作為類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑的?；酋０坊衔锏闹谱鞣椒?/h1>

發(fā)布時(shí)間:2025-04-28

專(zhuān)利名稱(chēng)：作為類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑的?；酋０坊衔锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及?；酋０坊衔?，所述化合物可例如用于治療由類(lèi)固醇硫酸酯酶的作用所介導(dǎo)的病癥。
一方面，本發(fā)明提供了式I化合物 其中R1是(C1-6)鹵代烷基、未被取代的(C2-6)鏈烯基、被苯基取代的(C2-6)鏈烯基、未被取代或者被1-5個(gè)取代基取代的-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基(即1，2-二氫苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中所述取代基選自-鹵素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵代烷基、未被取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)鹵代烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基、未被取代的苯基、羧基、和在苯基上被取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基或被取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自-鹵素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)鹵代烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基和羧基，或者R1是下式所示的基團(tuán) 或 或 R2是下式所示的基團(tuán)
或 或 R3和R13彼此獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，對(duì)于下述兩種組合-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個(gè)彼此獨(dú)立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系，-(C4-8)環(huán)烷基，-哌啶、四氫吡啶或-橋連雜環(huán)系，其中所述取代基選自(C1-6)烷氧基羰基氨基，(C1-6)烷氧基羰基((C1-4)烷基)氨基，(C1-6)烷氧基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基((C1-4)烷基)氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基，(C1-6)烷氧基羰基氧基，苯基(C1-4)烷基羰基氧基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，苯基磺?；渲兴霰交俏幢蝗〈虮蝗〈?，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C4-8)烷基，例如(C5-8)烷基，(C1-4)羥基烷基，
被苯基取代的(C1-4)羥基烷基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，(C3-8)環(huán)烷氧基羰基(C1-4)烷基，(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基，(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基(C1-4)烷基，苯基或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，具有5或6個(gè)環(huán)原子和1-4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，例如噁二唑基，(C3-8)環(huán)烷氧基羰基，(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基，其中所述環(huán)烷基未被取代或者被羥基取代，苯基羰基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C3-8)環(huán)烷基氨基羰基，(C3-8)環(huán)烷基((C1-4)烷基)氨基羰基，(C3-8)環(huán)烷基((C2-4)鏈烯基)氨基羰基，和(C1-8)烷氧基羰基，R3、R8、R13和R18彼此獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，其中，或者R8或R18分別彼此獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，并且對(duì)于下述兩種組合-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個(gè)彼此獨(dú)立地具有如上文關(guān)于R4和R5與它們所連接的碳原子所定義的含義，或者對(duì)于下述兩種組合-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個(gè)是(C3-8)環(huán)烷基，并且R8或R18分別彼此獨(dú)立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、被取代的哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，R6和R15彼此獨(dú)立地為(C1-6)鹵代烷基、未被取代或被取代的(C6-18)芳基，其中所述芳基的取代基如上所定義，或被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，或者R6和R15彼此獨(dú)立地為氨基，所述氨基被下列基團(tuán)取代被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，R7和R14彼此獨(dú)立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，或者R7和R14彼此獨(dú)立地為氨基，所述氨基被下列基團(tuán)取代被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，m是0、1、2、3或4，例如0或1，n是0、1、2、3或4，例如0或1，并且如果m和/或n不是0，則-R1-如果m不是0-和R2-如果n不是0-彼此獨(dú)立地具有如上所定義的含義，并且還可以是被取代的哌嗪，其中取代基如上文關(guān)于被取代的哌啶所定義；并且
-被取代的橋連環(huán)烷基系如上文關(guān)于被取代的橋連環(huán)烷基系所述被取代，并且還可以被氧代基團(tuán)和/或(C1-4)烷基取代；和如果R1是被取代的-橋連環(huán)烷基環(huán)系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)基環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，或者如果R1是哌嗪，如果m不是0，則R2具有如上所定義的含義，并且還可以是(C1-6)鹵代烷基、未被取代的(C2-6)鏈烯基、被苯基取代的(C2-6)鏈烯基，未被取代或者被1-5個(gè)取代基取代的-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基(即1，2-二氫苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，和如果m是0，n是0，且R2是被取代的(C4-8)環(huán)烷基或被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，其中取代基如上所定義，則R1不是(C1-6)鹵代烷基。
