專(zhuān)利名稱(chēng)：具有不同交聯(lián)度的水凝膠植入體的制作方法
具有不同交聯(lián)度的水凝膠植入體相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求享有在2010年5月27日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第61/348896號(hào)的利益和優(yōu)先權(quán)，將其全部公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
用于體內(nèi)的水凝膠可以用于許多不同的目的。例如，水凝膠可以用作粘合劑或者密封劑。水凝膠也可以用于涂層或者植入體的形成。這種植入體或者涂層也可以包括用于局部施用的藥物。水凝膠可以從前體組分形成。這些組分可具有反應(yīng)性，即所述組分在接觸時(shí)彼此反應(yīng)，或者通過(guò)暴露在外部的引發(fā)劑中引起它們反應(yīng)，如紫外(UV)光、離子、熱量、可見(jiàn)光、 Y射線、電子束及其組合等。產(chǎn)生的水凝膠的特性可以限于所述特定種類(lèi)的前體的特性。有利的是形成一種水凝膠，其同時(shí)具有反應(yīng)性和引發(fā)的水凝膠前體的性能。發(fā)明概述本公開(kāi)提供了水凝膠及其制備和使用方法。本公開(kāi)也提供包括這些水凝膠的設(shè)備。例如，在實(shí)施方式中，本公開(kāi)的水凝膠可以用于將醫(yī)療設(shè)備附著到組織上。在實(shí)施方式中，本公開(kāi)的水凝膠組合物可以包括第一反應(yīng)性前體，其包含具有親電子基團(tuán)的多-臂聚醚；第二反應(yīng)性前體，其包含親核基團(tuán)；和至少一種引發(fā)的前體，其包含至少一個(gè)乙烯基團(tuán)。在實(shí)施方式中，本公開(kāi)的方法可以包括使第一反應(yīng)性前體和第二反應(yīng)性前體以及包含至少一個(gè)乙烯基團(tuán)的引發(fā)的前體接觸；使第一反應(yīng)性前體和第二反應(yīng)性前體交聯(lián)以形成第一水凝膠；以及將所述引發(fā)的前體暴露到引發(fā)劑中以引發(fā)所述引發(fā)的前體的交聯(lián)。在實(shí)施方式中，交聯(lián)引發(fā)的前體可形成第二水凝膠。在實(shí)施方式中，第一和第二水凝膠可形成互穿網(wǎng)絡(luò)。


在下文中將參考附圖對(duì)本公開(kāi)的各種實(shí)施方式進(jìn)行描述，其中圖IA是根據(jù)本公開(kāi)的水凝膠植入體的側(cè)視圖；圖IB是描述暴露于引發(fā)劑時(shí)的圖IA的水凝膠的橫截面圖；圖IC是暴露于引發(fā)劑之后的圖IA的水凝膠的橫截面圖；圖2A是根據(jù)本公開(kāi)的水凝膠植入體的透視圖；圖2B是描述暴露于引發(fā)劑時(shí)的圖2A的水凝膠的側(cè)視圖；圖2C是暴露于引發(fā)劑之后的圖2A的水凝膠的橫截面圖；圖3A是在本公開(kāi)的水凝膠形成過(guò)程中使用的模板的側(cè)視圖；圖;3B是根據(jù)本公開(kāi)用于模板上的阻隔設(shè)備或者屏幕的立構(gòu)圖；圖3C是根據(jù)本公開(kāi)使用的模板和阻隔設(shè)備的側(cè)視圖；圖3D是本公開(kāi)的水凝膠植入體的側(cè)視圖4是描述本公開(kāi)的水凝膠植入體在引發(fā)的前體的交聯(lián)之前和之后的模量的圖；圖5A是具有包含本公開(kāi)的水凝膠的涂層的網(wǎng)狀植入體的立構(gòu)圖；圖5B是一部分本公開(kāi)的水凝膠降解后的圖5A的植入體立構(gòu)圖；圖6A是使用本公開(kāi)的水凝膠形成的縫合錨的橫截面圖；圖6B是描述引發(fā)的前體的交聯(lián)的圖6A的縫合錨的橫截面圖；圖6C是在引發(fā)的前體的交聯(lián)之后的圖6A的縫合錨的橫截面圖；圖7A是使用本公開(kāi)的水凝膠用于粘附到組織上的植入體的立構(gòu)圖；圖7B是在引發(fā)的前體的交聯(lián)之前的圖7A的植入體的立構(gòu)圖；圖7C是在引發(fā)的前體的交聯(lián)之后的圖7A的植入體的立構(gòu)圖；圖8是表2所示的數(shù)據(jù)的圖；圖9是比較對(duì)引發(fā)的水凝膠和未引發(fā)的水凝膠施加的力和壓縮的量的圖；圖10是描述不同的組織以及包括膠原和明膠的其他材料的彈性模量的圖；圖11是對(duì)本公開(kāi)組合物在修復(fù)組織缺陷中的用途的描述；圖12A是包含本公開(kāi)的組合物的植入體的圖，其具有由一種凝膠在第二種水凝膠中形成的分散區(qū)域；和圖12B是包含本公開(kāi)的組合物的植入體的供選擇的圖，其具有由一種凝膠在第二種水凝膠中形成的分散區(qū)域。

發(fā)明內(nèi)容
本文所描述的水凝膠可以通過(guò)交聯(lián)不需要使用引發(fā)劑的反應(yīng)性前體與需要外部引發(fā)的前體(如引發(fā)的前體)來(lái)形成。所述前體可以是例如單體或者大分子單體。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“水凝膠前體”、“第一水凝膠前體”和“第二水凝膠前體”可以用來(lái)指或者使用或者不使用引發(fā)劑可以結(jié)合而形成水凝膠的組分。因此，在實(shí)施方式中這些前體可以包括反應(yīng)性前體和引發(fā)的前體的組合。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“反應(yīng)性前體”、“第一反應(yīng)性水凝膠前體”和“第二反應(yīng)性水凝膠前體”包含那些彼此暴露時(shí)交聯(lián)形成水凝膠的前體。