專利名稱：一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，特別是涉及一種治療高血脂癥、高血壓病的中藥顆粒劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病就是心臟血管和腦血管的基本統(tǒng)稱，心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，即使應(yīng)用目前最先進、完善的治療手段，仍有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心腦血管疾病的人高達1500萬人，居各種死因首位。心腦血管疾病已成為人類死亡病因最高的頭號殺手，也是人們健康的“無聲兇煞”，心腦血管疾病具有“發(fā)病高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥高”四高一多的特點；心腦血管疾病中的高血脂癥是一種全身性疾病，是指血中膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為血脂異常；高血脂癥是導(dǎo)致動脈硬化的元兇，而動脈硬化是導(dǎo)致心腦血管疾病最主要的罪魁禍?zhǔn)祝恍哪X血管疾病中的高血壓病是指在靜息狀態(tài)下動脈收縮壓和/或舒張壓增高 (>=140/90mmHg)，常伴有脂肪和糖代謝紊亂以及心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，高血壓病是一種以動脈血壓持續(xù)升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。目前用于治療高血脂癥的藥物主要有西藥品種他汀類、 貝特類、煙酸類等，中藥品種有山莊降脂片、降脂靈膠囊、維脂康膠囊等；治療高血壓病的藥物主要有西藥品種地平類、普利類、利尿降壓劑等，中藥品種有牛黃降壓片，山楂降壓片，菊明降壓片等。蒽醌糖苷是決明子降血脂的主要成分之一，其蒽醌苷元主要為大黃酚和大黃素， 蒽醌糖苷能減少腸道對膽固醇的吸收，增加排泄，通過反饋調(diào)節(jié)LDL代謝，降低血清膽固醇水平，延緩和抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，臨床上常以水煎浸膏或原生藥細粉入藥；山楂中的三萜酸以齊墩果酸和熊果酸為代表，具有一定的降血脂和抗動脈粥樣硬化的作用，服后血脂顯著下降，眼球脂質(zhì)斑塊沉著明顯減輕，主動脈塊面積減少，主動脈、冠狀動脈粥樣硬化病變減輕。山楂中總黃酮能夠降低高血脂大鼠血清中膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的含量，升高大鼠血清中高密度脂蛋白膽固醇的含量；荷葉具有調(diào)節(jié)血脂的功能， 主要活性成分為黃酮和生物堿，作用特點主要是促進膽固醇的代謝，其水煎劑能降低全血脂比粘度，紅細胞壓積，從而改善血液濃粘狀態(tài)，對于防治高血脂癥、肥胖以及動脈粥樣硬化等并發(fā)癥具有重要意義。由上述各藥材活性成分的資料可見，中藥制劑中各活性成分含量的高低將直接影響到中藥制劑的療效，最大程度上提高制劑中的活性成分極為重要?，F(xiàn)有技術(shù)中山莊降脂片是將決明子、山楂、荷葉三味藥材水煎煮三次，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏，加入輔料適量，混勻，減壓干燥，粉碎成細粉，制粒，干燥，壓片，包糖衣制備而成。該工藝繁瑣，生產(chǎn)效率低下。本發(fā)明人起初將決明子、山楂、荷葉三味藥材采用傳統(tǒng)的多功能提取罐水煎煮，提取液經(jīng)濃縮后，用噴霧干燥器噴霧干燥成干膏粉，加入適宜的輔料混合制粒制備顆粒劑，極大地簡化了生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)效率也得到了明顯提升，然而噴霧干燥進風(fēng)溫度達20(T30(TC，其使物料成為霧滴分散在熱空氣中，物料于熱空氣呈并流、逆流或混流的方式互相接觸，使水分迅速蒸發(fā)，達到干燥的目的，但噴霧干燥有熱效率低，一般為3(Γ50%，體積龐大，生產(chǎn)能力低，投資高等缺點，在中藥浸膏的干燥過程中易出現(xiàn)粘壁和結(jié)塊問題，造成提取液中有效成分被破壞，極大的降低了物料中活性成分的含量，采用現(xiàn)有技術(shù)制成的顆粒劑，在服用相同劑量的前提下，其治療效果將大打折扣。此外，現(xiàn)有技術(shù)中山莊降脂片質(zhì)量控制方法僅采用決明子對照藥材進行了薄層色譜鑒別，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，患者用藥安全性和產(chǎn)品治療效果都得不到保證。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是提供一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑。本發(fā)明目的之二是提供一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法。本發(fā)明目的之三是提供一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的質(zhì)量控制方法。本發(fā)明的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，由決明子、山楂、荷葉、糊精、阿司帕坦和雜果粉末香精組成，其配制方法為先將決明子1240g、山楂620g、荷葉420g三味中藥材水煎，用其提取物制成IOOOg中藥顆粒劑干膏粉，再用該干膏粉按以下分量配制
干膏粉 430 500g糊精450 550g
阿司帕坦5 40g雜果粉末香精 2 10g
將上述成分制成IOOOg中藥顆粒劑。本發(fā)明所述治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑較好的配方為 干膏粉450g糊精539g 阿司帕坦 8g 雜果粉末香精 3g