在式I化合物中，存在至少一個(gè)選自下列的取代基被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系、被取代的(C4-8)環(huán)烷基、被取代的哌啶、被取代的四氫吡啶、被取代的哌嗪或被取代的橋連雜環(huán)基環(huán)系，其中的取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義。在式I化合物中，m優(yōu)選為0或1，且n優(yōu)選為0或1。
除非另有說(shuō)明，則-環(huán)烷基包括例如非橋連的(C3-8)環(huán)烷基，例如(C4-8)環(huán)烷基，-雜環(huán)基包括具有5-6個(gè)環(huán)原子和1-4個(gè)選自N、S或O的雜原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地與另外的環(huán)(系)稠合，例如哌啶、四氫吡啶、吡啶、哌嗪、噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基、噁二唑基，芳基包括(C6-18)芳基，例如(C6-12)芳基，例如萘基、苯基。
在式I化合物中，連接在環(huán)己基、哌啶、四氫吡啶或哌嗪環(huán)上的取代基可以在相對(duì)于也連接在所述環(huán)上的磺酰胺基團(tuán)或基團(tuán)-(CH2)m-或-(CH2)n-的任何位置上，例如在2、3或4位，優(yōu)選在3或4位。
橋連環(huán)烷基系包括橋連(C5-12)環(huán)烷基，例如(C6-8)環(huán)烷基，其中的橋任選地包含雜原子例如N，例如包括與另一個(gè)環(huán)系稠合，例如與(C5-12)環(huán)烷基如十氫萘和/或苯基稠合的環(huán)烷基，例如包括-通過(guò)烷基，例如甲基橋連的十氫萘，例如金剛烷基，-通過(guò)(C1-4)烷基橋連，例如通過(guò)-CH2-CH2-橋連的環(huán)己基或環(huán)庚基，-通過(guò)胺基團(tuán)橋連的環(huán)庚基或環(huán)辛基，-通過(guò)被雜原子例如氮間斷的烷基鏈如(C2-4)烷基鏈，例如-CH2-NH-CH2-橋連的環(huán)己基或環(huán)庚基，-通過(guò)被雜原子例如氮間斷的烷基鏈如(C2-4)烷基鏈，例如-CH2-NH-CH2-橋連的環(huán)庚基，其中所述橋連的環(huán)庚基還與苯基稠合。
橋連取代的橋連雜環(huán)系包括例如通過(guò)(C1-4)亞烷基如亞乙基橋連的哌啶。
萘基包括例如未被取代或者被例如二(C1-4)烷基氨基取代的萘-1-基、萘-2-基。噻吩基包括例如未被取代或者被例如1-3個(gè)鹵素取代的噻吩-2-基和噻吩-3-基。苯并噻唑基包括例如被例如(C1-4)烷氧基取代的苯并噻唑-2-基。色滿基包括例如被例如(C1-4)烷基取代的色滿-6-基。吡啶包括被鹵素取代的吡啶，并且經(jīng)由碳原子連接在式I化合物的(任選的(CH2)m或n)羰基或(任選的(CH2)m或n)磺?；稀?br> 另一方面，本發(fā)明提供了定義如下的式I化合物，其中-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，-R6，-R7，
-R14，或-R15當(dāng)中至少有一個(gè)是被取代的橋連環(huán)烷基系，并且其它取代基如上所定義，例如下文中所定義的式IP3、IP4、IP5、IP11或IP12的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了定義如下的式I化合物，其中-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，-R6，-R7，-R14，或-R15當(dāng)中至少有一個(gè)是被取代的(C4-8)環(huán)烷基，并且其它取代基如上所定義，例如下文中所定義的式IP2、IP6、IP7或IP10的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了定義如下的式I化合物，其中-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，-R6，-R7，-R14，或-R15當(dāng)中至少有一個(gè)是被取代的哌啶、被取代的四氫吡啶或被取代的橋連雜環(huán)系，并且如果m不是0和/或n不是0，還可以是哌嗪，并且其它取代基如上所定義，例如下文中所定義的式IP1、IP4、IP5、IP8、IP9、IP12、IP13或IP14的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P1具有如上文定義R1所述的含義，并且R16P1和R17P1與它們所連接的碳原子一起是被取代的哌啶或被取代的四氫吡啶，其中取代基如上文關(guān)于被取代的哌啶所定義。
在式IP1化合物中，優(yōu)選地R1P1是被取代或未被取代的噻吩基、苯并噻唑基、色滿基、苯基或萘基，R16P1和R17P1與它們所連接的碳原子一起是哌啶或四氫吡啶，優(yōu)選哌啶，其a)在環(huán)氮原子上被選自下列的取代基取代-(C1-6)烷氧基羰基，例如BOC(即叔丁氧基羰基)，-(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，例如叔丁氧基羰基甲基，-未被取代或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于苯基所定義，-(C1-6)烷基羰基或苯基羰基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基，-雜環(huán)基，例如吡啶，如吡啶-2-基，例如其被硝基取代，更優(yōu)選在氮原子上被BOC或未被取代或被取代的苯基取代的哌啶，和任選地b)還在環(huán)碳原子上被(C1-4)烷基取代，且R18P1是氫、苯基或(C1-4)烷基，更優(yōu)選是氫或苯基。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P2具有如上文所定義的R1的含義，R16P2和R17P2與它們所連接的碳原子一起是取代的(C4-7)環(huán)烷基，其中取代基如上文關(guān)于被取代的環(huán)烷基所定義，且R18P2具有如上文所定義的R18的含義。
在式IP2化合物中，優(yōu)選地-R1P2是被取代或未被取代的苯基、萘基、鏈烯基(例如被苯基取代)或噻吩基，-R16P2和R17P2與它們所連接的碳原子一起是環(huán)己基，所述環(huán)己基被下列基團(tuán)取代(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基羰基氨基、(C1-6)烷氧基羰基-((C1-4)烷基)氨基、(C1-6)烷氧基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基、(C3-8)環(huán)烷基羰基-((C1-4)烷基)氨基、(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基氨基-(C1-4)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基-羰基氧基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基氧基、(C3-8)環(huán)烷基((C1-4)烷基)氨基羰基、苯基羰基，或具有5或6個(gè)環(huán)原子和1-4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，例如噁二唑基，所述環(huán)己基更優(yōu)選被(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代，R18P2是氫。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P3具有如上文所定義的R1的含義，R16P3和R17P3與它們所連接的碳原子一起是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，其中取代基如上文關(guān)于橋連環(huán)烷基環(huán)系所定義，且R18P3具有如上文所定義的R18的含義。
在式IP3化合物中，優(yōu)選地-R1P3是未被取代或被取代的苯基或噻吩基，-R16P3和R17P3與它們所連接的碳原子一起是橋連環(huán)烷基環(huán)系，所述橋連環(huán)烷基環(huán)系被下列基團(tuán)取代-(C4-12)烷基，-被羥基、苯基取代的(C1-6)烷基，-未被取代的苯基和被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于苯基所定義，