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“引發(fā)的前體”、“第一引發(fā)的水凝膠前體”和“第二引發(fā)的水凝膠前體”可以用來(lái)描述那些暴露于外源后發(fā)生交聯(lián)的水凝膠前體，外源有時(shí)指的是“引發(fā)劑”。引發(fā)劑包括比如離子、紫外線、氧化還原反應(yīng)組分及其組合，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的其它引發(fā)劑。所述水凝膠前體，無(wú)論是反應(yīng)性前體或者引發(fā)的前體，都可以具有生物學(xué)上惰性的和水溶性的核。當(dāng)所述核是一個(gè)水溶性的聚合區(qū)域，可以使用的合適的聚合物包括聚醚，例如聚亞烷基氧化物如聚乙二醇(“PEG”)、聚環(huán)氧乙烷(“ΡΕ0”)、聚環(huán)氧乙烷-共-聚環(huán)氧丙烷(“ΡΡ0”)、共聚環(huán)氧乙烷嵌段或無(wú)規(guī)共聚物和聚乙烯醇(“PVA”) ’聚(乙烯基吡咯烷酮)(“PVP”) ’聚(氨基酸) ’聚(糖)，例如葡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、羧甲基纖維素、 氧化纖維素、羥乙基纖維素和/或羥甲基纖維素；透明質(zhì)酸；和蛋白質(zhì)例如白蛋白、膠原、酪蛋白和明膠。在實(shí)施方式中，可以使用上述聚合材料的組合來(lái)形成核。在某些實(shí)施方式中， 可以使用所述聚醚，更具體地，可以使用聚(亞烷基氧化物)或聚(乙二醇)或聚乙二醇 (“PEG”)。當(dāng)所述核從分子特性來(lái)說(shuō)較小時(shí)，任何親水的官能團(tuán)可以用來(lái)使水凝膠前體具有水溶性。在實(shí)施方式中，水溶性的官能團(tuán)如羥基、胺、磺酸鹽和羧酸鹽可以用來(lái)使前體具有水溶性。例如辛二酸(subaric acid)的N-羥基琥珀酰亞胺(“NHS”)酯是不溶于水的，但通過(guò)加入磺酸基到琥珀酰亞胺環(huán)上，可以使得辛二酸的NHS酯是水溶的，由于其對(duì)氨基的反應(yīng)性，不影響其作為反應(yīng)基團(tuán)的能力。在實(shí)施方式中，反應(yīng)性前體可通過(guò)共價(jià)鍵、離子鍵或疏水鍵來(lái)形成水凝膠。物理的 (非共價(jià)的)交聯(lián)可以通過(guò)絡(luò)合、氫鍵、去溶劑化、范德華相互作用、離子鍵及其組合等來(lái)產(chǎn)生，并且可以通過(guò)混合直到在原位結(jié)合之前物理上分離的兩種前體來(lái)引發(fā)或者作為生理環(huán)境普遍情況的結(jié)果，所述生理環(huán)境包括溫度、PH、離子強(qiáng)度及其組合等?；瘜W(xué)的(共價(jià)的) 交聯(lián)反應(yīng)可以通過(guò)許多機(jī)制中的任意一種來(lái)完成，包括但不限于自由基聚合、縮合聚合、陰離子或陽(yáng)離子聚合、逐步生長(zhǎng)聚合、親電親核反應(yīng)及其組合等。在實(shí)施方式中，所述水凝膠的反應(yīng)性前體部分可以由單類(lèi)型的或多類(lèi)型的反應(yīng)性前體形成。在另一個(gè)實(shí)施方式中，其中所述水凝膠是由多類(lèi)型的反應(yīng)性前體形成的，例如兩種反應(yīng)性前體，所述反應(yīng)性前體可以稱(chēng)為第一和第二反應(yīng)性前體。在實(shí)施方式中利用超過(guò)一種反應(yīng)性前體時(shí)，至少一種反應(yīng)性的水凝膠前體可以是交聯(lián)劑，且至少另一種反應(yīng)性水凝膠前體可以是大分子，并且在此可稱(chēng)為“官能性聚合物”。在一些實(shí)施例中，反應(yīng)性前體可以包括生物相容的多前體體系，當(dāng)將前體混合時(shí)所述體系能自發(fā)地交聯(lián)，但是其中兩種或多種前體在沉積過(guò)程期間單個(gè)是穩(wěn)定的。當(dāng)所述反應(yīng)性前體在允許反應(yīng)的環(huán)境(例如與PH或溶劑相關(guān))中混合時(shí)，所述官能團(tuán)互相反應(yīng)從而形成共價(jià)鍵。當(dāng)至少某些反應(yīng)性前體可以與一種以上其它的前體反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)性前體發(fā)生交聯(lián)。舉例來(lái)說(shuō)，具有兩個(gè)第一類(lèi)型的官能團(tuán)的前體可以與能夠與第一類(lèi)型的官能團(tuán)反應(yīng)的具有至少三個(gè)第二類(lèi)型官能團(tuán)的交聯(lián)前體反應(yīng)。所述反應(yīng)性組分包括例如具有親電子基團(tuán)的第一反應(yīng)性前體和具有親核基團(tuán)的第二反應(yīng)性前體。親電子體與親核體反應(yīng)形成共價(jià)鍵。共價(jià)交聯(lián)或共價(jià)鍵指的是由不同的聚合物上的官能團(tuán)反應(yīng)形成的化學(xué)基團(tuán)，其用來(lái)使不同的聚合物彼此共價(jià)鍵合。在某些實(shí)施方式中，在第一反應(yīng)性前體的第一類(lèi)親電子的官能團(tuán)可以與在第二反應(yīng)性前體的第二類(lèi)親核的官能團(tuán)反應(yīng)。在實(shí)施方式中，這樣的體系包括第一反應(yīng)性前體和第二反應(yīng)性前體，所述第一反應(yīng)性前體包括含有二官能或多官能亞烷基氧化物部分，所述第二反應(yīng)性前體包括二官能或多官能胺的大分子單體。