專利名稱：用作5－h(huán)t－2c受體拮抗劑的二氫吲哚類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的化合物，其制備方法，含其的組合物以及其在治療CNS紊亂中的應(yīng)用。
PCT/EP 96/00368(SmithKline Beecham plc)說明了被描述為具有5HT2C/2B受體拮抗劑活性的吲哚和二氫吲哚衍生物。一類新的化合物已在PCT/EP 96/00368的范圍內(nèi)公開，但其中未特殊說明，已發(fā)現(xiàn)其顯示了令人驚奇地增加5HT2C受體拮抗劑活性的特點(diǎn)(口服給藥后增加活性及作用時(shí)間)。5-HT2C受體拮抗劑被認(rèn)為可用于有效治療CNS紊亂如焦慮癥、抑郁癥、癲癇、強(qiáng)迫觀念和行為的紊亂、周期性偏頭痛、Alzheimers病、睡眠紊亂、哺養(yǎng)紊亂如厭食及善饑癖、恐慌病發(fā)作、停止藥物濫用如可卡因、乙醇、尼古丁及苯并二氮雜類的脫癮性綜合征(withdrawal)，精神分裂癥、以及脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷如腦積水有關(guān)的紊亂。還期望本發(fā)明的化合物能用于治療某些GI(胃腸道)紊亂如IBS(過敏性腸道綜合征)以及微血管疾病如視網(wǎng)膜黃斑水腫(macularoedema)和視網(wǎng)膜病。
首先，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽
其中X為CH或N；R1為氫或C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立為鹵素、C1-6烷基、或三氟甲基。
C1-6烷基，無論單獨(dú)或?yàn)榱硪换鶊F(tuán)的部分，可為直鏈或支鏈。
X優(yōu)選為CH。
R1優(yōu)選為甲基。
R2優(yōu)選為CF3(三氟甲基)。
R3優(yōu)選為C1-6烷基、特別是甲基。
本發(fā)明特別的化合物包括5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚。該化合物也可被命名為5-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-吡啶基氨基甲?；?-6-三氟甲基二氫吲哚或者2，3-二氫-5-甲基-N-[2-(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺，5-甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物能與酸形成酸加成鹽，如常用的藥學(xué)上可接受的酸，如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、枸椽酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸及甲磺酸。特別優(yōu)選的鹽為5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚單鹽酸鹽。
式(I)化合物還可形成N-氧化物或溶劑化物如水合物，本發(fā)明也擴(kuò)展到這些形式。本發(fā)明還包括式(I)化合物的任何互變異構(gòu)形式及其混合物。要了解當(dāng)涉及本文時(shí)，“式(I)化合物”一詞還包括所有的這些形式。本發(fā)明化合物可用標(biāo)準(zhǔn)方法如PCT/EP 96/00368中的那些方法來制備，如通過使式(II)化合物
與式(III)化合物偶合來制備
其中R1、R2和R3如式(I)中定義，A和B含有偶合時(shí)形成-NHCO-部分必要的適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，其后任選形成其藥學(xué)上可接受的鹽A和B適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括(i)A為-N＝C＝O而B為氫，(ii)A為-NHCOL而B為氫，(iii)A為-NH2而B為COL，(iv)A為鹵素而B為-CONH2其中L為離去基團(tuán)。適當(dāng)離去基團(tuán)L的實(shí)例包括鹵素如氯或溴，咪唑或任選由如鹵素取代的苯氧基或苯硫基。
優(yōu)選A為-NHCOL而B為氫；特別優(yōu)選A為-NHCOOPh而B為氫。
式(II)和(III)化合物可根據(jù)已知的方法或類似的已知方法以及下列說明中所述的方法，如用WO95/01976和PCT/EP96/00368中說明的方法來制備。
式(II)和(III)的新中間體也形成本發(fā)明的部分。
藥學(xué)上可接受的鹽一般通過與適當(dāng)?shù)乃峄蛩嵫苌锓磻?yīng)而制備。N-氧化物一般通過與過氧化氫或過羧酸反應(yīng)而形成。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有5HT2C受體拮抗劑活性，且被認(rèn)為可有效用于治療或預(yù)防CNS紊亂如焦慮癥、抑郁癥、癲癇、強(qiáng)迫觀念和行為的紊亂、周期性偏頭痛、Alzheimers病、睡眠紊亂(包括晝夜節(jié)律失調(diào))、哺養(yǎng)(feeding)紊亂如厭食及善肌癖、恐慌病發(fā)作、停止藥物濫用如可卡因、乙醇、尼古丁及苯并二氮雜類后的脫癮綜合征，精神分裂癥、以及脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷如腦積水有關(guān)的紊亂。還期望本發(fā)明的化合物能用于治療某些GI如IBS以及微血管疾病如視網(wǎng)膜黃斑水腫和視網(wǎng)膜病。