-(C1-6)烷氧基羰基氨基，例如叔丁氧基羰基氨基，-(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基，-(C3-8)環(huán)烷基羰基(C1-6)烷基，-(C3-8)環(huán)烷氧基羰基(C1-6)烷基，-(C1-6)烷基羰基，其中所述烷基未被取代或被取代，例如被羥基取代，-(C3-8)環(huán)烷基，-(C3-8)環(huán)烷基氨基(C1-6)烷基，所述橋連環(huán)烷基環(huán)系更優(yōu)選被下列基團(tuán)取代(C1-6)烷氧基羰基例如BOC，(C4-8)烷基例如戊基，或(C1-6)烷氧基羰基氨基例如叔丁氧基羰基氨基，-R18P3是氫，例如下式所示的化合物 或下式所示的化合物 包括下式所示純的異構(gòu)體 和 及其混合物。
包含下式所示基團(tuán)的化合物 通常是以式EX217化合物的構(gòu)型獲得的。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P4具有如上文所定義的R1的含義，R16P4和R17P4與它們所連接的碳原子一起是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系或被取代的哌啶、被取代的橋連雜環(huán)系、被取代的哌嗪或被取代的四氫吡啶，其中取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，并且其中哌嗪被如上文關(guān)于取代的哌啶所定義的基團(tuán)取代，R18P4具有如上文所定義的R18的含義，且mP4是1、2、3或4。
在式IP4化合物中，優(yōu)選地R1P4是未被取代或被取代的苯基或噻吩基，R16P4和R17P4與它們所連接的碳原子一起是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系、被取代的哌啶或被取代的橋連哌啶，更優(yōu)選是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系或被取代的哌啶，其中取代基選自a)-(C1-6)烷氧基羰基，例如BOC，-(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，例如叔丁氧基羰基甲基，-(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基，例如其未被取代或被苯基取代，-未被取代或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于苯基所定義，-(C1-6)烷基羰基或苯基羰基，(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基，
-雜環(huán)基，例如吡啶，如吡啶-2-基，例如其被硝基取代，和任選地b)在環(huán)碳原子上的(C1-4)烷基，取代基更優(yōu)選選自(C1-6)烷氧基羰基，例如BOC，苯基、未取代的苯基和取代的苯基，例如苯基被如上文關(guān)于取代的苯基所定義的基團(tuán)，例如硝基、(C1-4)烷基、(C1-4)鹵代烷基如三氟甲基、氨基羰基取代，-R18P4是氫或羥基，更優(yōu)選氫，-mP4是1，例如下式所示的化合物 或下式所示的化合物 或下式所示化合物 另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P5具有如上文所定義的R1的含義，
R13P5具有如上文所定義的R13的含義，且R11P5和R12P5與它們所連接的碳原子具有如上文所定義的R11和R12的含義。
在式IP5化合物中，優(yōu)選地-R1P5是未被取代或被取代的苯基或噻吩基，-R11P5和R12P5與它們所連接的碳原子一起是哌啶、甲基哌啶或橋連環(huán)烷基環(huán)系，其被下列基團(tuán)取代-(C1-6)烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基；-未被取代或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于苯基所定義，-(C1-8)烷基羰基氧基，例如叔丁基-甲基羰基氧基，取代基更優(yōu)選選自(C1-8)烷氧基羰基，例如BOC，或(C1-6)烷基-羰基氧基例如叔丁基甲基羰基氧基，-R3P5是氫、鹵素或氰基。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P6具有如上文所定義的R1的含義，R16P6和R17P6與它們所連接的碳原子一起是被取代的(C4-8)環(huán)烷基，R18P6具有如上文所定義的R18的含義，且mP6是1、2、3或4。
在式IP6化合物中，優(yōu)選地-R1P6是未被取代或被取代的苯基或噻吩基，-R16P6和R17P6與它們所連接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基氧基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代的環(huán)己基，-mP6是1。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P7具有如上文所定義的R1的含義，R16P7和R17P7與它們所連接的碳原子一起是被取代的(C4-8)環(huán)烷基，R18P7具有如上文所定義的R18的含義，且mP7是1、2、3或4。
在式IP7化合物中，優(yōu)選地-R1P7是未被取代或被取代的苯基，-R16P7和R17P7與它們所連接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代的環(huán)己基，其中所述氨基可任選被(C1-4)烷基取代，-R18P7是氫，且-mP7是1。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P8具有如上文所定義的R1的含義，R16P8和R17P8與它們所連接的碳原子一起是被取代的哌啶、四氫吡啶或哌嗪，其中取代基如上文關(guān)于哌啶所定義，R18P8具有如上文所定義的R18的含義，mP8是1，且nP8是1。
在式IP8化合物中，優(yōu)選地-R1P8是未被取代或被取代的苯基，
-R16P8和R17P8與它們所連接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶，-R18P8是氫，-mP8是1，-nP8是1。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P9、R6P9和R7P9分別具有如上所定義的R1、R6和R7的相應(yīng)含義。
在式IP9化合物中，優(yōu)選地-R1P9是未被取代或被取代的苯基，-R6P9和R7P9彼此獨(dú)立地為(C1-6)鹵代烷基，未被取代或被取代的苯基，被(C3-8)環(huán)烷基氨基羰基或(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶基，或被取代的哌啶取代的氨基。
另一方面，本發(fā)明提供了下式所示的化合物 其中R1P10具有R1的含義，R8P10具有R8的含義，且R9P10和R10P10與它們所連接的碳原子一起是(C4-8)環(huán)烷基。
在式IP10化合物中，優(yōu)選地-R1P10是被取代或未被取代的苯基，-R8P10是被(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶或未被取代或被取代的苯基，-R9P10和R10P10與它們所連接的碳原子一起是(C4-7)環(huán)烷基。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P11具有R1的含義，R11P11和R12P11與它們所連接的碳原子一起具有R11和R12與它們所連接的碳原子所具有的含義，R13P11具有R13的含義，且mP11是1、2、3或4。
