專利名稱：三環(huán)吡啶衍生物、包含此化合物的藥物、其用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有在結(jié)構(gòu)上由式I定義的以下化學(xué)骨架的1，3，6，7，8，9-六氫-呋喃并[3，4-c]喹啉衍生物，
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.如權(quán)利要求I的式I化合物，其特征為通過組合以下定義a1、b\C、d1、θ1及和/或、b”、c” Ui'、θυ及 "的任一者或每ー者可產(chǎn)生的實施方式 a1代表與說明書的段落a)相關(guān)的如選自a°、Aa^a3及a4的定義所定義的R1的含義， b1代表與說明書的段落b)相關(guān)的如選自IAlAbW及b4的定義所定義的R2的含義， Ci代表與說明書的段落c)相關(guān)的如選自c°、c1、C2及C3的定義所定義的R3及R4的含義， Cli代表與說明書的段落d)相關(guān)的如選自d°、d1、^及d3的定義所定義的R5的含義，θ1代表與說明書的段落e)相關(guān)的如選自e'e^e^e3及e4的定義所定義的R6及R7的含義， fi代表與說明書的段落f)相關(guān)的如選自f'f^f2及f3的定義所定義的R8的含義，au代表與說明書的段落a')相關(guān)的如選自a°'、au、a2'、a3'及a4'的定義所定義的R1的含義， bu代表與說明書的段落b')相關(guān)的如選自b°'、bu、b2'、b3'及b4,的定義所定義的R2的含義， Ci'代表與說明書的段落ど)相關(guān)的如選自c°'、cu、c2'及c3'的定義所定義的R3及R4的含義， Cli'代表與說明書的段落d,)相關(guān)的如選自d°'、du、d2'及d3'的定義所定義的R5的含義， eu代表與說明書的段落e')相關(guān)的如選自e°'、eu、e2'、e3'及e4'的定義所定義的R6及R7的含義， fU代表與說明書的段落Γ )相關(guān)的如選自f°'、fu、f2'及f3'的定義所定義的R8的含義， 其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
3.如權(quán)利要求I的式I化合物， 其如選自說明書的表 I 中的 E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11 及E-12的實施方式所定義， 或如選自說明書的表 2 中的 E-13、E-14、E-15、E-16、E-17、E-18、E-19、E-20、E-21、E-22、E-23及E-24的實施方式所定義， 其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
4.如權(quán)利要求1、2或3的式I化合物，其中 R1 表示 2-(R9)-3-(Riq)-噻吩-5- -J-(R9)I-(Riq)-噻唑-2-基、·I-(Riq) -2- (R9) -3-(Rn)-苯-5-基、I-(Riq) -2- (R9) -4-(Rn)-苯-5-基、5_(R9) -4-(Riq)-吡啶-2-基、2- (R9) -3- (Riq)-吡啶-5-基、5- (R9) -3- (Riq)-吡啶-2-基、5- (R9) -4- (Riq)-嘧啶-2-基、2- (R9)-嘧啶-5-基、3- (R9) -4- (Riq)-噠嗪-6-基、2- (R9) -3- (Riq)-吡嗪-5-基、·1，I-ニ甲基-1，3-ニ氫異苯并呋喃-5-基、3' H-螺[環(huán)丙烷-1,1'-異苯并呋喃]-5'-基、3，3-ニ甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-6-基或2H-螺[苯并呋喃-3，I'-環(huán)丙燒]-6-基，其中 R9為氫、鹵素、氰基、異丙基、異丁基、叔丁基、異丙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、こ氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、五氟こ基、ニ氟甲基、1，I-ニ氟こ-1-基、三氟甲氧基、ニ氣甲氧基、五氣硫基、2-氛基_丙_2_基、I-甲基-環(huán)丙-I-基、I-甲基-環(huán)丁-I-基、I-氰基-環(huán)丙-1-基、I-氰基-環(huán)丁-1-基、I-甲氧基-こ-1-基、2-甲氧基-丙-2-基、1-輕基_こ_1_基、2-輕基_丙-2-基或3-(1-2C-燒基)-氧雜環(huán)丁燒_3~基， Rici為氫、南素、氰基、甲基、こ基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基甲基， R11為氫、氟或氯； R2表不1-5C-燒基、ニ氣甲基、五氣こ基、1-3C-燒氧基-1-2C-燒基、1-3C-燒氧基-3C-烷基或4-7C-環(huán)烷基，該4-7C-環(huán)烷基可任選地被氟、羥基、甲氧基和/或甲基單取代或ニ取代，且其中，在5-7C-環(huán)烷基系統(tǒng)的情況下，一個亞甲基可任選地被氧置換； R3及R4獨立地選自氫及1-3C-烷基，或 