因此本發(fā)明還提供了用作治療物質(zhì)特別是治療或預(yù)防上述紊亂的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外本發(fā)明提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人的上述紊亂的方法，其包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防上述紊亂的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了藥用組合物，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥用組合物(其可通過在適當(dāng)?shù)氖覝丶按髿鈮合禄旌隙频?一般可采用口服、非胃腸道或直腸給藥，因此可采用片劑、膠囊、口服液體制劑、粉末、顆粒、錠劑、可復(fù)制粉末、注射或輸注溶液或混懸液或栓劑。一般優(yōu)選口服給藥的組合物。
供口服給藥的片劑和膠囊可采用單位劑量形式，且可含有常用的賦形劑如粘合劑、填充劑、壓片潤(rùn)滑劑、崩解劑及可接受的潤(rùn)濕劑。片劑可按正常制藥生產(chǎn)中熟知的方法來包衣。
口服液體制劑可采用如水或油的混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可采用使用前用水或其它適當(dāng)溶媒復(fù)制的干品形式。這些液體制劑可含有常用的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非-水溶媒(其包括食用油)、防腐劑以及若要求可含有常用的香味劑或著色劑。
為非腸道給藥，可利用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與無菌溶媒來制備流體的單位劑量形式。可將依溶媒及使用濃度而定的化合物或者懸浮或者溶解于溶媒中。在制備溶液中，將化合物溶解以供注射且在裝入適當(dāng)?shù)牟Ａ炕虬碴臣皟?chǔ)存之前過濾滅菌。更有利地，可將輔藥如局部麻醉藥、防腐劑及緩沖劑溶解在溶媒中。為增加穩(wěn)定性，可將組合物在裝入玻璃瓶之后冷凍干燥、真空除去水。非腸道混懸液按基本相同的方法來制備，除了將化合物混懸于溶媒之中來代替溶解外，且滅菌不能通過過濾來完成。該化合物可在混懸于無菌溶媒中之前通過暴露于環(huán)氧乙烷來滅菌。更有利地，可在組合物中包括表面活性劑或潤(rùn)濕劑以促進(jìn)化合物的均勻分布。
藥用組合物依其給藥方法可含有0.1-99％重量的活性物質(zhì)，優(yōu)選含有10-60％。
用于治療以上所提到的紊亂的化合物的劑量將隨紊亂的嚴(yán)重性、患者的體重及其它類似的因素按常規(guī)方法來變化。但是，作為一般指導(dǎo)，適當(dāng)?shù)膯挝粍┝靠蔀?.05-1000mg，較適合為0.05-20.0mg，如0.2-5mg；每日可給該單位劑量一次以上，如每日二或三次，以便一日的總劑量在約0.5-100mg的范圍；而且該治療可延續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
當(dāng)按本發(fā)明給藥時(shí)，本發(fā)明化合物未出現(xiàn)不能接受的毒理學(xué)作用。
下列說明及實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備。說明1(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D1)將1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯(93g，0.421mol)和4-氯苯氧乙腈(77.55g，0.463mol)的干燥DMF(500ml)混合液在0.75小時(shí)內(nèi)滴加到-10℃下攪拌的KOtBu(103.85g，0.927mol)的干燥DMF(400ml)溶液中。滴加完畢后將得到的紫色溶液保持-10℃下1小時(shí)，然后倒入冰/水(1.5L)和5M HCl水溶液(1.5L)的混合液中。用二氯甲烷(3×1L)萃取生成的混合液。將合并的提取液用水(3L)洗滌、干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用10-40％乙酸乙酯/石油醚為洗脫劑得粗品，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(85.13g，78％)，為白色固體。mp103-104℃。1H NMR(CDCl3)δ4.10(3H，s)，4.37(2H，s)，7.34(1H，s)，8.53(1H，s)。說明25-甲氧基-6-三氟甲基吲哚(D2)將(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D1)(85g，0.327mol)的乙醇/水(9∶1，1.6L)和冰蠟酸(16ml)溶液在室溫下在50psi下在10％鈀炭(50g)上氫化0.5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合液，真空蒸發(fā)。