在式IP11化合物中，優(yōu)選地-R1P11是被取代或未被取代的苯基，-R11P11和R12P11與它們所連接的碳原子一起是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，-mP11是1。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R2P12具有如上所定義的R8的含義，并且還可以是未被取代或被取代的(C6-18)芳基，其中取代基如上文關(guān)于芳基的取代基所定義，R8P12具有如上所定義的R8的含義，R9P12和R10P12具有如上所定義的R9和R10的含義，且mP11是1、2、3或4。
在式IP12化合物中，優(yōu)選地-R2P12是被取代或未被取代的苯基，-R8P12是氫或羥基，-R9P12和R10P12與它們所連接的碳原子一起是-A)在環(huán)氮原子上被下列基團(tuán)取代的哌啶(C1-6)烷氧基羰基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基或未被取代或被取代的苯基，-B)橋連環(huán)烷基環(huán)系，所述環(huán)系被例如氧代基團(tuán)和(C1-4)烷基取代，-mP12是1，例如下式所示的化合物 另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R2P13具有如上所定義的R2的含義，并且還可以是未被取代或被取代的(C6-18)芳基，其中取代基如上文關(guān)于芳基的取代基所定義，R11P13和R12P13具有如上所定義的R11和R12的含義，且R13P13具有如上所定義的R13的含義。
在式IP13化合物中，優(yōu)選地-R2P13是未被取代或被取代的苯基，-R11P13和R12P13與它們所連接的碳原子一起是哌啶，所述哌啶被下列基團(tuán)取代未被取代或被取代的苯基或(C1-6)烷氧基羰基，-R13P13是氫。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物
其中R1P14是(C6-18)芳基，且R2P14是(C6-18)芳基磺?；?sulfondioxide)氨基。
在式IP14化合物中，優(yōu)選地-R1P14是被三氟甲基或鹵素取代的苯基，-R2P14是(C3-18)芳基磺?；被绫交酋；被?，所述基團(tuán)未被取代或被下列取代基取代(C1-6)烷基、或鹵代(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、鹵代(C1-3)烷氧基或鹵素。
式I化合物包括式IP1、IP2、IP3、IP4、IP5、IP6、IP7、IP8、IP9、IP10、IP11、IP12、IP13和IP14化合物。本發(fā)明所提供的化合物在下文中稱(chēng)為“本發(fā)明化合物”。本發(fā)明化合物包括任何形式，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽和溶劑化物形式的化合物。在本發(fā)明化合物中，除非另有說(shuō)明，所指出的取代基是未被取代的。上文在式I化合物中定義的每個(gè)單獨(dú)取代基自身可獨(dú)立于其它所定義的取代基而是優(yōu)選的取代基。
另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式，例如鹽形式并且是溶劑化物形式，或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物的鹽包括可藥用鹽，例如包括金屬鹽、酸加成鹽或胺鹽。金屬鹽包括例如堿金屬或堿土金屬鹽；酸加成鹽包括式I化合物與酸例如HCl形成的鹽；胺鹽包括式I化合物與胺形成的鹽。
可將游離形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽形式的化合物；反之亦然?？蓪⒂坞x形式或鹽形式并且是溶劑化物形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非溶劑化形式的游離形式或鹽形式的化合物；反之亦然。
本發(fā)明化合物可以以異構(gòu)體及其混合物的形式存在。本發(fā)明化合物可例如含有不對(duì)稱(chēng)碳原子，并因此可以以非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的形式存在。在非芳環(huán)中的取代基可以彼此呈順式或反式構(gòu)型。例如，如果R1或R2包括可以在其環(huán)的碳原子上被另外的取代基取代的被取代的哌啶或四氫吡啶，則所述另外的取代基可以與也連接在所述哌啶或四氫吡啶上的(任選-(CH2)m-或-(CH2)n)磺酰胺基團(tuán)呈順式或反式構(gòu)型關(guān)系；如果R1或R2包括被取代的環(huán)己基，則所述取代基可以與也連接在所述環(huán)己基環(huán)上的(任選-(CH2)m-或-(CH2)n)磺酰胺基團(tuán)呈順式或反式構(gòu)型關(guān)系?？砂凑招枰?，例如依據(jù)常規(guī)方法將異構(gòu)體混合物分離，以獲得純的異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式以及任何異構(gòu)體混合物形式的本發(fā)明化合物。
任何本文所述化合物，例如本發(fā)明化合物均可適當(dāng)?shù)刂频茫缈砂凑粘Ｒ?guī)方法或類(lèi)似于常規(guī)方法的方法或如本文所具體描述的方法制得。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，所述方法包括將式VIII化合物 其中R1和n如上所定義，與式IX化合物反應(yīng)， 其中R2和m如上所定義，例如，所述反應(yīng)物可以以活化的形式進(jìn)行反應(yīng)，例如和/或所述反應(yīng)可在偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行；從所得反應(yīng)混合物中分離出其中R1、R2、m和n如上所述的式I化合物，例如如果式I化合物包含式II或式V所示的基團(tuán)，則可將式VIII化合物與式X或XI化合物反應(yīng) 或 其中取代基如上所定義，例如，所述反應(yīng)物可以以活化的形式進(jìn)行反應(yīng)，例如和/或所述反應(yīng)可在偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行，以獲得其中取代基如上所定義的式I化合物。
上述反應(yīng)是?；磻?yīng)，并且可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，例如在合適的溶劑中于適當(dāng)溫度下進(jìn)行，例如按照常規(guī)方法，例如按照類(lèi)似于常規(guī)方法的方法，或按照本文所述的方法，例如按照類(lèi)似于本文所述方法的方法進(jìn)行。
如果在式I化合物中，哌啶、四氫吡啶或哌嗪或者在橋中包含氮原子的橋連環(huán)烷基環(huán)系是未被取代的，則這樣的環(huán)可以例如在氮原子上被取代，例如通過(guò)?；氚驶臍埢?，例如通過(guò)與含有氟的苯基反應(yīng)(其中氟起離去基團(tuán)的作用)進(jìn)行N-苯基化(類(lèi)似地，使用被作為離去基團(tuán)的氯取代的相應(yīng)雜環(huán)，可將雜環(huán)基連接在氮上)?？蓪⑼ㄟ^(guò)反應(yīng)步驟獲得的酯基皂化以獲得羧酸基團(tuán)，反之亦然。
式VIII、IX、X和XI的化合物是已知的，或者可適當(dāng)?shù)刂频?，例如按照常?guī)方法，例如按照類(lèi)似于常規(guī)方法的方法，或按照本文所述的方法制得。
例如，式VIII化合物可通過(guò)用NH3(水溶液)處理而由式XII化合物獲得 例如，式X或XI化合物可這樣制得將化合物R2-H，其中R2是在(橋連)環(huán)系的一個(gè)碳原子上攜帶氧代基團(tuán)的式II或式V所示的基團(tuán)，與下列化合物反應(yīng)-(RO)2OP-CHRx-COO-R，其中R是烷基，例如(C1-4)烷基如甲基或乙基，且Rx是如上所定義的R3或R8，所述反應(yīng)在溶劑例如四氫呋喃中，在堿例如氫化鈉存在下進(jìn)行；或-Ph3-P-CRx-COO-C2H5，其中Rx如上所定義，所述反應(yīng)在溶劑例如甲苯中于例如高于室溫的溫度下進(jìn)行，或者-如果Rx是氫，與NC-CH2-COOR反應(yīng)，其中R如上所定義，所述反應(yīng)在溶劑例如二甲基甲酰胺中，在催化劑例如哌啶和β-丙氨酸存在下，于例如高于室溫的溫度下進(jìn)行；然后在溶劑例如四氫呋喃/H2O中，于例如高于室溫的溫度下，用NaOH或LiOH處理所得化合物。