在實(shí)施方式中，所述反應(yīng)性的水凝膠前體可以是多官能性的，意思是它們可以包括兩種或多種親電子的或親核的官能團(tuán)，例如，使得第一反應(yīng)性的水凝膠前體的親電子的官能團(tuán)可以與在第二反應(yīng)性的水凝膠前體的親核的官能團(tuán)反應(yīng)來(lái)形成共價(jià)鍵。第一或第二反應(yīng)性的水凝膠前體中的至少一個(gè)含有兩個(gè)以上的官能團(tuán)，這樣，作為親電-親核反應(yīng)的結(jié)果，所述前體結(jié)合形成交聯(lián)的聚合產(chǎn)物。在實(shí)施方式中，只要在交聯(lián)反應(yīng)中同時(shí)使用了親核的反應(yīng)性前體和親電子的反應(yīng)性前體，則各第一和第二反應(yīng)性的水凝膠前體僅包括一種官能團(tuán)，要么僅為親核基團(tuán)，要么僅為親電子的官能團(tuán)。因此，例如，如果所述第一反應(yīng)性的水凝膠前體具有親電子的官能團(tuán)例如N-羥基琥珀酰亞胺，則第二反應(yīng)性的水凝膠前體可以具有親核的官能團(tuán)例如胺。另一方面，如果第一反應(yīng)性的水凝膠前體具有親電子的官能團(tuán)例如磺基琥珀酰亞胺，則第二反應(yīng)性的水凝膠前體可以具有親核官能團(tuán)例如胺或硫醇。在實(shí)施方式中，多官能的親電聚合物例如用多個(gè)NHS基團(tuán)官能化的多臂PEG可以
6用作第一反應(yīng)性的水凝膠前體，多官能的親核聚合物例如三賴(lài)氨酸可以用作第二反應(yīng)性的水凝膠前體。所述用多個(gè)NHS基團(tuán)官能化的多臂PEG可以例如具有四個(gè)、六個(gè)或八個(gè)臂和從大約5，000到大約25，000的分子量。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6152943 ；6165201 ；6179862 ；6514534 ； 6566406 ；6605294 ；6673093 ；6703047 ；6818018 ；7009034 和 7347850 公開(kāi)了其它的合適的第一和第二反應(yīng)性的水凝膠前體實(shí)施例，每個(gè)專(zhuān)利公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。水凝膠前體的某些性能是有用的，包括例如，對(duì)各種組織的粘附性、保證外科醫(yī)生能夠準(zhǔn)確地和方便地放置在原位形成的水凝膠前體的合理的固化時(shí)間、產(chǎn)生生物相容性的高含水量、用于密封劑時(shí)的機(jī)械強(qiáng)度和/或抵抗放置之后的破壞的剛性。合成材料容易殺菌并且可以避免可能伴隨天然材料的使用的疾病傳輸?shù)奈ｋU(xiǎn)，因此可以使用合成材料。事實(shí)上，使用合成的前體制備的某些可聚合水凝膠是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的，例如使用市售的產(chǎn)品如 FOCALSEAL (Genzyme, Inc.)，COSEAL (Angiotech Pharmaceuticals) 和DURASEAL (Confluent Surgical, Inc)。其它已知的水凝膠包括例如在美國(guó)專(zhuān)利第 6656200 ；5874500 ；5543441 ；5514379 ；5410016 ；562430 ；5324775 ；5752974 和 5550187 號(hào)中所公開(kāi)的。用于從反應(yīng)性前體形成交聯(lián)的聚合水凝膠的反應(yīng)條件可以取決于所使用的反應(yīng)性前體的性質(zhì)。在實(shí)施方式中，在PH值為大約5至大約12的緩沖水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。緩沖液包括比如硼酸鈉緩沖液(PH值10)和三乙醇胺緩沖液(pH值7)。在一些實(shí)施方式中， 可以添加有機(jī)溶劑如乙醇或者異丙醇來(lái)提高反應(yīng)速度或者調(diào)整所得制劑的粘度。當(dāng)所述水凝膠前體是合成的(比如當(dāng)它們是基于聚亞烷基氧化物時(shí))，可能需要使用摩爾當(dāng)量的反應(yīng)劑。有時(shí)候，可以添加過(guò)量摩爾的交聯(lián)劑來(lái)補(bǔ)償副反應(yīng)，諸如由于官能團(tuán)水解導(dǎo)致的反應(yīng)。當(dāng)選擇所述反應(yīng)性前體(在實(shí)施方式中的交聯(lián)劑和可交聯(lián)的聚合物)時(shí)，所述聚合物中的至少一種可以具有超過(guò)兩個(gè)官能團(tuán)/每分子，并且如果需要合成的水凝膠是生物可降解的，所述聚合物中至少存在一個(gè)可降解的區(qū)域。在實(shí)施方式中，每個(gè)反應(yīng)性聚合物前體可以具有超過(guò)兩個(gè)的官能團(tuán)，在實(shí)施方式中，還可具有超過(guò)四個(gè)的官能團(tuán)。從所述反應(yīng)性前體形成的生物相容的、交聯(lián)的聚合物的交聯(lián)密度可以通過(guò)所述前體(實(shí)施方式中的交聯(lián)劑和官能聚合物)的總分子量以及每分子中存在的官能團(tuán)的數(shù)目來(lái)控制。與較高分子量如10，OOODa相比，交聯(lián)之間較低的分子量如600Da可以獲得較高的交聯(lián)密度。彈性凝膠可以通過(guò)具有超過(guò)3000Da分子量的較高分子量的的官能聚合物得到。