所述的阿司帕坦為一種蛋白型非糖甜味劑，其甜味是蔗糖甜度的180 200倍，無現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品中人造甜味品的苦味、土味、化學(xué)味及金屬味，且含熱量低，本發(fā)明中藥顆粒劑配方中加入甜味劑阿司帕坦，其口感與現(xiàn)有技術(shù)制備的顆粒劑相比得到了顯著改善，提高了患者用藥的順應(yīng)性。本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法包括如下步驟
步驟1、將決明子、山楂、荷葉用多功能提取罐水煎煮3次，第一次加10倍藥材量的水， 煎煮2小時；第二次加8倍藥材量的水，煎煮2小時，第三次加8倍藥材量的水，煎煮2小時， 每次提取均控制在微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在0. 05、. IMpa，溫度控制在98 102°C，合并三次提取液；
步驟2、將上述提取液過濾后，用三效濃縮器濃縮成浸膏，濃縮時溫度控制在6(T90°C， 蒸汽壓力控制在0. 05 0. IMpa，真空度控制在0. 02 0. IMpa，濃縮至相對密度為1. 2(Tl. 30 ； 步驟3、將浸膏進行真空帶式干燥成干浸膏，干燥時物料溫度控制在4(T70°C，真空壓力控制在-0. 08ΜρεΓ-0. 12Mpa，進料速度控制在15 20L/h，料帶傳送速度控制在2(T30cm/ min，優(yōu)選物料溫度為5(T60°C，真空壓力為-0. IMpa，進料速度為15L/h，料袋傳送速度為 25cm/min ；
步驟4、將干浸膏過6(Γ80目篩，制備出干浸膏粉；
步驟5、將干膏粉與糊精、阿司帕坦、雜果粉末香精，置于濕法制粒機中，干混3、分鐘， 加入509Γ95%乙醇，制粒2飛分鐘，干燥，制得本發(fā)明中藥顆粒劑，其中干混時間優(yōu)選5分鐘，乙醇濃度優(yōu)選75%，制粒時間優(yōu)選4分鐘。
真空帶式干燥機是一種連續(xù)進料、連續(xù)出料形式的接觸式真空干燥設(shè)備，由于物料直接進入高真空度下經(jīng)過一段時間逐步干燥，干燥后所得的顆粒有一定程度的結(jié)晶效益，同時從微觀結(jié)構(gòu)上看內(nèi)部有微孔，直接粉碎到所需要的粒徑后，顆粒的外觀好，對于速溶產(chǎn)品，可以大大提升產(chǎn)品的檔次；采用真空帶式干燥機可以直接將濃縮浸膏送入干燥機中進行干燥，無需添加任何輔料，這樣可以減少最終產(chǎn)品的服藥量，提高產(chǎn)品檔次，產(chǎn)品在整個干燥過程中，處于真空、封閉環(huán)境，干燥過程溫和，本發(fā)明治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法中，濃縮后的浸膏由現(xiàn)有技術(shù)的噴霧干燥改變成真空帶式干燥，使本發(fā)明中藥顆粒劑中主要活性成分比現(xiàn)有技術(shù)顆粒劑大幅提高大黃酚含量提高了 55%，熊果酸含量提高了 150%，總黃酮含量提高了 58%，用本發(fā)明方法制備的中藥顆粒劑可以最大限度的保留原材料中的有效成分；在產(chǎn)能上，用真空帶式干燥機制備的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑干膏粉為8(Tl00kg/小時，用噴霧干燥機制備的中藥顆粒劑干膏粉為2(T2^g/小時，生產(chǎn)能力提高了 4倍，生產(chǎn)過程能耗降低了 50%以上。本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的質(zhì)量控制方法包括以下內(nèi)容
1、性狀本品為棕褐色至褐色的顆粒；味甜、微酸。2、鑒別與測定
(1)決明子的鑒別取本發(fā)明中藥顆粒劑5g，研細，加乙醇20ml，在功率為250W，頻率為40KHz的條件下超聲處理1小時，冷卻至室溫，濾過，濾液蒸干，殘渣加稀鹽酸IOml使溶解，再加氯仿20ml加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，移至分液漏斗中，分取氯仿層，酸液用氯仿提取2次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液； 另取決明子對照藥材Ig (購自中國食品藥品檢定研究院，本品為豆科植物決明子Cassia obtusifolia L.干燥成熟種子)，加入乙醇10ml，用上述方法制成對照藥材溶液，再取大黃素(購自中國食品藥品檢定研究院；大黃素(Emodin)對照品系供中國藥典一部大黃、首烏藤、七寶美髯顆粒、更年安片、夜寧糖漿、胃腸安丸、首烏丸、衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成分制劑第4冊清血內(nèi)消丸、第5冊復(fù)方首烏補液、第7冊勝濟鱉甲丸、第8冊小敗毒膏、第10冊安眠補腦糖漿、第12冊茵蓮清肝合劑、第13冊生血寶顆粒、第15冊復(fù)方消痔栓、第17冊巴戟補酒、第19冊獨圣活血片等品種項下鑒別或含量測定用)、大黃酚(購自中國食品藥品檢定研究院；大黃酚(Chrysophanol)對照品系供中國藥典一部大黃項下含量測定，含量以99. 6% 計)對照品，加甲醇制成每毫升中含Img大黃素和Img大黃酚的混合溶液，作為對照品溶液， 按照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液5μ 1，對照品、對照藥材溶液各2μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以沸程為3(T60°C的石油醚-甲酸乙酯-甲酸的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外線波長為365nm的紫外光燈下檢視，所述的石油醚甲酸乙酯甲酸比例為15 5 1，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙黃色熒光斑點，置氨氣中熏后，日光下檢視，斑點變?yōu)榧t色。(2)山楂的鑒別取本發(fā)明中藥顆粒劑40g，研細，加乙醚150ml，水浴加熱回流2 小時，濾過，濾液揮干，殘渣用IOml沸程為3(T60°C的石油醚浸泡2分鐘，傾去石油醚，殘渣加無水乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品(購自中國食品藥品檢定研究院；熊果酸⑶rsolicacid)對照品供中國藥典夏枯草、七味都氣丸、大山楂丸、山楂化滯丸、 六味地黃丸，衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第5冊麥味地黃片、杞菊地黃片、第8冊調(diào)胃舒肝丸、第11冊六味地黃丸(濃縮丸)、第12冊小兒胃寶丸、第13冊溫中止瀉丸、第15冊心可