將殘留物在K2CO3水溶液(1L)和二氯甲烷(2×1L)間分配，干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)提取液，蒸發(fā)得標(biāo)題吲哚(67.63g，96％)，灰色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，6.53(1H，m)，7.21(1H，s)，7.32(1H，m)，7.64(1H，s)，8.25(1H，br s)。說明35-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D3)在室溫?cái)嚢柘路植糠旨尤肭杌饸浠c(40g，0.637mol)以處理吲哚(D2)(67.63g，0.315mol)的冰醋酸(500ml)液。室溫下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用水(500ml)稀釋，冷卻下用40％NaOH水溶液堿化。然后將混合液用二氯甲烷(3×500ml)提取，將合并的提取液干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得標(biāo)題化合物(67.73g，99％)，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.07(2H，t)，3.58(2H，t)，3.67(1H，br s)，3.83(3H，s)，6.83(1H，s)，6.88(1H，s)。說明45-羥基-6-三氟甲基二氫吲哚(D4)將5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D3，7.5g，34.3mmol)和碘代三甲基硅烷(12.5ml，89.3mmol)的干燥氯仿(70ml)混合液加熱回流65小時(shí)。然后攪拌下小心地將甲醇加入到冷卻的混合液中，再真空蒸除溶劑，將殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液和水處理至堿性，然后用二氯甲烷/甲醇提取。將有機(jī)提取液用鹽水洗滌、干燥、蒸發(fā)。將殘留物用乙醚在Soxhlet裝置提取，濃縮生成的溶液得標(biāo)題化合物、三批(共2.85g，41％)，mp＞180℃(分解)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.02(2H，d，J＝8)，3.52(2H，d，J＝8)，4.00(3H，s)，6.77(1H，s)，6.83(1H，s)。說明51-乙?；?5-羥基-6-三氟甲基二氫吲哚(D5)將二氫吲哚(D4，2.84g，14mmol)和蠟酐(1.32ml，14mmol)的干燥二氯甲烷(50ml)混合液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘留物小心地用飽和碳酸氫鈉溶液處理，然后濾去固體產(chǎn)物、水洗、干燥得標(biāo)題化合物(3.28g，96％)，mp 244-7℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.10(3H，s)，3.11(2H，t，J＝8)，4.06(2H，t，J＝8)，6.88(1H，s)，8.18(1H，s)。說明61-乙?；?6-三氟甲基-5-三氟甲基磺酰氧基-二氫吲哚(D6)在0℃向乙?；溥胚?D5，1.19g，4.9mmol)的干燥吡啶(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.52g，5.4mmol)。然后將混合物攪拌過夜，其間將溫度慢慢升至室溫。將混合液部分蒸餾，殘留液用水充分稀釋，濾除沉淀。將粗品溶于二氯甲烷中，將溶液用1N鹽酸和鹽水洗滌、干燥、蒸發(fā)得標(biāo)題化合物(1.77g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，3.32(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.29(1H，s)，8.60(1H，s)。MS m/z＝378(MH+)說明75-甲基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)向三氟甲基磺酰氧基二氫吲哚(D6，1.77g，4.69mmol)、氯化鋰(0.60g，14.1mmol)和氯化二(三苯膦)鈀(II)(0.10g，0.14mmol)的干燥二甲基甲酰胺(15ml)混合液中加入四甲基錫(0.72ml，5.2mmol)。將混合液加熱至110℃3.5小時(shí)，然后冷卻、蒸發(fā)。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配，將有機(jī)層用鹽水洗、干燥、蒸發(fā)。將粗品溶于乙醇(30ml)中，加入10％氫氧化鈉水溶液(7.5ml)和固體氫氧化鈉(1g)，將混合液加熱回流過夜。真空除去乙醇、殘留物用水稀釋、用二氯甲烷提取。將有機(jī)提取物用鹽水洗、干燥、蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠(50g)層析，在吸力下用2∶1乙醚/石油醚洗脫得標(biāo)題化合物(0.70g，74％)，mp 43-4℃。