專利名稱：抑亢制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療癭病(甲狀腺機能亢進)引起的突眼，多汗心煩，心悸怔忡，口渴，多食，肌體消瘦，四肢震顫等的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
甲狀腺功能亢進癥簡稱“甲亢”，是由于甲狀腺功能增高，分泌過多的甲狀腺素，引起氧化過程加快，代謝率增高的一組常見內(nèi)分泌疾病，臨床上以彌漫性甲狀腺腫大伴甲狀腺功能亢進和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫大伴甲狀腺功能亢進為多見，約占甲亢病人的90％左右，本病多見女性。抑亢丸為臨床常用制劑，但由于其為普通的大蜜丸，用量大，起效慢，嚴重影響其使用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、合劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治癭病(甲狀腺機能亢進)引起的突眼，多汗心煩，心悸怔忡，口渴，多食，肌體消瘦，四肢震顫等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成羚羊角 6～125份 白芍 14.4～188份 天竺黃 22.5～251份桑椹31～625份 延胡索(醋炙) 12.5～255份 青皮(醋炙) 19～380份香附6～125份 玄參 6～120份 石決明 6.5～130份黃精9～180份 黃藥子 22～440份天冬18.5～370份女貞子 165～3310份地黃 2.5～50份優(yōu)選羚羊角12.5份白芍18.8份天竺黃25.1份桑椹 62.5份延胡索(醋炙)25.5份青皮(醋炙)38份香附 12.5份玄參12份 石決明13份黃精18份黃藥子44份 天冬37份女貞子 331份 地黃 5份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取青皮、香附兩味藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取天竺黃，用氯仿連續(xù)回流提取至近無色，回收溶劑成稠浸膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～6次(石決明打碎先煎30～90分鐘)，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏。
以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取青皮、香附、天竺黃三味藥材打粉入藥；(2)其余藥材處理同上；以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；
適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對甲亢陰虛動物的實驗研究1.1甲亢陰虛型動物模型制作方法選用甲狀腺素加利血平小鼠造模法；甲狀腺素大鼠造模法。造模后的動物表現(xiàn)為興奮、好斗、易驚、體重減輕，飲水量增加，心率加快等，與臨床陰虛內(nèi)熱患者之煩躁、失眠、易激動，形體消瘦，口渴等相近似。大、小鼠均隨機分為4組，1組為正常對照組，2、3組為工藝①、②浸膏組，4組為模型對照組。ig給藥，連續(xù)10d。
1.2大鼠血清T3、T4濃度的測定造模大鼠于末次給藥1h后，眼眶采血，分離血清，按T4RIAKIT說明書進行操作。結(jié)果見表1。
表1 對甲亢陰虛大鼠血清T3、T4值的影響(x±s，n＝10)

與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；(下同)表中結(jié)果表明，該藥能顯著降低甲亢陰虛小鼠血清T3、T4值。
1.3大鼠腦皮層、腦干去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)含量的影響大鼠快速斷頭，取出腦組織，洗去表面血液，濾紙吸干水分，在冰玻璃板上用鈍器分離腦干和皮層。立即稱重，加入10倍體積的預(yù)冷酸性正丁醇，然后用玻璃研器于冰浴勻漿，離心，取上清液2.5ml置于內(nèi)含0.1NHCl1ml和正庚烷5ml的具塞離心管中，振蕩5min，離心(2000rpm，5min)。取下層水相各0.5ml和EDTA試劑0.4ml，前者測定NE，后者測定5-HT。結(jié)果見表2、3。模型組皮層、腦干NE、5-HT含量與正常組相比，呈明顯下降。用藥后，各浸膏組均能顯著升高模型動物的NE、5-HT水平，以NE恢復(fù)尤為明顯。
表2 對甲亢陰虛大鼠大腦皮層NE、5-HT含量的影響(x±s，n＝7)


表3 對甲亢陰虛大鼠腦干NE、5-HT含量的影響(x±s，n＝7)