R3及R4 —起且與他們連接的碳原子一起形成3-6C-環(huán)烷烴環(huán)； R5表示氫或甲基； R6表不甲基、こ基、丙基或異丙基，且R7表不氣、甲基或こ基，或R6及R7 —起且與他們連接的碳原子一起形成5-6C-環(huán)烷烴環(huán)，其中一個亞甲基可任選地被氧置換， 該環(huán)可任選地含有一個雙鍵，和/或 該環(huán)可任選地被氟、輕基、1-2C-燒氧基和/或1-2C-燒基單取代或ニ取代； R8表不氫、こ酰氧基或輕基； 其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4的式I化合物，其中 R1 表示 2-(R9)-噻吩-5-基、ト(R9)-2-(Riq)-苯-4-基、I -(R9)-3-(Riq)-苯-4-基、4- (R9)-苯-I-基、3_叔丁基苯基、3_ ニ氣甲基苯基、1,2，3_ ニ氣-苯-5-基、1，3- ニ氟-苯 _5~ 基、5-(R9)-卩比淀 ~2~ 基、2-(R9)-卩比淀-5-基、5-(R9)-3-(Riq)-卩比淀 ~2~ 基、2-(R9)-嘧啶-5-基、5-(R9)-4-(R10)-噻唑-2-基、1，I-ニ甲基-1，3-ニ氫異苯并呋喃_5_基或3，3- ニ甲基-2，3- ニ氫苯并呋喃-6-基，其中 R9為氟、氯、溴、氰基、異丙基、異丁基、異丙烯基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、五氟こ基、ニ氟甲基、1，I-ニ氟こ-1-基、三氟甲氧基、ニ氣甲氧基、五氣硫基、2_氛基-丙_2_基、I-甲基-環(huán)丙-I-基、I-甲基-環(huán)丁-I-基、I-氰基-環(huán)丙-I-基、I-氰基-環(huán)丁 -I-基、2-甲氧基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基或3_甲基-氧雜環(huán)丁燒-3-基， Rici為氫、甲基、氰基、氟或氯； R2表示こ基、異丙基、2- 丁基、異丁基、叔丁基、3-戊基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基甲基、I-甲氧基こ基、2-甲氧基-丙-2-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃-2-基； R3及R4獨立地選自甲基及こ基，或 R3及R4 —起且與他們連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷或環(huán)戊烷環(huán)； R5表示氫； R6及R7獨立地表示甲基或こ基，或R6及R7 —起且與他們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊-2-烯-1，I- ニ基環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、4，4- ニ氟環(huán)己烷-1，I- ニ基環(huán)或四氫吡喃-4，4- ニ基環(huán)； R8表不氫或輕基； 其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5的式I化合物，其中 R1表不4-ニ氣甲基苯基、3-ニ氣甲基苯基、4-(I，I- _■氣-こ-1 -基)-苯基、4_甲基苯基、4-異丙基苯基、4-異丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-異丙烯基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、3，5- ニ氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-五氟硫基苯基、4-全氟こ基-苯基、2-三氟甲基-吡唳-5-基、5_ ニ氣甲基_卩比唳-2-基、3_氣_4_ ニ氣甲基_苯基、2_氣_4_ ニ氣甲基_苯基、3-氟-5- ニ氟甲基_卩比唳~2~基、3-氰基-4- ニ氟甲基_苯基、4- (2-氰基-丙-2-基)-苯基、4- (2-羥基-丙-2-基)-苯基、4-環(huán)丙基苯基、4- (I-甲基環(huán)丙-I-基)-苯基、4- (I-氰基環(huán)丙-I-基)-苯基、2-三氟甲基-噻吩-5-基、5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基或2-叔丁基-嘧啶-5-基； R2表示こ基、異丙基、叔丁基、甲氧基甲基、I-甲氧基こ基、2-甲氧基-丙-2-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或四氫吡喃-4-基； R3為甲基且R4為甲基，或 R3及R4 —起且與他們連接的碳原子一起形成環(huán)丁烷環(huán)； R5表示氫； R6表示甲基且R7表示甲基，或 R6及R7 —起且與他們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊-2-烯-1，I- ニ基環(huán)、環(huán)己烷環(huán)或四氫吡喃_4，4- ニ基環(huán)； R8表不氫； 其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。