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.02(2H，t，J＝8)，3.57(2H，t，J＝8)，3.78(1H，寬)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)。說明82-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶(D8)將3-羥基-2-甲基吡啶(40g，0.37mol)的干燥DMF(1.3L)液在通氬氣下冷卻至0℃。分部分加入氫化鈉(11.1g，80％分散油中，0.37mol)，將混合液在0℃下攪拌15分鐘，然后室溫下攪拌3小時(shí)。加入2-氯-5-硝基吡啶(58.6g，0.37mol)，將混合液在室溫下攪拌18小時(shí)。滴加水(50ml)、真空除去溶劑。將殘留物溶于CH2Cl2中，用10％氫氧化鈉水溶液和水洗滌、干燥(Na2SO4)、真空蒸發(fā)得標(biāo)題化合物(81.1g，95％)，為黃色固體。1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)2.22(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8)，7.00-7.13(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝1,8)，8.25(1H，dd，J＝1,5)，8.32(1H，dd，J＝3,8)，8.79(1H，d，J＝3)。說明95-氨基-2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶(D9)將2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶(D8，81.1g，0.35mol)的乙醇(2L)液用氯化錫(II)(232g，1.23mol)的濃鹽酸(500ml)液處理，加熱至50℃1小時(shí)。冷至室溫后，將混合液用40％氫氧化鈉水溶液堿化，提取至乙酸乙酯中，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得標(biāo)題化合物(60.3g，86％)，為褐色固體。1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)2.26(3H，s)，3.40(2H，br s)，6.56(1H，d，J＝9)，6.81-6.97(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝1,5)，7.43(1H，d，J＝3)，8.09(1H，dd，J＝1,4)。說明10N-[2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D10)將5-氨基-2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶(D9，60.3g，0.3mol)的干燥CH2Cl2(2.5L)液在通氬氣下冷卻至-20℃。加入三乙胺(46ml，0.33mol)，然后滴加氯甲酸苯酯(41ml，0.33mol)，將混合液在-20℃下攪拌1小時(shí)。溫?zé)嶂潦覝睾?，將混合液用稀NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)。使殘留物用乙酸乙酯/60-80°石油醚重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(53.7g，56％)，為粉色固體。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm)2.44(3H，s)，6.94(1H，d，J＝7)，7.08-7.29(4H，m)，7.33-7.45(3H，m)，7.90(1H，br s)，7.98-8.13(2H，m)，8.39(1H，d，J＝5)。說明116-(2-甲基吡啶-3-基氧基)噠嗪-3-甲酸乙酯(D11)將氫化鈉(0.21g，80％分散油中，7.0mmol)加入到3-羥基-2-甲基吡啶(0.88g，8.0mol)的DMF(15ml)溶液中。室溫1.5小時(shí)后加入6-氯噠嗪-3-甲酸乙酯(Chem.Phamm.Bull.1994，42(2)，371)(1.0g，5.4mmol)的DMF(10ml)溶液，將混合液再攪拌1.5小時(shí)。真空除去DMF，將殘留物在稀NaOH(50ml)水溶液和CH2Cl2(100ml)之間分配。干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)有機(jī)相得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(1.09g，78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7)，2.45(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7)，7.22(1H，dd，J＝4)，7.37(1H，d，J＝10)，7.51(1H，d，J＝10)，8.26(1H，d，J＝10)，8.45(1H，dd，J＝2,7)。