交聯(lián)密度也可以通過(guò)控制在溶液中的前體(實(shí)施方式中的交聯(lián)劑和官能聚合物) 的總的固體百分?jǐn)?shù)來(lái)控制。增加固體百分?jǐn)?shù)可增加每單位體積中的可交聯(lián)基團(tuán)的數(shù)目和潛在的交聯(lián)密度。還有另一種控制交聯(lián)密度的方法是調(diào)節(jié)親核基團(tuán)對(duì)親電子的基團(tuán)的化學(xué)計(jì)量。一比一的比值可以獲得最高的交聯(lián)密度，然而，適合所需的制劑的反應(yīng)性的官能團(tuán)的其他比值(如親電體親核體)也是可預(yù)見(jiàn)的。在實(shí)施方式中，第一反應(yīng)性前體可以是多-臂PEG以及可以通過(guò)含有乙烯基的酸酐的開(kāi)環(huán)來(lái)官能化并用NHS封端。第二反應(yīng)性前體可以是多官能的胺組分。本公開(kāi)的水凝膠可以因此由至少兩種前體形成。如上所述，在某些實(shí)施方式中，水凝膠前體可含有引發(fā)的前體。本公開(kāi)所使用的引發(fā)的前體可以具有烯鍵式不飽和的官能團(tuán)。這些具有烯鍵式不飽和的官能團(tuán)的前體可以如上文所述具有生物學(xué)上惰性的和水溶性的核。這種核可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的任何手段來(lái)官能化。烯鍵式不飽和的官能團(tuán)(實(shí)施方式中的乙烯基)可以通過(guò)使用引發(fā)劑來(lái)啟動(dòng)聚合反應(yīng)來(lái)聚合。具有至少兩個(gè)烯鍵式不飽和的官能團(tuán)的前體可以形成交聯(lián)的聚合物。一些組成具有僅含有一個(gè)所述官能團(tuán)的某些前體以及含有多個(gè)用于交聯(lián)所述前體的官能團(tuán)的另外的交聯(lián)的前體。烯鍵式不飽和的官能團(tuán)可以通過(guò)各種的技術(shù)來(lái)聚合，例如自由基聚合、縮合聚合或加成聚合。根據(jù)本公開(kāi)可以使用的示例性的引發(fā)的前體包括丙烯酸酯；包含乙烯基基團(tuán)的酸酐，如衣康酸酐、馬來(lái)酸酐、檸康酸酐及其組合等。其它的示例性的引發(fā)的前體包括比如丙烯酸、甲基丙烯酸、含有磷酰膽堿的單體、呋喃酮官能的乙烯基單體、磺丙基丙烯酸鉀、磺丙基甲基丙烯酸鉀、正-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羥乙酯、具有高折射率的乙烯基單體、硅氧烷官能的乙烯基化合物、具有乙烯基基團(tuán)的聚乙二醇-硅酮共聚單體、三丙烯酸酯、吡咯、液晶乙烯基單體、液晶乙烯基聚合物，及其組合等。合適的用于聚合引發(fā)的前體的引發(fā)劑包括，但不限于，熱引發(fā)劑、光激活引發(fā)劑、 氧化還原(redox)系統(tǒng)，自由基引發(fā)劑、輻射、熱引發(fā)系統(tǒng)及其組合等。在實(shí)施方式中，合適的輻射源包括熱量、可見(jiàn)光、紫外(UV)光、γ射線、電子束，及其組合等。在實(shí)施方式中， 也可以使用光引發(fā)劑。這種光引發(fā)劑包括，但不局限于，自由基引發(fā)劑、氧化還原引發(fā)劑如溴酸亞鐵、過(guò)硫酸銨/醋酸、過(guò)硫酸銨-四甲基二胺、過(guò)硫酸鉀/VA 044(ffako Chemicals Inc. ,Richmond VA)等等。紫外光也可以與染料介導(dǎo)的光氧化、戊二醛交聯(lián)、1，6-己二異氰酸酯交聯(lián)、碳二亞胺交聯(lián)及其組合等一起使用。在實(shí)施方式中，可以包括存在于官能團(tuán)之間的具有生物可降解的連接的一種或多種水凝膠前體來(lái)使所述水凝膠成為可生物降解的或者可吸收的。在一些實(shí)施方式中，這些連接可以是比如酯類(lèi)，所述酯類(lèi)在生理溶液中可以水解降解。使用這種連接與蛋白質(zhì)連接不同，蛋白質(zhì)連接可以通過(guò)蛋白水解來(lái)降解。生物可降解的連接也可形成一個(gè)或多個(gè)水凝膠前體的水溶性核的一部分。可選擇地，或者另外地，可以選擇水凝膠前體的官能團(tuán)使得它們之間的反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生生物可降解的連接。對(duì)于每一方法，可以選擇生物可降解的連接使得得到的生物可降解的、生物相容的、交聯(lián)的聚合物在所需的時(shí)間期間內(nèi)發(fā)生降解或被吸收。通常地，可以選擇在生理?xiàng)l件下能夠?qū)⑺鏊z降解成無(wú)毒的或者低毒產(chǎn)物的生物可降解的連接。如上文所述的生物可降解的交聯(lián)劑或者小分子可以與蛋白質(zhì)反應(yīng)，如白蛋白、其它的血清蛋白和/或血清濃縮物，來(lái)產(chǎn)生交聯(lián)的聚合網(wǎng)絡(luò)。通常地，可以將交聯(lián)劑的水溶液與蛋白質(zhì)的濃縮液混合來(lái)產(chǎn)生交聯(lián)的水凝膠。所述反應(yīng)可以通過(guò)在交聯(lián)步驟期間添加緩沖劑來(lái)加速，如硼酸鹽緩沖劑或者三乙醇胺。在實(shí)施方式中，導(dǎo)致凝膠化的交聯(lián)反應(yīng)會(huì)在大約1秒到大約5分鐘之內(nèi)發(fā)生，在實(shí)施方式中，大約3秒到大約1分鐘。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可立刻理解在這些明確記載的范圍之內(nèi)的所有范圍和數(shù)值都是可考慮的。在某些情況下凝膠化可在小于10秒內(nèi)發(fā)生。交聯(lián)的水凝膠的降解可以取決于在交聯(lián)劑中的生物可降解的片段以及水凝膠暴露到的任何酶。