7.如權(quán)利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I*
8.如權(quán)利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I#
9.如權(quán)利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I***
10.如權(quán)利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I**#
11.如權(quán)利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I*****
12.化合物，其選自(3' R，9' S)-4 '-異丙基-7' ，7' - ニ甲基-3' -(4-(三氟甲基)苯基)-6' ,T，8'，9'-四氫-3' H-螺[環(huán)戊烷-1,1'-呋喃并[3，4-c]喹啉]-9'-醇
13.由如權(quán)利要求I至12中至少ー項的化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或無機(jī)或有機(jī)堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽。
14.藥物組合物，其含有如權(quán)利要求I至12中至少ー項的化合物或如權(quán)利要求13的藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選地ー種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
15.如權(quán)利要求I至12中至少ー項的化合物或如權(quán)利要求13的藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防可通過抑制酶膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)而影響的疾病、障礙或病癥，例如心肌代謝障礙或心血管障礙，例如血脂異常或動脈粥樣硬化，或用于升高HDL膽固醇和/或降低LDL膽固醇， 任選地與一種或多種例如包括他汀的其它治療劑組合。
16.至少ー種如權(quán)利要求I至12中至少ー項的化合物或如權(quán)利要求13的藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物適于治療或預(yù)防可通過抑制酶膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)而影響的疾病、障礙或病癥，例如心血管、心肌代謝或相關(guān)病癥。
17.—種制備如權(quán)利要求14的藥物組合物的方法，其包括將如權(quán)利要求I至12中至少ー項的化合物或如權(quán)利要求13的藥學(xué)上可接受的鹽與ー種或多種惰性載體和/或稀釋劑組合或混合。
18.—種制備如權(quán)利要求I至12中至少ー項的式I化合物或如權(quán)利要求13的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括說明書的“一般合成”部分中所示的方法a、b、c和/或d中的一或多者。
19.一種自式II及式III化合物制備式IV化合物的方法，該式IV化合物例如為合成式I化合物中的中間體，
20.一種自式II及式III化合物制備式IV化合物的方法，該式IV化合物例如為合成式I化合物中的中間體，
21.—種自式L及式III化合物制備式LI化合物的方法，該式LI化合物例如為合成式I化合物中的中間體，
全文摘要
本發(fā)明涉及由式(I)定義的化合物，其中變量R1-R8如說明書中所定義，這些化合物具有有價值的藥理學(xué)活性。具體地，這些化合物為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的抑制劑，因此適于治療及預(yù)防可通過抑制此酶而影響的疾病。
文檔編號A61K31/4741GK102869667SQ201180019887
公開日2013年1月9日 申請日期2011年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月19日
發(fā)明者H.瓦格納, D.博塔, K.?？怂? R.喬萬尼尼, D.W.哈姆普雷克特, I.科內(nèi)茲基, R.斯特雷克, T.特里塞爾曼 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司