6舒膠囊、第16冊心可舒片、第17冊降脂靈片等品種項下鑒別或含量測定用)，加無水乙醇制成每毫升含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液。按照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10 μ 1， 對照品溶液2μ1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置紫外線波長為365nm的紫外光燈下檢視，所述的甲苯醋酸乙酯甲酸比例為 20 4 0.5，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯橙黃色熒光斑點。(3)荷葉的鑒別取本發(fā)明中藥顆粒劑5g，研細，加甲醇50ml，在功率為250W，頻率為40KHz的條件下超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至10，置分液漏斗中，用氯仿振搖提取3次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干， 殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品液。另取荷葉對照藥材2g (購自中國食品藥品檢定研究院；本品為睡蓮科植物Nelumbo nucifera Gaertn.的干燥葉的粉末，系供國家藥品監(jiān)督管理局《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編(中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)部分)》內(nèi)科心系分冊降脂寧膠囊 WS-11287 (ZD-1287) -2002，降脂寧顆粒(WS-11122 (ZD-1122) -2002)項下薄層色譜鑒別用)，同法制成對照藥材溶液，按照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-醋酸乙酯-二乙胺為展開劑，展開，取出，晾干，置105°C烘10分鐘，噴以改良碘化鉍鉀試液，所述的環(huán)己烷醋酸乙酯二乙胺比例為6 4 1。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；
(4)含量測定
按照高效液相色譜法測定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0. 1%磷酸為流動相，檢測波長為2Mnm，理論塔板數(shù)按大黃酚計算不低于5000，所述的甲醇-0. 1%磷酸的比例優(yōu)選84 16;精密稱取大黃酚對照品，加無水乙醇-醋酸乙酯溶解并稀釋成每毫升含有25yg溶液，即得對照品溶液，所述的無水乙醇醋酸乙酯的比例優(yōu)選2 1;取裝量差異項下的本發(fā)明中藥顆粒劑，置研缽中研磨，精密稱取0. 65g置IOOml錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，稱重，在功率為250W、頻率為40KHz的條件下超聲處理45分鐘，取出，冷卻至室溫，用甲醇補足減失重量，濾過，精密量取續(xù)濾液20ml置燒瓶中，水浴蒸干，加10%鹽酸 20ml、氯仿20ml，水浴回流水解1小時，取出，冷卻至室溫，置分液漏斗中，分取氯仿液，回流瓶用氯仿沖洗3次，每次20ml，每次沖洗液置分液漏斗中，強力振搖萃取3次，合并氯仿液， 水浴蒸干，再加無水乙醇-醋酸乙酯溶解并定容至IOml，搖勻，用0. 45 μ m微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液，所述無水乙醇醋酸乙酯比例優(yōu)選2 1;分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μ 1，注入液相色譜儀，測定峰面積，計算大黃酚的含量。本發(fā)明治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑每袋8g含決明子以大黃酚計，不少于 4. Omg0現(xiàn)有技術(shù)的山莊降脂片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅對決明子進行薄層鑒別，未制定含量測定項，在當(dāng)今對藥品質(zhì)量與安全要求越來越高的環(huán)境下，該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已明顯不能滿足產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控的要求。本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的質(zhì)量控制方法采用薄層色譜法檢測決明子、山楂、荷葉中的有效成分，并增加了高效液相色譜法對大黃酚的含量測定。與現(xiàn)有技術(shù)的山莊降脂片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比，本發(fā)明中藥顆粒劑質(zhì)量控制方法增加了山楂、 荷葉的薄層鑒別，并對決明子、山楂、荷葉薄層鑒別方法中供試品和對照品溶液的制備方
