專利名稱：同載酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3－激酶抑制劑的抗癌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑的抗癌組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑穩(wěn)定釋放于實(shí)體腫瘤局部的緩釋制劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑，能延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，并能增加藥物的敏感性。
背景技術(shù)：
化療藥物局部應(yīng)用，特別是局部緩釋，已經(jīng)成為當(dāng)前實(shí)體腫瘤化療的研究方向和熱點(diǎn)。參見(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00510042234.3，03148624.X，200510042236.2，96116041.1，97107078.4，200510042260.6，200510042261.0，200510042262.5，200510042263.X；美國(guó)專利US5651986，RE37410)。
然而，現(xiàn)有的上述及其它藥物制劑所用的緩釋輔料在釋藥時(shí)或多或少地造成藥物的突釋或不均衡釋放。有的釋放藥物過(guò)慢，不足以在局部獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細(xì)胞；有的釋放過(guò)快，常造成突釋，容易像常規(guī)注射一樣引起全身毒性反應(yīng)。
因此，研究開發(fā)能將不同藥物在特定的時(shí)間以穩(wěn)定或恒定的量和速率釋放便成為目前亟待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑的緩釋注射劑或緩釋植入劑。能將酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑穩(wěn)定釋放于實(shí)體腫瘤局部的緩釋制劑，能延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，具有抗癌活性的成分而言，并非所有緩釋輔料均可達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動(dòng)物體內(nèi)于一定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放的藥用輔料必須經(jīng)過(guò)大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過(guò)大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定。釋放過(guò)慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細(xì)胞；若釋放過(guò)快會(huì)造成突釋，則容易引起全身毒性反應(yīng)，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)1069-1072；Wenbin Dang等，Journal of Controlled Release(1996)，4283-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39383-389；Lawrence K.Fung等，CancerResearch(1998)，58672-684)。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動(dòng)物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過(guò)體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過(guò)有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見性。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)等磷酸酯高分子聚合物能將本發(fā)明的有效成分平穩(wěn)緩慢釋放，釋放周期40到100天以上。且無(wú)突釋，特別是與聚乳酸等糖酐類高分子混合或共聚。以上發(fā)現(xiàn)解決了現(xiàn)有緩釋制劑的突釋和過(guò)快釋放的不足，能夠緩慢釋藥40-100天以上。以上發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要特征。
本發(fā)明酪氨酸激酶抑制劑緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-70％緩釋輔料30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4為優(yōu)選，以0.1～1.4為最優(yōu)選。本發(fā)明所用的緩釋輔料選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一種或其組合。
上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)為優(yōu)選。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對(duì)二氧環(huán)已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠的共混或共聚物，或與上述磷酸酯的組合。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自聚苯丙生與聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自有機(jī)硅或其與上述輔料的組合，有機(jī)硅可作為微球的球心或作為微球的載體。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
抗癌有效成分中的酪氨酸激酶抑制劑選自下列之一或組合凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470。
以上酪氨酸激酶抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來(lái)酸鹽等。
酪氨酸激酶抑制劑在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
上述磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，簡(jiǎn)稱PI3K)抑制劑(以下簡(jiǎn)稱PI3Ki)選自7-氫氧基星狀孢子素(7-hydroxyl-staurosporine，UCN-01)、7-O-烷基-星狀孢子素(UCN-02)、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸膽堿(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(AMG-PC，1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-racglycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine，ilmofosine，L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸鹽(inositol polyphosphates)、環(huán)孢菌素A(CyclosporinA)、十四(烷)基磷酸膽堿(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸膽堿(octadecylphosphocholine，OPC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或OMPEP)。
以7-氫氧基星狀孢子素、7-O-烷基星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿(Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(perifosine)、1-O-六癸基-2-O-甲基-fac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(edelfosine)、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(ilmofosine)、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽為優(yōu)選。
磷酸肌醇3-激酶抑制劑在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
藥物在緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3激酶抑制劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優(yōu)選。
酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑的包裝及應(yīng)用取決于臨床需要。酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑可單獨(dú)或組合包裝。組合包裝主要用于局部增效，而單獨(dú)包裝則主要用于對(duì)不同途徑給藥的增效或?qū)ζ渌煼ǖ脑鲂?。如，單?dú)局部放置(或注射)酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑則可分別與靜脈應(yīng)用的磷酸肌醇3-激酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合；局部放置(或注射)的酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑也可用于對(duì)放射治療的增效。
因此，本發(fā)明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分重量百分比優(yōu)選如下1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分及重量百分比最優(yōu)選如下10-30％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與10-30％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、Miltefosine、perifosine、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、edelfosine、ilmofosine、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥和乳化法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
其中，聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選，乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25為最佳(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述原始輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國(guó)專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實(shí)體腫瘤。
緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯(lián)合。其中局部應(yīng)用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨(dú)或聯(lián)合生產(chǎn)、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對(duì)輔料而言的載藥過(guò)程以及含藥緩釋劑對(duì)運(yùn)輸和/或儲(chǔ)存而言的內(nèi)外包裝。載藥過(guò)程包括，但不限于，稱量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。如將藥物與不同的輔料混合制成含不同藥物的緩釋微球，此緩釋微球可單獨(dú)包裝儲(chǔ)存，在應(yīng)用時(shí)同時(shí)或先后注射于體內(nèi)；此緩釋微球也可通過(guò)多種方法進(jìn)一步成形，制成各種形狀的緩釋植入劑。