特定組織中的類(lèi)固醇激素與多種疾病，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌，毛囊皮脂腺病癥例如痤瘡、雄激素性脫發(fā)和多毛癥有關(guān)。局部產(chǎn)生這些類(lèi)固醇激素的重要前體是類(lèi)固醇3-O-硫酸酯，其在目標(biāo)組織中被類(lèi)固醇硫酸酯酶脫硫酸化。抑制該酶可導(dǎo)致相應(yīng)的活性類(lèi)固醇激素的局部水平降低，預(yù)計(jì)這將有治療價(jià)值。此外，類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑可用作免疫抑制劑，并且證實(shí)當(dāng)遞送到腦中時(shí)其能提高記憶力。
痤瘡是由多種因素例如遺傳、皮脂、激素和細(xì)菌的相互影響而引起的多病因疾病。最重要的痤瘡致病因素是皮脂生成；與具有健康皮膚的人相比，在幾乎所有痤瘡患者中，皮脂腺都更大，并產(chǎn)生更多的皮脂。皮脂腺的發(fā)育和皮脂生成的程度是由雄激素通過(guò)激素控制的；因此，雄激素在痤瘡的發(fā)病機(jī)理中起決定性作用。在男性中，有兩個(gè)主要來(lái)源給目標(biāo)組織提供雄激素(i)分泌睪酮的性腺，(ii)產(chǎn)生以硫酸酯綴合物(DHEAS)的形式分泌的脫氫表雄甾酮(DHEA)的腎上腺。在目標(biāo)組織例如皮膚中，睪酮和DHEAS都被轉(zhuǎn)化成活性最強(qiáng)的雄激素二氫睪酮(DHT)。有證據(jù)表明，這些在皮膚中局部合成DHT的途徑比從循環(huán)中直接補(bǔ)充活性雄激素更重要。因此，用特異性抑制劑降低目標(biāo)組織中內(nèi)源性雄激素水平應(yīng)當(dāng)對(duì)于痤瘡和皮脂溢有治療益處。此外，這啟示了通過(guò)局部治療調(diào)節(jié)局部雄激素水平，而不是通過(guò)全身治療影響循環(huán)激素水平來(lái)治療這些病癥。
雄激素性男性脫發(fā)在白種人中非常普遍，約占所有類(lèi)型脫發(fā)的95％。男性模式脫發(fā)是由于頭皮中進(jìn)入毛發(fā)生長(zhǎng)終期的發(fā)囊數(shù)量增加并且毛發(fā)生長(zhǎng)終期持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間而引起的。通過(guò)雄激素引起的脫發(fā)是由遺傳決定的。據(jù)報(bào)道，與未禿頂?shù)膶?duì)照相比，在禿頂男性中，血清DHEA水平增高，但睪酮水平正常，這意味著在雄激素性脫發(fā)中，目標(biāo)組織雄激素生成很重要。
多毛癥是病理性的毛發(fā)增厚和增強(qiáng)，其特征是在兒童和女性中出現(xiàn)男性模式的毛發(fā)生長(zhǎng)。多毛癥是由雄激素引起的，是通過(guò)增加雄激素形成或者通過(guò)增加發(fā)囊對(duì)雄激素的敏感性而導(dǎo)致的。因此，使得目標(biāo)組織(皮膚)中雄激素和/或雌激素的內(nèi)源性水平降低的治療應(yīng)當(dāng)對(duì)痤瘡、雄激素性脫發(fā)和多毛癥有效。
如上所述，在皮膚中，DHT-活性最強(qiáng)的雄激素是由大量全身存在的前體DHEAS合成的，并且在從DHEAS到DHT的代謝途徑中，第一個(gè)步驟是通過(guò)類(lèi)固醇硫酸酯酶的作用將DHEAS脫硫酸化，以生成DHEA。已經(jīng)描述了在角質(zhì)形成細(xì)胞和皮膚衍生的成纖維細(xì)胞中存在該酶。已經(jīng)使用已知的類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑例如雌酮3-O-氨基磺酸酯和4-甲基傘形醇(umbelliferyl)-7-O-氨基磺酸酯證實(shí)了類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑在降低皮膚中類(lèi)固醇激素內(nèi)源性水平方面的可能應(yīng)用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)類(lèi)固醇硫酸酯酶的抑制劑還抑制由人角質(zhì)形成細(xì)胞(HaCaT)或人皮膚衍生成纖維細(xì)胞系(1BR3GN)制備的類(lèi)固醇硫酸酯酶。這些抑制劑也顯示出可以阻斷完整單層HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞中的類(lèi)固醇硫酸酯酶。
因此，類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑可用于降低皮膚中的雄激素和雌激素水平。它們可作為類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑來(lái)用于局部治療毛囊皮脂腺的雄激素依賴(lài)性病癥(例如痤瘡、皮脂溢、雄激素性頭發(fā)、多毛癥)和局部治療鱗狀細(xì)胞癌。
此外，預(yù)計(jì)非甾體類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑可用于治療其中硫酸酯酶的類(lèi)固醇裂解產(chǎn)物起作用的通過(guò)類(lèi)固醇激素的作用介導(dǎo)的病癥。這些新型抑制劑的適應(yīng)癥包括毛囊皮脂腺的雄激素依賴(lài)性病癥(例如痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、多毛癥)；雌激素或雄激素依賴(lài)性腫瘤，例如鱗狀細(xì)胞癌和腫瘤，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌；炎性和自身免疫性疾病，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型和II型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、甲狀腺炎、脈管炎、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎、牛皮癬、接觸性皮炎、移植物對(duì)抗宿主疾病、濕疹、哮喘和移植術(shù)后的器官排斥。類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑還可用于治療癌癥，尤其是雌激素和雄激素依賴(lài)性癌癥，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、鱗狀細(xì)胞癌和前列腺癌。類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑還可用于通過(guò)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的DHEAS水平來(lái)提高認(rèn)知功能，尤其是治療老年癡呆，包括阿爾茨海默氏病。
可通過(guò)下列測(cè)試系統(tǒng)來(lái)證明本發(fā)明化合物在抑制類(lèi)固醇硫酸酯酶活性中的活性
人類(lèi)固醇硫酸酯酶的純化在分娩后獲得新鮮的人胎盤(pán)，剝?nèi)ツひ约敖Y(jié)締組織。將該材料在-70℃冷凍以進(jìn)行貯存。融化后，所有進(jìn)一步的步驟都是在4℃進(jìn)行，而pH值是在20℃調(diào)節(jié)的。將400g組織在1.2升緩沖液A(50mM Tris-HCl，pH7.4，0.25M蔗糖)中勻化。將所得勻漿以10,000×g離心45分鐘。取出上清液，將所得離心沉淀團(tuán)在500ml緩沖液A中再次勻化。離心后，將所得兩份上清液合并，進(jìn)行超速離心(100,000×g，1小時(shí))。將所得離心沉淀團(tuán)重懸在緩沖液A中，再次離心。將所得離心沉淀團(tuán)懸浮在50ml 50mM Tris-HCl，pH7.4中，在-20℃貯存直至進(jìn)一步處理。