7法，薄層展開條件進行了改進提高；增加了決明子中大黃酚的含量測定，并對方法中供試品和對照品溶液的制備方法、測定條件也進行了改進提高，采用本發(fā)明中藥顆粒劑質(zhì)量控制方法能更有效的對產(chǎn)品中多個有效成分同時進行控制，有效的保證了產(chǎn)品質(zhì)量，提高了產(chǎn)品療效和患者用藥安全性。本發(fā)明采用高效液相色譜法測定兩種工藝制得的中藥顆粒劑中的活性成分含量， 并結(jié)合藥效學(xué)試驗比較了兩種工藝制得的中藥顆粒劑的產(chǎn)品試驗結(jié)果，證明了采用本發(fā)明方法制備的中藥顆粒劑，在處方中各味藥材所含活性成分、制備工藝和適宜的輔料共同作用下，較現(xiàn)有技術(shù)制得的顆粒劑治療效果有了顯著的提升。下面通過試驗數(shù)據(jù)證明本發(fā)明具有的積極效果
所選擇的樣品R1為現(xiàn)有技術(shù)山莊降脂顆粒，由決明子、山楂、荷葉三味藥材用多功能提取罐水煎煮，，濾過，濃縮成浸膏后，用噴霧干燥器噴霧干燥制成干膏粉，再與適宜的輔料混合制粒、干燥制得；R2為本發(fā)明中藥顆粒劑。第一部分R1與R2的主要活性成分含量測定比較
采用高效液相色譜法對Rl與R2各10批次進行檢驗，比較兩種顆粒劑中主要活性成分的含量，結(jié)果見表1、表2、表3。1、R1與R2中大黃酚的含量測定
步驟1、用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0. 1%磷酸為流動相，檢測波長為 254nm，理論塔板數(shù)按大黃酚計算不低于5000，所述的甲醇-0. 1%磷酸的比例為84 :16。步驟2、精密稱取大黃酚對照品，加無水乙醇-醋酸乙酯溶解并稀釋成每毫升含有 25yg溶液，即得對照品溶液，所述的無水乙醇醋酸乙酯的比例為選2 :1。步驟3、取裝量差異項下的中藥顆粒劑，置研缽中研磨，精密稱取0. 65g置IOOml錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，稱重，在功率為250W、頻率為40KHZ條件下超聲處理45分鐘， 取出，冷卻至室溫，用甲醇補足減失重量，濾過，精密量取續(xù)濾液20ml置燒瓶中，水浴蒸干， 加10%鹽酸20ml、氯仿20ml，水浴回流水解1小時，取出，冷卻至室溫，置分液漏斗中，分取氯仿液，回流瓶用氯仿沖洗3次，每次20ml，每次沖洗液置分液漏斗中，強力振搖萃取3次， 合并氯仿液，水浴蒸干，再加無水乙醇-醋酸乙酯溶解并定容至IOml，搖勻，用0. 45 μ m微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液，所述的無水乙醇醋酸乙酯的比例為選2 :1。步驟4、測定分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，測定峰面積，計算大黃酚的含量。2、Rl與R2中熊果酸的含量測定
步驟1、用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-磷酸-三乙胺為流動相，檢測波長為210nm，理論塔板數(shù)按熊果酸計算不低于3000，所述的甲醇-水-磷酸-三乙胺比例為 87 13 0. 2 0. 04。步驟2、精密稱取熊果酸對照品，加甲醇水溶液溶解并稀釋制成每Iml含有10 μ g 的對照品溶液。步驟3、取裝量差異項下的中藥顆粒劑，置研缽中研磨，精密稱取1. 0g，置IOOml量瓶中，精密加入甲醇50ml，稱重，在功率為250W、頻率為40KHZ條件下超聲處理30分鐘，取出，冷卻至室溫，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。步驟4、測定分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μ 1，注入液相色譜
8儀，測定峰面積，計算熊果酸的含量。3、Rl與R2中總黃酮的含量測定
步驟1、精密稱取蘆丁對照品0. 0266g，置于50ml量瓶中，加乙醇適量，在功率為250W、 頻率為40KHZ條件下超聲處理使溶解，放冷至室溫，加乙醇至刻度，搖勻，精密量取20ml，置于50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得對照品溶液；
步驟2、取裝量差異項下的中藥顆粒劑，置研缽中研磨，精密稱取1. 0g，加乙醇適量，在功率為250W、頻率為40KHZ條件下超聲處理使溶解，冷卻至室溫，加乙醇至刻度，搖勻，濾過，即得供試品溶液；
步驟3、精密量取對照品溶液和供試品溶液各anl，分別置25ml量瓶中，以乙醇為空白， 按照紫外-可見分光光度法試驗在500nm的波長處測定吸光度，計算總黃酮含量。表1 Rl與R2中大黃酚的含量測定結(jié)果單位mg/g
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表2 Rl與R2中熊果酸的含量測定結(jié)果單位mg/gRl I 11批號總賣鋼舍量 1 批號■S賣麵舍會iiiioi2.131 I 108911i. 2 5 61011022 lC o 1 !0 90213211011032 0β8 10 903I 29 1012012120 I IOiOOl1.4021012021 993 i0!0fl21J3S1012012 0 5 I 101003L2941103012.0M I IlOlftI1—3071103022 048 I 1101021.2691103032103 11010313101104012 0P1 J 110101IJ7S
試驗數(shù)據(jù)分析說明R2由于采用了真空帶式干燥機對浸膏進行干燥，最大程度上保留了藥材中的活性成分，對提高本發(fā)明中藥顆粒劑的療效具有積極的作用。R2比Rl的主要活性成分提高幅度為大黃酚陽％，熊果酸150%，總黃酮58%。第二部分R1與R2的藥效學(xué)研究 1、抗高血脂作用