緩釋植入劑中的藥物及其重量比同抗癌緩釋注射劑，但優(yōu)選如下1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分及重量百分比最優(yōu)選如下10-30％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與10-30％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、Miltefosine、perifosine、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、edelfosine、ilmofosine、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
有效成分的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，可從0.01到1000mg/kg體重，0.1到800mg/kg為優(yōu)選，1到500mg/kg為最有選。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過(guò)如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用厄洛替尼后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，厄洛替尼經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用吉非替尼后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)甲狀腺腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。治療后第20天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，吉非替尼經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗(yàn)3、含酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，酪氨酸激酶抑制劑(拉帕替尼)及所用磷酸肌醇3激酶抑制劑(UCN-01、UCN-02、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)4、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼)和磷酸肌醇3激酶抑制劑按10μg/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(UCN-02、甲氧星狀孢子素、Miltefosine)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)5、酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。磷酸肌醇3-激酶抑制劑劑量均為5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為15mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(雷帕霉素)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)6、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(酪氨酸激酶抑制劑或磷酸肌醇3-激酶抑制劑)和聯(lián)合治療組(酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。磷酸肌醇3-激酶抑制劑劑量均為5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為25mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(培立替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(Miltefosine、Perifosine、AMG-PC、edelfosine)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)7、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。磷酸肌醇3-激酶抑制劑劑量均為2.5mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為20mg/kg。治療后第20天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(達(dá)薩替尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(TPC、HPC6、OPC、OMPEP)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)8、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。磷酸肌醇3激酶抑制劑劑量均為25mg/kg，酪氨酸激酶抑制劑劑量為5mg/kg。治療后第20天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。
表6
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(替匹法尼)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(Miltefosine、Perifosine、AMG-PC、Edelfosine)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)9、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用。結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(恩度)及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(Miltefosine、Edelfosine、Perifosine、AMG-PC)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)直腸腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)10、酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)4所述方法測(cè)定酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3-激酶抑制劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，25％的依馬替尼顯著增強(qiáng)30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿對(duì)腦腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用效果(P＜0.05)。
總之，所用酪氨酸激酶抑制劑及各種磷酸肌醇3-激酶抑制劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用，各種磷酸肌醇3-激酶抑制劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或任意一種或數(shù)種磷酸肌醇3-激酶抑制劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過(guò)以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說(shuō)明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將90、90和80mg p(BHET-EOP/TC)，BHET-EOP∶TC為80∶20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入10mg厄洛替尼、10mgUCN-01、10mg厄洛替尼和10mgUCN-01，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％厄洛替尼、10％UCN-01、及10％厄洛替尼和10％UCN-01的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為4050天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為50天以上。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所用輔料為50∶50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30％的厄洛替尼或吉非替尼；(2)5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、Miltefosine、Perifosine、Edelfosine或AMG-PC；或(3)5-30％的厄洛替尼或吉非替尼與5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、Miltefosine、Perifosine、Edelfosine或AMG-PC的組合。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙及丙三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個(gè)容器中加入30mg吉非替尼、30mg烷基磷酸膽堿、15mg吉非替尼和15mg烷基磷酸膽堿，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％吉非替尼、30％烷基磷酸膽堿、15％吉非替尼和15％烷基磷酸膽堿的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為55-65天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為60天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、Miltefosine、Perifosine、Edelfosine或AMG-PC；或(2)5-30％吉非替尼；或(3)5-30％的吉非替尼與5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、Miltefosine、Perifosine、Edelfosine或AMG-PC的組合。
實(shí)施例5.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克達(dá)薩替尼和10毫克去甲氧星狀孢子素，搖勻后用噴霧干燥法制備含20％達(dá)薩替尼和10％甲氧星狀孢子素的微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為45-55天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為55天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)5-30％的達(dá)薩替尼；或(2)5-30％的達(dá)薩替尼與5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿的組合。
實(shí)施例7.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg替匹法尼和10mgUCN-02，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％替匹法尼與10％UCN-02的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為40-45天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為50天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-EOP∶TC位50∶50，所含抗癌有效成分為
10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或ilmofosine與10-25％的厄洛替尼或吉非替尼的組合。
實(shí)施例9.