在不存在任何降解酶時(shí)，所述交聯(lián)的聚合物可以獨(dú)自通過(guò)生物可降解的片段的水解而降解。降解速率可以取決于形成水溶性核的聚合物，更具體地說(shuō)取決于形成的任何酯連接的結(jié)構(gòu)和位置。比如，在開(kāi)環(huán)聚合中可形成酯連接。例如，所述開(kāi)環(huán)聚合可以發(fā)生在PEG和環(huán)狀酯或者酸酐之間，所述環(huán)狀酯或者酸酐包括，比如，呋喃-2，5_ 二酮、1， 4- 二氧雜環(huán)己烷_(kāi)2，5- 二酮、戊二酸酐、琥珀酸酐、馬來(lái)酸酐、衣康酸酐、甲基琥珀酸酐、2，2 二甲基琥珀酸酐、2-十二碳烯-1-基琥珀酸酐、順-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酐、檸康酐、2， 3- 二甲基馬來(lái)酸酐、1-環(huán)戊烯-1，2 二羧酸酐、3，4，5,6-四氫鄰苯二甲酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、3，3_ 二甲基戊二酸酐、3-甲基戊二酸酐，及其組合等。在實(shí)施方式中，產(chǎn)生的聚合物然后可以用琥珀酰亞胺基團(tuán)官能化，然后可以用作反應(yīng)性前體來(lái)形成本公開(kāi)的水凝膠(比如，通過(guò)與例如胺的交聯(lián)劑結(jié)合)。用于開(kāi)環(huán)聚合的與PEG結(jié)合的單體以及因此產(chǎn)生的可降解的酯基團(tuán)將影響水凝膠在體內(nèi)的持久性。固體百分?jǐn)?shù)和用來(lái)形成這些反應(yīng)性前體的單體的臂長(zhǎng)也可以影響它的降解速率。比如在實(shí)施方式中，所述產(chǎn)物可以是PEG與包含酸酐的第二組分之間發(fā)生開(kāi)環(huán)聚合后的產(chǎn)物；所述包含酸酐的第二組分為例如，戊二酸酐、衣康酸酐、甲基琥珀酸酐、2， 2- 二甲基琥珀酸酐、2-十二碳烯-1-基琥珀酸酐、順式-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酐、檸康酐、2，3_ 二甲基馬來(lái)酸酐、1-環(huán)戊烯-1，2-二羧酸酐、3，4，5，6_四氫鄰苯二甲酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、3，3_ 二甲基戊二酸酐、3-甲基戊二酸酐，及其組合等。產(chǎn)生的產(chǎn)物可以形成在從大約6周到大約8周的期間內(nèi)降解的水凝膠。在其它的實(shí)施方式中，在PEG和琥珀酸酐之間的開(kāi)環(huán)聚合得到的產(chǎn)物可以在從大約2天到大約7天期間內(nèi)降解。在使用PEG和馬來(lái)酸酐的實(shí)施方式中，所述產(chǎn)物可以在大約6個(gè)月期間內(nèi)降解。在開(kāi)環(huán)的馬來(lái)酸酐中的乙烯基可以參與到二次乙烯基聚合中。因此， 在實(shí)施方式中，在開(kāi)環(huán)的馬來(lái)酸酐中的乙烯基可以作為引發(fā)的前體。通過(guò)生物可降解的嵌段(如羥基酸低聚物嵌段)產(chǎn)生的疏水性或在PLUR0NIC或 TETR0NIC聚合物中的PPO嵌段的疏水性可以有助于溶解有機(jī)藥物小分子。通過(guò)引入生物可降解的或者疏水性的嵌段而影響的其它的性能包括水吸收性；機(jī)械特性和熱敏性。合成的交聯(lián)的凝膠由于生物可降解的區(qū)域的水解而降解。包含合成肽序列的凝膠的降解可以取決于所述序列的降解所必需的特定的酶及其濃度。在某些情況下，可以在交聯(lián)反應(yīng)期間添加特定的酶來(lái)加速降解過(guò)程?？梢栽谑褂弥皩⑺z前體放置于溶液中，隨著所述溶液被輸送到組織。其中采用兩種溶液，每種溶液可以包含一種或者多種在接觸時(shí)可以彼此反應(yīng)的前體。所述溶液可以單獨(dú)儲(chǔ)存并且在被輸送到組織時(shí)發(fā)生混合。用作在原位形成材料體系的一部分的任何溶液不應(yīng)該包含有害的或者有毒的溶劑。在實(shí)施方式中，所述前體可以是基本上可溶于溶劑如水，以使在生理上相容的溶液(如緩沖的等滲鹽水)中的應(yīng)用。水溶性的包衣層可以形成薄膜，但在實(shí)施方式中也可以形成具有控制的厚度的三-維凝膠。所述凝膠也可以是生物可降解的，以使其不必從身體取回。 如本文使用的術(shù)語(yǔ)“生物可降解的”定義為包括生物可吸收的和生物再吸收的材料。生物可降解的，指的是所述材料在體內(nèi)條件下(比如酶促降解或者水解)分解、或者失去結(jié)構(gòu)的完整性、或者在體內(nèi)生理?xiàng)l件下瓦解(物理地或者化學(xué)地)使得降解產(chǎn)物被身體排泄或者吸收。不同的應(yīng)用會(huì)需要不同的水凝膠的特性。通常，應(yīng)該基于所展現(xiàn)的生物相容性和沒(méi)有毒性來(lái)選取所述水凝膠前體。在實(shí)施方式中，可以從至少一種反應(yīng)性前體(例如，能夠通過(guò)自由基聚合而發(fā)生交聯(lián))和至少一種引發(fā)的前體來(lái)形成水凝膠；或由三個(gè)以上的前體來(lái)制備，其具有一個(gè)以上的參與到交聯(lián)反應(yīng)中以形成原位形成物質(zhì)的前體。在水凝膠形成之前，引發(fā)的前體(在實(shí)施方式中是線性PEG丙烯酸酯)可以在高 PH值緩沖液中重組，高pH值緩沖液是例如具有pH值從大約7到大約11，在實(shí)施方式中為大約8到大約10的硼酸鈉。