說明126-(2-甲基吡啶-3-基氧基)噠嗪-3-甲酰肼(D12)將6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)噠嗪-3-甲酸乙酯(D11)(1.07g，4.13mmol)和肼單水合物(0.23ml，7.22mmol)的乙醇(100ml)液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱至50℃1小時(shí)，最后加熱回流4小時(shí)。加入第二部分肼單水合物(0.23ml，7.22mmol)，將混合液再回流2小時(shí)。冷卻后，真空除去溶劑。將灰白色固體殘留物經(jīng)柱層析，用25％MeOH/EtOAc為洗脫劑，得白色結(jié)晶產(chǎn)物(0.63g，62％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，4.09(2H，d，J＝5)，6.91(1H，br s)，7.42(1H，d，J＝11)，7.50(1H，dd，J＝2,8)，8.33(1H，d，J＝10)，8.47(1H，dd，J＝2,5)，8.66(1H，m)。說明136-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-羰基疊氮化物(D13)用滴加亞硝酸鈉(0.18g，2.53mmol)的水(1.5ml)溶液處理經(jīng)冰浴冷卻至0℃的6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-甲酰肼(D12)(0.62g，2.53mmol)的濃鹽酸(9ml)和水(7.5ml)溶液，并保持溫度低于5℃。10分鐘后加入飽和碳酸鉀至堿性。過濾沉淀、用水洗、空氣干燥得膏狀固體(0.33g，51％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)2.46(3H，s)，7.24(1H，d，J＝5)，7.40(1H，d，J＝10)，7.53(1H，dd，J＝1,8)，8.30(1H，d，J＝10)，8.49(1H，dd，J＝1,8)。實(shí)施例15-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚(E1)將二氫吲哚(D7，20g，99.5mmol)、氨基甲酸苯酯(D10，31.9g，99.5mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的干燥二甲基甲酰胺(1L)混合液在95-105℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻、真空蒸發(fā)。將殘留物用二氯甲烷稀釋、用10％氫氧化鈉水溶液洗滌，加入甲醇以保持產(chǎn)物在溶液中。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥、蒸發(fā)。粗品用二氯甲烷重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(32.5g，76％)，mp 112-4℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.32(3H，s)，2.38(3H，s)，3.22(2H，d，J＝8)，4.16(2H，d，J＝8)，7.09(1H，d，J＝8)，7.25(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝8,5)，7.49(1H，d，J＝8)，8.06(1H，dd，J＝8,2)，8.16(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2)，8.31(1H，d，J＝5)，8.78(1H，s)。實(shí)施例25-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氫吲哚鹽酸鹽(E2)在15分鐘內(nèi)向攪拌的游離堿(E1，32.5g，75.9mmol)的甲醇(1L)的混懸液中滴加鹽酸(S.G.1.18，7ml，84mmol)的甲醇(50ml)溶液。真空濃縮生成的溶液至約原體積的一半，然后再在蒸氣浴上蒸發(fā)，同時(shí)加入乙醚至絮狀物產(chǎn)生。冷卻溶液，最后冰冷卻，濾除沉淀，用乙醚洗、干燥得標(biāo)題化合物(33.8g，96％)，為白色固體，mp 241-6℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.35(3H，s)，2.58(3H，s)，3.23(2H，d，J＝8)，4.20(2H，d，J＝8)，7.24(1H，d，J＝8)，7.26(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝8,5)，8.15(1H，s)，8.18(1H，m)，8.21(1H，d，J＝8)，8.32(1H，d，J＝2)，8.51(1H，d，J＝8)，9.00(1H，s)。該標(biāo)題化合物也可通過用濃鹽酸處理游離堿的丙醇溶液而制備。實(shí)施例35-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚磺酸甲酯(E3)用甲磺酸(0.47g)處理游離堿(E1，2g，4.7mmol)的回流的3％丙酮水溶液(50ml)。將得到的溶液真空濃縮，在沸騰的甲醇(50ml)中吸收，然后再在蒸氣浴中蒸發(fā)，同時(shí)加入乙醚至沉淀產(chǎn)生。