將30mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)與40mg分子量峰值為30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入30mg厄洛替尼、30mgUCN-02、15mg厄洛替尼和15mgUCN-02，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％厄洛替尼、30％的UCN-02、15％厄洛替尼和15％UCN-02注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為40-45天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為45天左右。
實(shí)施例10.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為50∶50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值為40000-65000，所含抗癌有效成分為(1)20-40％的厄洛替尼或吉非替尼；(2)20-40％的UCN-02；(3)20％的厄洛替尼或吉非替尼與20-40％的UCN-02的組合。
實(shí)施例11將40mg分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg甲氧星狀孢子素和20mg雷帕霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％甲氧星狀孢子素和20％雷帕霉素的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為40-45天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為45天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-65000p的(LAEG-EOP)和分子量峰值為25000-45000的PLA，含抗癌有效成分為(1)10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿；或(2)10-20％的厄洛替尼或雷帕霉素與10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿的組合。
實(shí)施例13將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg雷帕霉素和20mg Miltefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％雷帕霉素和20％Miltefosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為60天左右。
實(shí)施例14加工緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、Perifosine、Edelfosine或Miltefosine；或(2)10-20％的厄洛替尼或雷帕霉素；或(3)10-20％的厄洛替尼或雷帕霉素與10-20％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、Perifosine、Edelfosine或Miltefosine的組合。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；b)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與分子量峰值為為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的組合；d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；或f)PLA或PLGA與聚苯丙生或有機(jī)硅的組合。
實(shí)施例16.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實(shí)施例17加工緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-30％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470；或(b)5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；或(c)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
實(shí)施例18比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表7)加工緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過(guò)總量的20％為突釋。
表7
表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時(shí)間為8-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時(shí)可減輕后者所引起的突釋，但其平穩(wěn)緩慢的釋藥特性并沒(méi)受到太大影響。
實(shí)施例19比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表8)加工緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過(guò)總量的20％為突釋。
表8
表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時(shí)間為10-13天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時(shí)可減輕后者所引起的突釋，但其平穩(wěn)緩慢的釋藥特性并沒(méi)受到太大影響。此意想不到的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物價(jià)格昂貴，這將有利于降低緩釋制劑的成本，并提高其釋藥特性。
以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種同載酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3-激酶抑制劑的抗癌組合物，其特征在于抗癌組合物為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-70％緩釋輔料30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶抑制劑；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于酪氨酸激酶抑制劑主要選自凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470之一或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于磷酸肌醇3-激酶抑制劑選自UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于酪氨酸激酶抑制劑和磷酸肌醇3-激酶抑制劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(a)5-30％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470；或(b)5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；或(c)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。以上均為重量百分比。緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))；b)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乳酸的組合；d)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或e)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；或f)PLA或PLGA與聚苯丙生或有機(jī)硅的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；或f)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋微球用于制備緩釋植入劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分為(a)5-30％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470；或(b)5-30％的UCN-01、UCN-02、甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；或(c)1-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、來(lái)那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。緩釋輔料選自選自磷酸酯高分子聚合物或磷酸酯高分子聚合物與聚糖酐類高分子聚合物的混合或共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述之所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一a)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))；b)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乳酸的組合；d)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或e)聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；或f)PLA或PLGA與聚苯丙生或有機(jī)硅的組合。
全文摘要
一種含酪氨酸激酶抑制劑及磷酸肌醇3－激酶抑制劑的抗癌組合物為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素鈉等；抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或選自UCN－02、UCN－01等磷酸肌醇3－激酶抑制劑的組合；緩釋輔料選自p(LAEG－EOP)、p(DAPG－EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯與聚乳酸、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)或聚(富馬酸－癸二酸)的共聚或共混物；抗癌組合物還制成緩釋植入劑，瘤內(nèi)或瘤周注射或放置可維持有效藥物濃度達(dá)40天以上，還能夠明顯降低藥物的全身反應(yīng)，并選擇性地增強(qiáng)化療及放療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61K47/38GK101045035SQ200710200448
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2007年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月12日
發(fā)明者劉玉燕, 張紅軍, 俞建江 申請(qǐng)人:濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司