考察了 Rl與R2對高脂血癥小鼠血脂的影響，采用小鼠高脂血癥模型，灌胃(ig)給藥進行了比較研究，Rl與R2對高脂血癥小鼠的血脂影響結(jié)果見表4。實驗方法取健康小鼠48只，雌雄各半，隨機分為4組。正常對照組每天上午灌胃m吐溫溶液20ml · kg"1,下午灌胃蒸餾水20ml · kg_S連續(xù)7天；高脂血癥模型對照組 每天上午灌胃洲吐溫溶液20 ml · kg—1，下午灌胃脂肪乳劑20 ml · kg—1，連續(xù)7天；Rl給藥組每天上午灌胃Rl 2%吐溫溶液，以顆粒劑重量計，劑量為5g噸一，下午灌胃脂肪乳劑 20ml ·kg—1，連續(xù)7天。R2給藥組每天上午灌胃R2洲吐溫溶液，以顆粒劑重量計，劑量為 5g Ag:下午灌胃脂肪乳劑20ml .kg—1，連續(xù)7天。各組灌胃體積均為lml/100g，各組動物最后一次灌胃后，禁食不禁水1 后，眼眶取血，分離血清。采用酶試劑CE-COD-POD法測定血清總膽固醇(TC)和酶試劑GPO-POD法測定血清甘油三脂(TG)。表4 Rl與R2對高脂血癥小鼠血脂的影響(X 士S)
請綱働歡 TC TC珠低 TG TG·-低率 __(K)_(mmol/L)_率陶 (mmol/L)_
iE 樹 _123-13±0i39 I140 土0·I
高前血癥禁^“組125J8+0.47" /2iB±0J7*/
Ria-HlI123.26+0-76 44 56I72±D.71 .16.50
R2給HI!(22S7+0.B2 51 19145+0.54*23.61
注*P<0. 05，**P<0. 01，與正常對照組相比較；#P<0. 05，##P<0. 01，與高脂血癥模型組比較。TC降低率、GT降低率與高脂血癥模型組相比較。結(jié)果表明(1)高脂血癥模型組與正常對照組比較，能顯著升高TC (#P<0. 01)，TG(*P <0.05)，說明本方法造模成功。(2)與高脂血癥模型組相比較，Rl給藥組與R2給藥組均能顯著降低高血癥小鼠的TC (##Ρ<0· 01)和TG (#Ρ<0· 05)，降低率分別為44. 56%,51. 19% 和16. 50%,29. 61%。然而在TC和TG降低程度上，R2給藥組明顯優(yōu)于Rl給藥組，表明R2對高脂血癥的治療具有更加顯著的療效。
2、抗高血壓作用
考察了 Rl與R2對自發(fā)性高血壓大鼠的降血壓作用，選擇SHR大鼠24只，雌雄各半，體重為220 士 20g。測試前將大鼠放入37 士 1°C電熱恒溫箱內(nèi)加溫，IOmin后用CRB- II型大鼠電腦血壓心率儀間接測定大鼠尾動脈收縮壓(SBP)及心率(HR)。正式試驗前每天測壓訓(xùn)練一次，約2周，待大鼠適應(yīng)環(huán)境、血壓穩(wěn)定后，按體重和血壓隨機分成3組，每組8只，分別灌胃服蒸餾水，Rl以顆粒劑重量計，劑量為5g · kg"1, R2以顆粒劑重量計，劑量為5g · kg—1，灌胃體積均為lml/100g，對照組灌服蒸餾水，連續(xù)給藥14天，測定給藥前及給藥后Ih的收縮壓和心率，采用兩組間t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理，各給藥組均與對照組比較收縮壓(SBP)及心率(HR)均數(shù)差異的顯著性。Rl與R2對自發(fā)性高血壓大鼠的降血壓作用結(jié)果見表5。 表5 Rl與R2對自發(fā)性高血壓大鼠的降血壓作用結(jié)果(I 士 S)
注收縮壓下降1. 33 kPa為有效，與對照組比較，*P<0. 05。結(jié)果表明，對照組大鼠在試驗期中血壓逐步上升。兩組顆粒劑給藥組連續(xù)灌服給藥后，血壓緩慢下降，Rl給藥組和R2給藥組14d中收縮壓平均下降值分別為1. 73士0. 42 和2.70士0.39kPa，與對照組相比有顯著差異，P值均<0.01。如以14d平均收縮壓下降 1. 33kPa作為有效降壓指標(biāo)，SHR給予Rl與R2 5g/kg后，其血壓下降的有效率分別為75% 和100%，兩組顆粒劑對SHR心率無明顯影響。上述結(jié)果表明，R2每日5g/kg，連續(xù)給藥14d， 對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用優(yōu)于Rl。本發(fā)明對Rl與R2進行了抗高血脂、抗高血壓等試驗比較，結(jié)果表明在抗高血脂作用方面，R2給藥組和Rl給藥組均能顯著降低高血癥小鼠的TC和TG，但在TC和TG降低程度上，R2給藥組明顯優(yōu)于Rl給藥組，表明R2對高脂血癥的治療具有更加顯著的療效。在抗高血壓作用方面，R2給藥組有優(yōu)于Rl給藥組對自發(fā)性高血壓大鼠的降血壓作用。此外， R2相關(guān)活性成分含量測定結(jié)果也證實其能在更大程度上保留主要活性成分，對提高本發(fā)明中藥顆粒劑療效具有積極的效果。若非特指，本發(fā)明所用的原材料均為市售商品，所有化學(xué)試劑均可從普通試劑商店購得。
1具體實施例方式以下實施例旨在說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實施例1
一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，是先將決明子1240g、山楂620g、荷葉420g三味中藥材水煎，用其提取物制成IOOOg中藥顆粒劑干膏粉，再用該干膏粉按以下分量配制 干膏粉 443g糊精550g
阿司帕坦 5g雜果粉末香精 2g
將干膏粉與糊精、阿司帕坦、雜果粉末香精，置于濕法制粒機中，干混3分鐘，加入95% 乙醇制粒5分鐘，干燥，按照Sg/袋分裝成袋，制得本發(fā)明中藥顆粒劑。實施例2
一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，是先將決明子1240g、山楂620g、荷葉420g三味中藥材水煎，用其提取物制成IOOOg中藥顆粒劑干膏粉，再用該干膏粉按以下分量配制 干膏粉 450g糊精539g
阿司帕坦 8g雜果粉末香精 3g
將干膏粉與糊精、阿司帕坦、雜果粉末香精，置于濕法制粒機中，干混5分鐘，加入75% 乙醇制粒4分鐘，干燥，按照Sg/袋分裝成袋，制得本發(fā)明中藥顆粒劑。實施例3