融化后，通過(guò)超速離心(如上所述)收集微粒體，懸浮在50ml緩沖液B(10mM Tris-HCl，pH7.0，1mM EDTA，2mM 2-巰基乙醇，1％Triton X-100，0.1％抑蛋白酶肽)中。在冰上輕微攪拌1小時(shí)后，將懸浮液離心(100,000×g，1小時(shí))。收集具有酶活性的上清液，用1M Tris將pH調(diào)節(jié)至8.0。將所得溶液裝載到羥磷灰石柱(2.6×20cm)上，用緩沖液B，pH8.0平衡。用緩沖液B以2ml/分鐘的流速洗滌該柱。在流出液中回收活性。將合并的所需洗脫液調(diào)節(jié)至pH7.4，在用緩沖液C(20mM Tris-HCl，pH7.4，0.1％TritonX-100，0.5M NaCl)平衡的伴刀豆球蛋白A瓊脂糖柱(1.6×10cm)上進(jìn)行色譜處理。用緩沖液C洗滌該柱，用10％甘露糖甲苷在緩沖液C中的溶液洗脫結(jié)合的蛋白。將活性級(jí)份合并，用緩沖液D(20mM Tris-HCl，pH8.0，1mM EDTA，0.1％Triton X-100，10％甘油(v/v))透析。將所得保留物裝載到用緩沖液D平衡的藍(lán)瓊脂糖柱(0.8×10cm)上；用緩沖液D至2M NaCl在緩沖液D中的溶液的線性梯度洗脫該柱。將活性級(jí)份合并，按照需要濃縮(Centricon 10)，用緩沖液D透析，并以等份試樣在-20℃貯存。
人類(lèi)固醇硫酸酯酶的測(cè)定已知純化的人類(lèi)固醇硫酸酯酶不僅能裂解類(lèi)固醇硫酸酯，而且還能容易地裂解硫酸芳基酯例如4-甲基傘形醇硫酸酯，其在該測(cè)試系統(tǒng)中用作活性指示劑。通過(guò)連續(xù)地將下列溶液配送到白色微量滴定板的孔中來(lái)制備測(cè)定混合物
1)50μl底物溶液(1.5mM 4-甲基傘形醇硫酸酯在0.1M Tris-HCl，pH7.5中的溶液)2)50μl測(cè)試化合物在0.1M Tris-HCl，pH7.5，0.1％Triton X-100中的稀釋液(測(cè)試化合物的貯備液是在DMSO中制備的；溶劑在測(cè)定混合物中的終濃度不超過(guò)1％)3)50μl酶稀釋液(約12個(gè)酶單位/ml)我們將1個(gè)酶單位定義為在37℃，在0.1M Tris-HCl，pH7.5，0.1％Triton X-100中，在500μM的初始底物濃度下，每小時(shí)水解1nmol 4-甲基傘形醇硫酸酯的類(lèi)固醇硫酸酯酶的量。
將平板在37℃培養(yǎng)1小時(shí)。然后通過(guò)加入100μl 0.2M NaOH來(lái)停止反應(yīng)。在λex＝355nm和λem＝460nm的Titertek Fluoroskan II儀器中測(cè)定熒光強(qiáng)度。
計(jì)算相對(duì)IC50值由在上述人類(lèi)固醇硫酸酯酶測(cè)定中在測(cè)試化合物的不同濃度(c)下獲得的熒光強(qiáng)度數(shù)據(jù)(I)，使用下述公式計(jì)算將酶活性抑制50％的濃度(IC50)I=I1001+(c/IC50)s]]>其中I100是在沒(méi)有抑制劑存在的情況下觀測(cè)到的強(qiáng)度，且s是斜率因數(shù)。使用雌酮氨基磺酸酯作為參照化合物，并且以與所有其它測(cè)試化合物平行的方式測(cè)定其IC50值。相對(duì)IC50值定義為 根據(jù)我們的測(cè)試和計(jì)算，雌酮氨基磺酸酯表現(xiàn)出約60nM的IC50值。
本發(fā)明化合物在所述測(cè)定中表現(xiàn)出活性(相對(duì)IC50為0.0046-10)。
CHO/STS測(cè)定將用人類(lèi)固醇硫酸酯酶穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(CHO/STS)接種到微量滴定板內(nèi)。達(dá)到約90％融合以后，將其與梯度濃度的測(cè)試物(例如本發(fā)明化合物)一起培養(yǎng)過(guò)夜。然后在室溫用4％低聚甲醛將其固定10分鐘，用PBS洗滌4次，然后與溶解在0.1M Tris-HCl，pH7.5中的100μl/孔0.5mM 4-甲基傘形醇硫酸酯(MUS)一起培養(yǎng)。該酶反應(yīng)在37℃進(jìn)行30分鐘。然后加入50μl/孔停止溶液(1M Tris-HCl，pH10.4)。將該酶反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到白色平板(Microfluor，Dynex，Chantilly，VA)內(nèi)，在Fluoroskan II熒光微量滴定板讀數(shù)器中讀數(shù)。從總值中減去試劑空白。對(duì)于藥物測(cè)試，用熒光單位(FU)除以用磺基羅丹明(sulforhodamine)B將細(xì)胞蛋白染色后的光密度讀數(shù)(OD550)以校正細(xì)胞數(shù)目差異。通過(guò)在兩個(gè)劃界點(diǎn)之間進(jìn)行的線性?xún)?nèi)插法來(lái)確定IC50值。在用抑制劑進(jìn)行的每個(gè)測(cè)定中，都使用雌酮3-O-氨基磺酸酯作為參照化合物，并將IC50值相對(duì)于雌酮3-O-氨基磺酸酯進(jìn)行歸一化(相對(duì)IC50＝化合物的IC50/雌酮3-O-氨基磺酸酯的IC50)。
本發(fā)明化合物在所述測(cè)定中表現(xiàn)出活性(相對(duì)IC50為0.05至10)。
使用人皮膚勻漿的測(cè)定使用鋒利的剪刀將冷凍的人尸體皮膚樣本(每個(gè)樣本約100mg)切成小片(約1×1mm)。將所得皮膚片懸浮在10倍體積(w/w)的含有0.1％TritonX-100的緩沖液(20mM Tris-HCl，pH7.5)中。用在乙醇或DMSO內(nèi)的貯備液加入梯度濃度的測(cè)試化合物(例如本發(fā)明化合物)。然后加入作為底物的DHEAS(1μC/ml [3H]DHEAS，比活度約60Ci/mmol，和20μM未標(biāo)記的DHEAS)。將樣本在37℃培養(yǎng)18小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，加入50μl 1M Tris，pH10.4和3ml甲苯。取出1ml等份試樣的有機(jī)相，進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)。將在等份試樣中測(cè)定的dpm值轉(zhuǎn)化成每小時(shí)每克皮膚裂解的DHEA的nmol數(shù)。
本發(fā)明化合物在所述測(cè)定中表現(xiàn)出活性(IC50為0.03-10μM)。
本發(fā)明化合物在如上所定義的測(cè)試系統(tǒng)中表現(xiàn)出活性。鹽和/或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出與游離和/或非溶劑化形式的本發(fā)明化合物相同數(shù)量級(jí)的活性。
因此，本發(fā)明化合物可作為類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑用于治療由類(lèi)固醇硫酸酯酶的作用所介導(dǎo)的病癥，例如包括毛囊皮脂腺的雄激素依賴(lài)性病癥，例如痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、多毛癥；癌癥，例如雌激素和雄激素依賴(lài)性癌癥；和認(rèn)知功能障礙，例如老年癡呆，包括阿爾茨海默氏病。治療包括治療和預(yù)防。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括實(shí)施例208的化合物、實(shí)施例217和218的化合物、實(shí)施例248的化合物、實(shí)施例249的化合物、實(shí)施例251的化合物和實(shí)施例379的化合物。這些化合物在人類(lèi)固醇硫酸酯酶測(cè)定中表現(xiàn)出的相對(duì)IC50為0.0046-0.29，在CHO/STS測(cè)定中表現(xiàn)出的相對(duì)IC50為0.05-0.18，在使用人皮膚勻漿的測(cè)定中表現(xiàn)出的IC50為0.03-0.27μM，因此是高活性的類(lèi)固醇硫酸酯酶抑制劑。甚至更優(yōu)選的化合物是實(shí)施例217和實(shí)施例218的化合物，它們?cè)谌祟?lèi)固醇硫酸酯酶測(cè)定中表現(xiàn)出的相對(duì)IC50為0.29，在CHO/STS測(cè)定中表現(xiàn)出的相對(duì)IC50為0.08，在使用人皮膚勻漿的測(cè)定中表現(xiàn)出的IC50為0.27μM。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物，例如用作治療由類(lèi)固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的藥物的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療由類(lèi)固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的藥物的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療由類(lèi)固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的方法，包括給需要這種治療的個(gè)體施用治療有效量的式I化合物。