冷卻溶液，最后冰冷卻，濾除沉淀，用乙醚洗、干燥得標(biāo)題化合物(2.35g，96％)，為白色固體，mp 159-161℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，2.50(3H，s)，3.23(2H，d，J＝8)，3.89(1H，br s)，4.18(2H，d，J＝8)，7.23(1H，d，J＝8)，7.28(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8,5)，8.10-8.18(3H，m)，8.29(1H，d，J＝2)，8.51(1H，d，J＝8)，8.85(1H，s)。實(shí)施例45-甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氫吲哚(E4)將6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)噠嗪-3-羰基疊氮化物(D13)(0.33g，1.29mmol)和5-甲基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)(0.26g，1.29mmol)的甲苯(20ml)溶液在100℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻。真空除去溶劑得淺褐色固體。將該固體經(jīng)柱層析，用5％MeOH/DCM為洗脫劑洗脫，將產(chǎn)物用EtOAc/石油醚重結(jié)晶得白色粉末(0.30g，54％)，mp 216-217℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.42(3H，s)，2.47(3H，s)，3.25(2H，t，J＝10)，4.16(2H，t，J＝10)，7.10(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝5,8)，7.29(1H，d，J＝10)，7.46(1H，dd，J＝2,6)，7.91(1H，br.s)，8.27(1H，s)，8.38(1H，dd，J＝2,6)，8.48(1H，d，J＝10)。藥理數(shù)據(jù)[3H]-美國(guó)舒麥角體外結(jié)合293細(xì)胞上表達(dá)的鼠或人的5-HT2C克隆試驗(yàn)按WO94/04533列出的方法測(cè)試化合物。該實(shí)施例的化合物在人體細(xì)胞上具有約8.6-9.5的PKi值。反向MCPP-誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)低下癥按wo94/04533列出的方法測(cè)試化合物。該實(shí)施例的化合物在對(duì)小鼠口服給藥1-5mg/kg后顯示出較好活性，且延長(zhǎng)了作用時(shí)間。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽
其中X為CH或N；R1為氫或C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立為鹵素、C1-6烷基、或三氟甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為CF3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其為5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氫吲哚，5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基氨基甲酰基]二氫吲哚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氫吲哚鹽酸鹽。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物的方法，其包括使式(II)化合物
與式(III)化合物反應(yīng)
其中R1、R2和R3按式(I)中定義，A和B具有下列意義(i)A為-N＝C＝O而B為氫，(ii)A為-NHCOL而B為氫，(iii)A為-NH2而B為COL，或(iv)A為鹵素而B為-CONH2其中L為離去基團(tuán)，其后任選形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.用于醫(yī)療中的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物。
11.藥用組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療焦慮癥和/或抑郁癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有藥理活性的式(Ⅰ)雜環(huán)化合物或其鹽,其中X為CH或N;R
文檔編號(hào)A61K31/00GK1229408SQ97197311
公開日1999年9月22日 申請(qǐng)日期1997年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月20日
發(fā)明者S·M·布羅米德格, I·T·福布斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司