1.4小鼠腦cAMP、cGMP含量的測定小鼠末次給藥后1h快速斷頭，迅速稱取腦組織50mg，放入盛有2ml預(yù)冷的50mM冰醋酸緩沖液試管內(nèi)，冰浴勻漿后的懸浮液倒入10ml試管內(nèi)，用2ml無水乙醇洗滌勻漿器后將乙醇倒入懸浮液中，混勻靜止5min后離心(3000rpm，5min)，小心吸取上清液于離心管內(nèi)，再用75％乙醇1ml洗勻漿器連續(xù)2次，用該75％乙醇2ml洗沉淀混勻，離心，合并上清液。于60℃溫箱中烘干。測量時用1.0ml150mM醋酸液溶解，各取100μl用于cAMP、cGMP測定。操作方法按125I-cAMP、125I-cGMP RIA KIT說明書進行。單位以pmol/mg濕腦組織表示。結(jié)果見表4。甲狀腺素能顯著升高小鼠腦cAMP水平，降低cGMP水平。各浸膏組能顯著降低模型動物腦組織cAMP水平，顯著升高cGMP水平。
表4 對甲亢陰虛小鼠腦組織cAMP、cGMP水平的影響(x±s，n＝10)

2、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療癭病(甲狀腺機能亢進)引起的突眼，多汗心煩，心悸怔忡，口渴，多食，肌體消瘦，四肢震顫的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其育陰潛陽，豁痰散結(jié)，降逆和中等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方羚羊角 24.4g 白芍37g天竺黃49g桑椹 122g延胡索(醋炙)50g青皮(醋炙)74g香附 24.4g 玄參23g石決明25g黃精 35g 黃藥子 86g天冬 72g女貞子 645g地黃10gPEG4000 100g制成 1000丸制備方法(1)取青皮、香附兩味藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶6，超聲30min，得包合物；(2)取天竺黃，用氯仿連續(xù)回流提取至近無色，回收溶劑成稠浸膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮3次(石決明打碎先煎40分鐘)，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加10倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏20h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(4)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方羚羊角 125g白芍188g天竺黃251g桑椹 625g延胡索(醋炙)255g青皮(醋炙)380g香附 125g玄參120g石決明130g
黃精 180g黃藥子440g天冬370g女貞子 3310g 地黃 50gPEG400 500g制成 1000粒制備方法(1)取青皮、香附兩味藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶6，超聲30min，得包合物；(2)取天竺黃，用氯仿連續(xù)回流提取至近無色，回收溶劑成稠浸膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮3次(石決明打碎先煎40分鐘)，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加10倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏20h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(4)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方羚羊角 75g白芍112.8g天竺黃150.6g桑椹 375g 延胡索(醋炙)153g 青皮(醋炙)228g香附 75g玄參72g 石決明78g黃精 108g 黃藥子 264g 天冬 222g女貞子 1986g 地黃30g制成 1000g制備方法(1)取青皮、香附、天竺黃三味藥材打粉入藥；(2)其余藥材處理同上；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精260.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方
羚羊角 31g白芍46g 天竺黃62g桑椹154g 延胡索(醋炙)63g 青皮(醋炙)93.5g香附31g玄參30g 石決明32g黃精44g黃藥子 108g 天冬 91g女貞子 814g 地黃12g制成1000片制備方法(1)取青皮、香附、天竺黃三味藥材打粉入藥；(2)其余藥材處理同上；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成羚羊角6～125份白芍14.4～188份 天竺黃22.5～251份桑椹31～625份 延胡索(醋炙)12.5～255份 青皮(醋炙)19～380份香附6～125份 玄參6～120份 石決明6.5～130份黃精9～180份 黃藥子22～440份 天冬18.5～370份女貞子165～3310份 地黃2.5～50份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成羚羊角12.5份 白芍18.8份 天竺黃25.1份桑椹62.5份延胡索(醋炙)25.5份 青皮(醋炙)38份香附12.5份玄參12份石決明13份黃精18份 黃藥子44份 天冬37份女貞子331份 地黃5份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、硬膠囊劑等各種劑型。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取青皮、香附兩味藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取天竺黃，用氯仿連續(xù)回流提取至近無色，回收溶劑成稠浸膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～6次(石決明打碎先煎30～90分鐘)，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取青皮、香附、天竺黃三味藥材打粉入藥；(2)其余藥材處理同上。以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取青皮、香附兩味藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取天竺黃，用氯仿連續(xù)回流提取至近無色，回收溶劑成稠浸膏，備用；(3)取剩余藥材，加水煎煮2～6次(石決明打碎先煎30～90分鐘)，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏。以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取青皮、香附、天竺黃三味藥材打粉入藥；(2)其余藥材處理同上；以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療癭病(甲狀腺機能亢進)引起的突眼，多汗心煩，心悸怔忡，口渴，多食，肌體消瘦，四肢震顫等的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/48GK1775271SQ20051011598
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司