一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，是先將決明子1240g、山楂620g、荷葉420g三味中藥材水煎，用其提取物制成IOOOg中藥顆粒劑干膏粉，再用該干膏粉按以下分量配制 干膏粉 500g糊精485g
阿司帕坦 IOg雜果粉末香精 5g
將干膏粉與糊精、阿司帕坦、雜果粉末香精，置于濕法制粒機中，干混5分鐘，加入75% 乙醇制粒4分鐘，干燥，按照Sg/袋分裝成袋，制得本發(fā)明中藥顆粒劑。實施例4
一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，是先將決明子1240g、山楂620g、荷葉420g三味中藥材水煎，用其提取物制成IOOOg中藥顆粒劑干膏粉，再用該干膏粉按以下分量配制 干膏粉 430g糊精550g
阿司帕坦 IOg雜果粉末香精 IOg
將干膏粉與糊精、阿司帕坦、雜果粉末香精，置于濕法制粒機中，干混8分鐘，加入50% 乙醇制粒2分鐘，干燥，按照Sg/袋分裝成袋，制得本發(fā)明中藥顆粒劑。實施例5
一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，是先將決明子1240g、山楂620g、荷葉420g三味中藥材水煎，用其提取物制成IOOOg中藥顆粒劑干膏粉，再用該干膏粉按以下分量配制 干膏粉 500g糊精450g
阿司帕坦 40g雜果粉末香精 IOg
將干膏粉與糊精、阿司帕坦、雜果粉末香精，置于濕法制粒機中，干混5分鐘，加入75% 乙醇制粒4分鐘，干燥，按照Sg/袋分裝成袋，制得本發(fā)明中藥顆粒劑。
12
實施例6
由決明子1240g、山楂620g、荷葉420g，用多功能提取罐水煎煮3次，第一次加10倍藥材量的水，控制微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在0. 05、. IMpa,溫度控制在98 102°C，煎煮 2小時；第二次加8倍藥材量的水，控制微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在0. 05、. IMpa,溫度控制在98 102°C，煎煮2小時；第三次加8倍藥材量的水，控制微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在 0.05、. IMpa，溫度控制在98 102°C，煎煮2小時，合并三次提取液。將提取液過濾后，用三效濃縮器濃縮成浸膏；濃縮時溫度控制在6(T90°C，蒸汽壓力控制在0. 05、. IMpa，真空度控制在0. 02、. IMpa，濃縮至相對密度為1. 2(Tl. 30的浸膏；將浸膏進行真空帶式干燥成干浸膏，干燥時物料溫度控制在5(T60°C，真空壓力控制在-0. IMpa，進料速度控制在15L/h， 料帶傳送速度控制在25cm/min ；干燥后將干浸膏粉碎過60目篩，制備出IOOOg本實施例中藥顆粒劑干浸膏粉。通過不同批次或產(chǎn)地的藥材重復(fù)試驗，制備IOOOg的本發(fā)明中藥顆粒劑干膏粉重量在43(T500g范圍內(nèi)。實施例7本發(fā)明中藥顆粒劑的質(zhì)量控制方法性狀本品為棕褐色至褐色的顆粒；味甜、微酸。鑒別(1)決明子的鑒別取本發(fā)明實施例2的中藥顆粒劑5g，研細，加乙醇20ml， 在功率為250W，頻率為40KHz的條件下超聲處理1小時，冷卻至室溫，濾過，濾液蒸干，殘渣加稀鹽酸IOml使溶解，再加氯仿20ml加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，移至分液漏斗中，分取氯仿層，酸液用氯仿提取2次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取決明子對照藥材lg，加入乙醇10ml，按照上述方法制成對照藥材溶液。 再取大黃素、大黃酚對照品，加甲醇制成每毫升中含Img大黃素和Img大黃酚的混合溶液， 作為對照品溶液。按照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液5 μ 1，對照品、對照藥材溶液各 2 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以沸程為3(T60°C的石油醚-甲酸乙酯-甲酸的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外線波長為365nm的紫外光燈下檢視，所述的石油醚甲酸乙酯甲酸比例為15 5 :1。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙黃色熒光斑點，置氨氣中熏后，日光下檢視，斑點變?yōu)榧t色。(2)山楂的鑒別取本發(fā)明實施例2的中藥顆粒劑40g，研細，加乙醚150ml，水浴加熱回流2小時，濾過，濾液揮干，殘渣用IOml沸程為3(T60°C的石油醚浸泡2分鐘，傾去石油醚，殘渣加無水乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取熊果酸對照品，加無水乙醇制成每毫升含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液。按照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10 μ 1，對照品溶液2 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置紫外線波長為365nm的紫外光燈下檢視，所述的甲苯醋酸乙酯甲酸比例為 20 4 0.5。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯橙黃色熒光斑點。(3)荷葉的鑒別取本發(fā)明實施例2的中藥顆粒劑5g，研細，加甲醇50ml，在功率為250W，頻率為40KHz的條件下超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水25ml使溶解， 用40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10，置分液漏斗中，用氯仿振搖提取3次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品液。