對(duì)于這樣的應(yīng)用，所用劑量當(dāng)然會(huì)根據(jù)例如使用的特定化合物、給藥方式和所需的治療而有所不同。然而，一般情況下，如果化合物以約0.1mg/kg-約100mg/kg動(dòng)物體重的日劑量給藥，例如每天分2-4次給藥，可獲得令人滿意的結(jié)果。對(duì)于大型哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝繛榧s5mg-約5000mg，例如每天分最多4次進(jìn)行給藥，或者以延遲的形式給藥。單位劑型包括例如約1.25mg-約2000mg本發(fā)明化合物以及與其混和的至少一種可藥用賦形劑例如載體、稀釋劑。本發(fā)明化合物可以以可藥用鹽，例如酸加成鹽、金屬鹽、胺鹽的形式；或以游離形式；任選以溶劑化物的形式給藥。本發(fā)明化合物可以按照類(lèi)似于已知用于這類(lèi)適應(yīng)癥的準(zhǔn)則的方式給藥。可將本發(fā)明化合物與常規(guī)例如可藥用賦形劑如載體和稀釋劑以及任選另外的賦形劑混和。本發(fā)明化合物可以以例如藥物組合物的形式給藥，-口服給藥，例如以片劑、膠囊的形式口服給藥；-非胃腸道給藥、靜脈內(nèi)給藥，例如以液體如溶液、混懸液的形式給藥；-局部給藥，例如以膏劑、霜?jiǎng)┑男问骄植拷o藥。
活性物質(zhì)在藥物組合物中的濃度當(dāng)然會(huì)根據(jù)例如所用的化合物、所需治療和所用組合物的性質(zhì)而有所不同。一般情況下，在局部給藥用組合物中約0.05-約5％，例如約0.1-約1％w/w的濃度，在口服、非胃腸道給藥或靜脈內(nèi)給藥用組合物中約1％w/w-約90％w/w的濃度可獲得令人滿意的結(jié)果。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中包含藥物有效量的至少一種本發(fā)明化合物和至少一種可藥用賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物可包含一種或多種，例如至少一種本發(fā)明化合物，和一種或多種其它藥物活性劑作為活性組分。因此，本發(fā)明化合物可單獨(dú)用于藥物治療，或者與一種或多種另外的藥物活性劑聯(lián)合用于治療。所述另外的藥物活性劑包括例如類(lèi)維生素A，例如視黃酸，如異維A酸；維A酸(Roche)；阿達(dá)帕林(6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)；口服避孕藥，例如19-去甲-17a-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇、6-氯-17-羥基-1a，2a-亞甲基-4，6-孕二烯-3，20-二酮，例如Diane(Schering)；抗生素，例如紅霉素類(lèi)，包括紅霉素A，阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素；四環(huán)素類(lèi)，林可酰胺類(lèi)抗生素，例如克林霉素(甲基7-氯-6，7，8-三去氧-6-(反式-1-甲基-4-丙基-L-2-吡咯烷-甲酰氨基)-1-硫代-L-蘇型-a-D-半乳-吡喃辛糖苷)、壬二酸、那氟沙星；過(guò)氧化苯甲酰。
聯(lián)合用藥物包括-固定的聯(lián)合用藥物，其中兩種或多種藥物活性劑在同一藥物組合物中，-藥盒，其中兩種或多種藥物活性劑在單獨(dú)的組合物中，這些組合物在同一包裝內(nèi)銷(xiāo)售，例如具有關(guān)于聯(lián)合給藥的說(shuō)明書(shū)；和-自由的聯(lián)合用藥物，其中藥物活性劑單獨(dú)包裝，但是給予有關(guān)同時(shí)或順序給藥的說(shuō)明書(shū)。
另一方面，本發(fā)明提供了與至少一種其它藥物活性劑聯(lián)合用作藥物的本發(fā)明化合物，所述藥物是例如藥物組合物，其中包含至少一種本發(fā)明化合物和與其聯(lián)合使用的至少一種其它藥物活性劑以及至少一種可藥用賦形劑。
在下列實(shí)施例中，所有溫度都是攝氏度，并且是未校正的。
使用下列縮寫(xiě)DIEA二異丙基乙胺DMAN，N-二甲基乙酰胺DMAPN，N-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDC鹽酸鹽形式的1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺EtAc乙酸乙酯EX實(shí)施例HEX正己烷c-HEX環(huán)己烷m.p.熔點(diǎn)PPA丙烷膦酸酐RT室溫THF四氫呋喃操作方法實(shí)施例A4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例1的化合物)a.4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺在室溫將90ml氨水溶液(32％)加到8.88g 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯在120ml乙酸乙酯內(nèi)的溶液中。將所得混合物攪拌約15小時(shí)。分離所獲得的兩相，將有機(jī)層用1N HCl和H2O洗滌，并干燥。將有機(jī)相的溶劑蒸發(fā)。得到4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺，為白色粉末。m.p.113-117℃；13C-NMR(CDCl3)＝108.287；125.342；130.404；135.716。
b.4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加到155mg 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺和230mg 1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸在8ml DMF內(nèi)的溶液中。將所得混合物在約30℃攪拌約16小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，將蒸發(fā)的殘余物用乙酸乙酯處理。將所得混合物用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并干燥。將溶劑從所得有機(jī)相中蒸發(fā)出去，通過(guò)色譜法純化蒸發(fā)的殘余物。得到4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-哌啶-1-甲酸叔丁酯，并從1，4-二氧雜環(huán)己烷中冷凍干燥。
實(shí)施例B4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-順式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例72的化合物)和4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-反式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例73的化合物)在0℃，將18ml二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的THF溶液(2M)加到12.4g甲氧基甲基三苯基氯化鏻在25ml無(wú)水THF內(nèi)的懸浮液中。向所得混合物中緩慢地加入在25ml THF內(nèi)的5.87g 3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，將所得混合物在0℃攪拌，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過(guò)濾，將所得濾液的溶劑蒸發(fā)。將3.6g所得過(guò)濾殘余物溶解在150ml CH3CN中，加入1.68g三氯化鈰七水合物和337mg碘化鈉，將所得混合物在40℃攪拌過(guò)夜。從所得混合物中蒸除溶劑，用乙酸乙酯處理所得蒸發(fā)殘余物。