所述引發(fā)的前體(在實(shí)施方式中是具有親電子的官能團(tuán)的多臂PEG)可在低pH值緩沖液中重組，低pH值緩沖液是諸如具有pH值從大約3到大約6，在實(shí)施方式中為大約4到大約5的磷酸鈉。在實(shí)施方式中，可以將線性PEG丙烯酸酯用作引發(fā)的前體。在實(shí)施方式中，因此可以通過(guò)接觸第一反應(yīng)性的水凝膠前體、第二反應(yīng)性的水凝膠前體和引發(fā)的前體來(lái)形成水凝膠。所述水凝膠可以通過(guò)第一反應(yīng)性前體和第二反應(yīng)性前體的反應(yīng)形成。所述組分還可以暴露于引發(fā)劑中來(lái)交聯(lián)所述引發(fā)的前體，由此產(chǎn)生較致密的水凝膠。在實(shí)施方式中，所產(chǎn)生的水凝膠可以形成互穿網(wǎng)絡(luò)。在實(shí)施方式中，可以由兩個(gè)水凝膠網(wǎng)絡(luò)形成互穿網(wǎng)絡(luò)，即由至少兩種反應(yīng)性前體結(jié)合引發(fā)的前體形成的水凝膠。在其它的實(shí)施方式中，所述互穿網(wǎng)絡(luò)能夠由也具有反應(yīng)性基團(tuán)的引發(fā)的前體來(lái)形成。這種前體既能夠與另一個(gè)反應(yīng)性前體反應(yīng)，也能夠在暴露于引發(fā)劑中被引發(fā)。比如，在實(shí)施方式中，第一水凝膠可以在多臂PEG和三賴(lài)氨酸之間形成。第二水凝膠可以通過(guò)將烯鍵式不飽和單體暴露到弓I發(fā)劑中來(lái)形成?？梢詫⑦@兩種水凝膠在暴露于引發(fā)劑之前結(jié)合。將這些水凝膠暴露到所述引發(fā)劑中產(chǎn)生水凝膠的互穿網(wǎng)絡(luò)，每種水凝膠可以具有獨(dú)立的特性，如不同的降解速率。此外，改變反應(yīng)性前體和引發(fā)的前體的量可以導(dǎo)致所得到的組合物的不同的特性。在其它的實(shí)施方式中，多臂PEG可以用乙烯基基團(tuán)官能化，并且與三賴(lài)氨酸反應(yīng)來(lái)形成第一水凝膠。通過(guò)用引發(fā)劑來(lái)引發(fā)已被乙烯基基團(tuán)官能化的PEG，由于乙烯基基團(tuán)的交聯(lián)可以增加所述水凝膠的交聯(lián)，由此形成了互穿網(wǎng)絡(luò)。在其它的實(shí)施方式中，用乙烯基基團(tuán)官能化的多臂PEG可以與胺在一定限度內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，接著通過(guò)添加引發(fā)劑來(lái)增加乙烯基基團(tuán)的交聯(lián)。在反應(yīng)性前體形成第一水凝膠，引發(fā)的前體形成第二水凝膠，并且這兩種水凝膠一起形成一個(gè)互穿網(wǎng)絡(luò)，在實(shí)施方式中，由所述反應(yīng)性前體形成的第一水凝膠會(huì)比由所述引發(fā)的前體形成的第二水凝膠降解的更快，由此形成允許通過(guò)例如組織生長(zhǎng)、血管形成及其組合等方式愈合的空間。在實(shí)施方式中，本公開(kāi)的具有不同降解程度的互穿網(wǎng)絡(luò)的水凝膠可以用作組織支架，由此提供用于組織整合/向內(nèi)生長(zhǎng)的方式。組織支架也能夠提供具有生長(zhǎng)發(fā)育組分的細(xì)胞。因而，在本公開(kāi)的水凝膠用作組織支架時(shí)，它可以通過(guò)向周?chē)M織提供所需的營(yíng)養(yǎng)物和生物活性劑來(lái)幫助天然組織再生長(zhǎng)。在一些實(shí)施方式中，如本文所述，水凝膠本身可以包含天然的組分，例如膠原、明膠、透明質(zhì)酸及其組合等，因此，在組織支架降解時(shí)，所述天然組分可以在植入位點(diǎn)被釋放出來(lái)或者降解。在其它的實(shí)施方式中，本公開(kāi)的水凝膠組合物可以具有兩種水凝膠，其中一種水凝膠分散在另一種之內(nèi)。例如，在實(shí)施方式中，本公開(kāi)的組合物可以包含由反應(yīng)性前體形成的第一水凝膠，在第一水凝膠之內(nèi)具有至少一個(gè)分散區(qū)域，由引發(fā)的前體形成的第二水凝膠形成了所述分散區(qū)域。在其它的實(shí)施方式中，由反應(yīng)性前體形成的第一水凝膠可在由引
10發(fā)的前體形成的第二水凝膠之內(nèi)形成至少一個(gè)分散區(qū)域。由一種水凝膠形成的分散區(qū)域可以在第二水凝膠中形成一個(gè)區(qū)域，例如，中央?yún)^(qū)域或者核；或者，由一種水凝膠形成的所述分散區(qū)域可以在第二水凝膠之內(nèi)形成許多小區(qū)域。改變反應(yīng)性前體和引發(fā)的前體的濃度可以導(dǎo)致產(chǎn)生的水凝膠的不同特性。例如， 在實(shí)施方式中，溶液可以包含具有從大約200g/摩爾到大約50000g/摩爾，在某些實(shí)施方式中從大約500g/摩爾至大約35000g/摩爾分子量的丙烯酸酯，所述溶液濃度為從大約5g/ ml至大約40g/ml，在實(shí)施方式中從大約10g/ml到大約20g/ml。所述溶液也可包含從大約 5mg/ml到大約100mg/ml，在實(shí)施方式中從大約10mg/ml到大約20mg/ml濃度的光引發(fā)劑。 所述光引發(fā)劑可以是，例如，4，4’ -雙(二乙基氨基)二苯甲酮、2，2_ 二甲氧基-2-苯基苯乙酮、樟腦醌/4- 二甲氨基安息香酸、曙紅、偶氮二異丁腈(AIBN)、二甲氧基二苯酮，及其組合等。所述丙烯酸酯/光引發(fā)劑溶液可以具有從大約4. 25 %到大約17 %的濃度，在實(shí)施方式中從大約6%到大約14%，在實(shí)施方式中約為8.5%。在實(shí)施方式中，所述丙烯酸酯/光引發(fā)劑溶液可以與多臂PEG在磷酸鈉緩沖液中相結(jié)合，多臂PEG的濃度約為0. 05g/ml到約 2g/ml，在實(shí)施方式中大約0. lg/ml到大約lg/ml，在實(shí)施方式中約為0. 26g/mL·這種溶液可以反應(yīng)來(lái)形成本公開(kāi)的水凝膠。如上所述，將引發(fā)的前體加入到反應(yīng)性前體中并隨后暴露到引發(fā)劑中，可以改變產(chǎn)生的水凝膠的特性。此外，引發(fā)的前體與反應(yīng)性前體的比值可以影響機(jī)械特性。如圖4 所描述的和下面表1所列出的，存在于反應(yīng)性前體和引發(fā)的前體的混合物中的引發(fā)的前體的百分?jǐn)?shù)極大地影響著反應(yīng)性水凝膠交聯(lián)后得到的水凝膠的強(qiáng)度。表 權(quán)利要求