另取荷葉對照藥材2g，用上述方法制成對照藥材溶液。按照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-醋酸乙酯-二乙胺為展開劑，展開，取出， 晾干，置105°C烘10分鐘，噴以改良碘化鉍鉀試液，所述的環(huán)己烷醋酸乙酯二乙胺比例為6 4 1。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。含量測定按照高效液相色譜法測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0. 1%磷酸為流動相，檢測波長為2Mnm，理論塔板數(shù)按大黃酚計算不低于5000，所述的甲醇-0. 1%磷酸的比例為84 16 ；精密稱取大黃酚對照品，加無水乙醇-醋酸乙酯溶解并稀釋成每毫升含有25 μ g溶液，即得對照品溶液，所述的無水乙醇-醋酸乙酯比例為2 1 ； 取裝量差異項下的本發(fā)明實施例2的中藥顆粒劑，置研缽中研磨，精密稱取0. 65g置IOOml 錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，稱重，在功率為250W、頻率為40KHz的條件下超聲處理45分鐘，取出，冷卻至室溫，用甲醇補足減失重量，濾過，精密量取續(xù)濾液20ml置燒瓶中，水浴蒸干，加10%鹽酸20ml、氯仿20ml，水浴回流水解1小時，取出，冷卻至室溫，置分液漏斗中，分取氯仿液，回流瓶用氯仿沖洗3次，每次20ml，每次沖洗液置分液漏斗中，強力振搖萃取3 次，合并氯仿液，水浴蒸干，再加無水乙醇-醋酸乙酯溶解并定容至10ml，搖勻，用0. 45ym 微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液，所述的無水乙醇-醋酸乙酯比例為2 :1 ；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μ 1，注入液相色譜儀，測定峰面積，計算大黃酚的含量。本發(fā)明顆粒劑每袋8g含決明子以大黃酚計，不少于4. Omg0
1權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，由決明子、山楂、荷葉、糊精、阿司帕坦和雜果粉末香精組成，其配制方法為先將決明子1240g、山楂620g、荷葉420g三味中藥材水煎， 用其提取物制成IOOOg中藥顆粒劑干膏粉，再用該干膏粉按以下分量配制干膏粉 43(T500g糊精450 550g阿司帕坦5 40g雜果粉末香精 2 10g將上述成分制成IOOOg中藥顆粒劑。
2.如權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，其配方為 干膏粉450g糊精539g阿司帕坦8g雜果粉末香精 3g。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法，包括如下步驟(1)將決明子、山楂、荷葉用多功能提取罐水煎煮3次，每次提取均控制在微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在0. 05、. IMpa，溫度控制在98 102°C，合并三次提取液；(2)將上述提取液過濾后，用三效濃縮器濃縮成浸膏；(3)將浸膏在真空帶式干燥機中干燥成干浸膏；(4)將干浸膏過6(Γ80目篩，制備出干浸膏粉；(5)將干膏粉與糊精、阿司帕坦、雜果粉末香精，置于濕法制粒機中，干混；Γ8分鐘，加入509Γ95%乙醇，制粒2飛分鐘，干燥，制得治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑。
4.如權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于3次煎煮提取時，第一次加10倍藥材量的水，煎煮2小時，第二次加8倍藥材量的水，煎煮2小時，第三次加8倍藥材量的水，煎煮2小時。
5.如權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于將提取液濃縮成浸膏時，濃縮溫度為6(T90°C，蒸汽壓力為0. 05、. IMpa，真空度為 0. 02 0. IMpa，濃縮至相對密度為1. 20 1· 30。
6.如權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于進行真空干燥時，物料溫度為4(T70°C，真空壓力為-0. OSMpiT-O. 12Mpa，進料速度為 15 20L/h，料帶傳送速度為2(T30cm/min。
7.如權(quán)利要求6所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于物料溫度為5(T60°C，真空壓力為-0. IMpa，進料速度為15L/h，料袋傳送速度為25cm/min。
8.如權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于在濕法制粒機中，干混5分鐘，加入75%乙醇，制粒時間為4分鐘。
9.如權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的質(zhì)量控制方法包括以下步 驟(1)決明子的鑒別取治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑5g，研細，加乙醇20ml，在功率為250W，頻率為40KHz的條件下超聲處理1小時，冷卻至室溫，濾過，濾液蒸干，殘渣加稀鹽酸IOml使溶解，再加氯仿20ml加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，移至分液漏斗中，分取氯仿層，酸液用氯仿提取2次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液；另取決明子對照藥材lg，加入乙醇10ml，用上述方法制成對照藥材溶液，再取大黃素、大黃酚對照品，加甲醇制成每毫升中含Img大黃素和Img大黃酚的混合溶液，作為對照品溶液；按照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液5 