，將大黃粉、珍珠層粉和青黛加入稠膏中，混勻后，干燥得干膏118千克，后粉碎成細(xì)粉，取通過(guò)六號(hào)篩的細(xì)粉送檢，按質(zhì)量要求檢驗(yàn)合格后，分裝成每小袋1克，即得。
4、胃熱清片按下述配比稱取原料救必應(yīng) 200千克大黃11千克延胡索 170千克青黛5.0千克甘松170千克珍珠層粉30千克甘草85千克先將大黃磨成粗粉。稱取救必應(yīng)、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水5000立升煮沸1.5小時(shí)，濾過(guò)，藥液注入儲(chǔ)液罐，藥渣再加水3500立升煮沸1小時(shí)，濾過(guò)，濾液注入儲(chǔ)液罐中，合并兩次濾液，棄去藥渣。將濾液濃縮成相對(duì)密度為1.22千克/米3的稠膏，得106千克，將大黃粉、珍珠層粉和青黛加入稠膏中，混勻后，干燥得干膏144千克，將干膏粉碎成細(xì)粉；加適量水用一步造粒機(jī)制粒，再加滑石粉、硬脂酸鎂壓片，每片標(biāo)示重量為0.3克，送檢合格后進(jìn)行包裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療消化性潰瘍病的中成藥，其特征在于它是由下述重量百分比的中藥材為原料制備成的醫(yī)療上可接受的口服制劑；救必應(yīng) 20％-30％ 珍珠層粉2％-5％延胡索 20％-30％ 青黛0.5％-1％甘松20％-30％ 甘草10％-20％大黃1％-2％
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中成藥，其特征在于延胡索為醋制延胡索。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中成藥，其特征在于先將大黃磨成粗粉，延胡索、救必應(yīng)、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮兩次，每次煎1-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液濃縮成稠膏后加入青黛、珍珠層粉和大黃粉，混勻，干燥再粉碎成細(xì)粉后分裝為散劑或裝入膠囊為膠囊劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中成藥，其特征在于先將大黃磨成粗粉，延胡索、救必應(yīng)、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮兩次，每次煎1-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液濃縮成稠膏后加入青黛、珍珠層粉和大黃粉，混勻，干燥再粉碎成細(xì)粉后加入藥用賦形劑混合制成軟材后制粒、干燥、壓片制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以中藥材為原料制成的用于治療消化性潰瘍的中成藥。它是用救必應(yīng)、延胡索、甘松、大黃、珍珠層粉、青黛、甘草按中藥制劑常規(guī)工藝制成的口服制劑。本品對(duì)郁熱氣滯血瘀型的消化性潰瘍病有顯著的療效,總有效率達(dá)95%以上,潰瘍愈合率高,復(fù)發(fā)率低,無(wú)明顯不良反應(yīng),對(duì)心、肝、腎無(wú)不良影響,是治療消化性潰瘍病安全有效的新藥。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1339305SQ0011736
公開(kāi)日2002年3月13日 申請(qǐng)日期2000年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月23日
發(fā)明者馮所安, 勞紹賢, 陳創(chuàng)然, 周福生, 蘇碧茹, 王建華, 吳鋼, 王汝俊, 曾經(jīng)考, 黃志新, 黃麗新, 邵庭蔭 申請(qǐng)人:廣州中藥一廠