1.一種水凝膠組合物，其包含包含具有親電子基團(tuán)的多臂聚醚的第一反應(yīng)性前體；包含親核基團(tuán)的第二反應(yīng)性前體；以及包含至少一個(gè)乙烯基的至少一種引發(fā)的前體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中，所述第一反應(yīng)性前體包含核，所述核選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧乙烷-共-聚環(huán)氧丙烷、共-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、 共-聚環(huán)氧乙烷無(wú)規(guī)共聚物及其組合；以及所述第二反應(yīng)性前體包含核，所述核包含選自下列的組分聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧乙烷-共-聚環(huán)氧丙烷、共-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、共-聚環(huán)氧乙烷無(wú)規(guī)共聚物、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、葡聚糖、 殼聚糖、藻酸鹽、羧甲基纖維素、氧化纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、透明質(zhì)酸、白蛋白、膠原、酪蛋白、明膠及其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中，所述第一反應(yīng)性前體具有N-羥基琥珀酰亞胺基團(tuán)并且所述第二反應(yīng)性前體具有胺基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中，所述引發(fā)的前體選自丙烯酸、甲基丙烯酸、包含磷酸膽堿的單體、呋喃酮官能的乙烯基單體、磺丙基丙烯酸鉀、磺丙基甲基丙烯酸鉀、正-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羥乙酯、具有高折射率的乙烯基單體、硅氧烷官能的乙烯基化合物、具有乙烯基基團(tuán)的聚乙二醇-硅酮共聚單體、三丙烯酸酯、吡咯、液晶乙烯基單體、液晶乙烯基聚合物及其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其進(jìn)一步包含選自氧化還原引發(fā)劑、自由基引發(fā)劑、輻射及其組合的引發(fā)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水凝膠組合物，其中，所述輻射選自熱量、可見(jiàn)光、紫外光、γ 射線和電子束。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其進(jìn)一步包含生物活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中，所述引發(fā)的前體占水凝膠組合物的大約5wt%至大約30wt%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠組合物，其中，所述第一反應(yīng)性前體與所述第二反應(yīng)性前體反應(yīng)以形成第一水凝膠，并且所述引發(fā)的前體在暴露于引發(fā)劑時(shí)形成第二水凝膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的水凝膠組合物，其中，所述第一水凝膠具有從大約5kPa到大約90kPa的模量，并且所述第二水凝膠具有從大約50kPa到大約5，OOOkPa的模量。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的水凝膠組合物，其中，所述第一水凝膠在從大約1周到大約 12周的期間降解，并且所述第二水凝膠在至少大約2周的期間降解。
12.一種方法，其包括使第一反應(yīng)性前體與第二反應(yīng)性前體和包含至少一個(gè)乙烯基的引發(fā)的前體接觸；使所述第一反應(yīng)性前體和所述第二反應(yīng)性前體交聯(lián)以形成第一水凝膠；以及將所述引發(fā)的前體暴露到引發(fā)劑中以引發(fā)所述引發(fā)的前體的交聯(lián)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述第一反應(yīng)性前體包含親電子基團(tuán)并且所述第二反應(yīng)性前體包含親核基團(tuán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述第一反應(yīng)性前體、所述第二反應(yīng)性前體或者兩者包含核，所述核包含選自下列的組分聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧乙烷-共-聚環(huán)氧丙烷、共-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、共-聚環(huán)氧乙烷無(wú)規(guī)共聚物、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、葡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、羧甲基纖維素、氧化纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、透明質(zhì)酸、白蛋白、膠原、酪蛋白、明膠及其組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述第一反應(yīng)性前體具有N-羥基琥珀酰亞胺基團(tuán)并且所述第二反應(yīng)性前體具有胺基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述引發(fā)的前體選自丙烯酸、甲基丙烯酸、 包含磷酸膽堿的單體、呋喃酮官能的乙烯基單體、磺丙基丙烯酸鉀、磺丙基甲基丙烯酸鉀、 正-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羥乙酯、具有高折射率的乙烯基單體、硅氧烷官能的乙烯基化合物、具有乙烯基基團(tuán)的聚乙二醇-硅酮共聚單體、三丙烯酸酯、吡咯、液晶乙烯基單體、液晶乙烯基聚合物及其組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其進(jìn)一步包含選自氧化還原引發(fā)劑、自由基引發(fā)劑、 輻射及其組合的引發(fā)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述輻射選自熱量、可見(jiàn)光、紫外光、γ射線和電子束。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述水凝膠進(jìn)一步包含生物活性劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中，所述引發(fā)的前體的交聯(lián)在所述第一水凝膠的外表面上形成阻隔層，從而引導(dǎo)所述生物活性劑從第一水凝膠向所述阻隔層的相對(duì)方向輸送。
21.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述第一反應(yīng)性前體和所述第二反應(yīng)性前體被應(yīng)用于組織缺陷，并且所述引發(fā)的前體的交聯(lián)在覆蓋組織缺陷的所述第一水凝膠的表面上形成阻隔層。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述第一水凝膠具有從大約5kPa至大約 90kPa的模量，并且所述阻隔層具有從大約50kPa至大約5，OOOkPa的模量。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述第一水凝膠在從大約1周到大約12周的期間降解，并且所述阻隔層在至少大約2周的期間降解。
24.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述第一反應(yīng)性前體、第二反應(yīng)性前體和所述引發(fā)的前體彼此接觸并且在原位形成所述第一水凝膠。
25.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述第一水凝膠被用作選自粘合劑、止血?jiǎng)?密封劑、植入體、保護(hù)性屏障、藥物輸送設(shè)備及其組合的組分。
26.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述第一反應(yīng)性前體、第二反應(yīng)性前體和所述引發(fā)的前體彼此接觸并且在體外形成所述第一水凝膠。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述前體在所述第一水凝膠形成之前被應(yīng)用到模板。
28.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述引發(fā)的前體的交聯(lián)形成具有與所述第一水凝膠不同的模量的第二水凝膠。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中，所述第一水凝膠和所述第二水凝膠形成互穿網(wǎng)絡(luò)。
30.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中，所述第一水凝膠比所述第二水凝膠降解得更快，由此形成包括組織生長(zhǎng)、血管生成及其組合的愈合空間。
全文摘要
本公開(kāi)涉及一種水凝膠組合物及其使用方法。所述水凝膠組合物可以包含在接觸時(shí)彼此反應(yīng)的前體以及與引發(fā)劑接觸時(shí)發(fā)生反應(yīng)的前體。在實(shí)施方式中，所產(chǎn)生的水凝膠可以同時(shí)具有較致密和不太致密區(qū)域的不同的交聯(lián)水平。
文檔編號(hào)A61L15/42GK102266592SQ20111020098
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者凱文·拉維涅, 史蒂文·貝內(nèi)特, 沃爾特·斯卡拉, 納撒尼爾·瑪斯特 申請(qǐng)人:Tyco醫(yī)療健康集團(tuán), 綜合性外科公司