μ 1，對照品、對照藥材溶液各2 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以沸程為3(T60°C的石油醚-甲酸乙酯-甲酸的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外線波長為365nm的紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙黃色熒光斑點，置氨氣中熏后，日光下檢視，斑點變?yōu)榧t色；(2)山楂的鑒別取治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑40g，研細，加乙醚150ml，水浴加熱回流2小時，濾過，濾液揮干，殘渣用IOml沸程為3(T60°C的石油醚浸泡2分鐘，傾去石油醚，殘渣加無水乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品，加無水乙醇制成每毫升含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液；按照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μ 1，對照品溶液2μ1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置紫外線波長為365nm的紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯橙黃色熒光斑點；(3)荷葉的鑒別取治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑5g，研細，加甲醇50ml，在功率為 250W,頻率為40KHz的條件下超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用 40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10，置分液漏斗中，用氯仿振搖提取3次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品液；另取荷葉對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液，按照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-醋酸乙酯-二乙胺為展開劑，展開，取出，晾干， 置105°C烘10分鐘，噴以改良碘化鉍鉀試液，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；(4)按照高效液相色譜法測定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0.1%磷酸為流動相，檢測波長為2Mnm，理論塔板數(shù)按大黃酚計算不低于5000 ；精密稱取大黃酚對照品，加無水乙醇-醋酸乙酯溶解并稀釋成每毫升含有25 μ g溶液，即得對照品溶液；取裝量差異項下的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，置研缽中研磨，精密稱取0. 65g置IOOml錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，稱重，在功率為250W、頻率為40KHz的條件下超聲處理45分鐘， 取出，冷卻至室溫，用甲醇補足減失重量，濾過，精密量取續(xù)濾液20ml置燒瓶中，水浴蒸干， 加10%鹽酸20ml、氯仿20ml，水浴回流水解1小時，取出，冷卻至室溫，置分液漏斗中，分取氯仿液，回流瓶用氯仿沖洗3次，每次20ml，每次沖洗液置分液漏斗中，強力振搖萃取3次， 合并氯仿液，水浴蒸干，再加無水乙醇-醋酸乙酯溶解并定容至10ml，搖勻，用0. 45 μ m微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μ 1， 注入液相色譜儀，測定峰面積，計算大黃酚的含量；所述治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑每袋8g含決明子以大黃酚計，不少于4. Omg。
10.如權(quán)利要求9所述的治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的石油醚甲酸乙酯甲酸為15 5 1 ；所述的甲苯醋酸乙酯甲酸為 20 4 0.5 ；所述的環(huán)己烷醋酸乙酯二乙胺為6:4:1 ；所述的甲醇0. 1%磷酸為84 16 ；所述的無水乙醇醋酸乙酯為2 1。
全文摘要
一種治療心腦血管疾病的中藥顆粒劑，是將決明子、山楂、荷葉用多功能提取罐水煎煮，過濾提取液，濃縮成浸膏并制成干膏粉，再與糊精、阿司帕坦、雜果粉末香精，置于濕法制粒機中，干混、制粒、干燥制得。本發(fā)明將濃縮后的浸膏由現(xiàn)有技術(shù)的噴霧干燥改變成真空帶式干燥，使本發(fā)明中藥顆粒劑中主要活性成分比現(xiàn)有技術(shù)顆粒劑大幅提高大黃酚含量提高了55%，熊果酸含量提高了150%，總黃酮含量提高了58%，用本發(fā)明方法制備的中藥顆粒劑可以最大限度的保留原材料中的有效成分；制備本發(fā)明中藥顆粒劑干膏粉為80~100kg/小時，而現(xiàn)有技術(shù)為20~25kg/小時，本發(fā)明方法生產(chǎn)能力提高了4倍，生產(chǎn)過程能耗降低了50%以上。
文檔編號A61K36/734GK102423352SQ201110413279
公開日2012年4月25日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者馮文璐, 張?zhí)m, 謝稱石, 龍超峰 申請人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司