用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取所得混合物。將所得有機(jī)層干燥，蒸除溶劑，將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過(guò)濾，將所得濾液的溶劑蒸發(fā)。將494mg所得蒸發(fā)殘余物與1.18g單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂六水合物在36ml EtOH/H2O(1∶1)中于室溫?cái)嚢瑁靡宜嵋阴ハ♂?。?M鹽酸萃取所得混合物。將所得有機(jī)層干燥，蒸除溶劑，將蒸發(fā)殘余物過(guò)濾，將所得濾液的溶劑蒸發(fā)。向60mg所得蒸發(fā)殘余物的溶液中加入在2mlDMF內(nèi)的71mg 3，5-二(三氟甲基)苯基磺酰胺、94mg EDC和30mg DMAP以及84μl DIEA，將所得混合物在室溫振搖。將溶劑從所得混合物中除去，在RP-18柱上通過(guò)制備HPLC純化所得濃縮殘余物(CH3CN/H2O(0.1％TFA))。得到4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-順式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；?氨基羰基)-反式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
實(shí)施例CN-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例81的化合物)a.鹽酸鹽形式的N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺將2g 4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在1ml MeOH與9ml CH2Cl2的混合物中。將所得混合物在室溫用20ml 3NHCl在(C2H5)2O中的溶液處理約16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，得到鹽酸鹽形式的N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。m.p.285-291℃。
b.N-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺將0.13g DIEA和0.07g 1-氟-2-硝基苯加到0.22g鹽酸鹽形式的N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺在4ml DMSO內(nèi)的溶液中。將所得混合物在80℃攪拌約18小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，將蒸發(fā)的殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(洗脫劑∶乙酸乙酯)。得到N-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
實(shí)施例D反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例109的化合物)a.4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺在室溫將90ml氨水溶液(32％)加到8.88g 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯在120ml乙酸乙酯內(nèi)的溶液中。將所得混合物攪拌約15小時(shí)，分離所獲得的兩相。將有機(jī)層用1N HCl和H2O洗滌，并干燥。將所得有機(jī)溶液的溶劑蒸發(fā)。得到4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺，為白色粉末。
m.p.113-117℃，13C-NMRδ＝108.287；125.342；130.404；135.716。
b.反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯將60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加到155mg 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺和257mg反式-1-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)環(huán)己烷-4-甲酸在8ml DMF內(nèi)的溶液中，將所得混合物在約30℃攪拌約16小時(shí)。從所得混合物中蒸除溶劑，將所得蒸發(fā)殘余物溶解在乙酸乙酯中。將所得溶液用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，并干燥。將溶劑從所得有機(jī)相中蒸發(fā)出來(lái)，通過(guò)色譜法純化所得蒸發(fā)的殘余物。得到反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯。
實(shí)施例E4-氯-N-(4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羰基)-苯磺酰胺(實(shí)施例186的化合物)將0.42g 4-氯苯基磺酰胺、60mg DMAP和0.42g EDC加到0.5g 4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸在8ml DMF內(nèi)的溶液中，將所得混合物在室溫?cái)嚢杓s16小時(shí)，從所得混合物中蒸除溶劑。將所得蒸發(fā)殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，將所得有機(jī)相干燥。將所得有機(jī)相的溶劑蒸發(fā)，通過(guò)色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到4-氯-N-(4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羰基)-苯磺酰胺，為白色粉末；實(shí)施例F10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯(實(shí)施例217的化合物)a.10-氧代-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯將25g氫溴酸鹽形式的8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸-10-酮溶解在H2O中，通過(guò)加入氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至約11。用(C2H5)2O萃取所得混合物。將所得有機(jī)層干燥，將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物溶解在50ml二氯乙烷中，在0℃加入23.7ml氯甲酸1-氯乙酯。將所得混合物在80℃攪拌，冷卻至室溫，加入50ml MeOH。將所得混合物在60℃攪拌，將溶劑蒸發(fā)，將所得蒸發(fā)殘余物與18g K2CO3和28.4g二碳酸二叔丁酯一起用240ml THF/H2O(5∶1)處理，在室溫?cái)嚢?。將所得混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用H2O、1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水萃取。將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過(guò)濾，用乙酸乙酯/c-Hex(1∶3)洗滌。得到10-氧代-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。m.p.50-52℃；13C-NMR211.99，154.82，80.20，48.70，28.44，26.40。
b.10-甲氧基亞甲基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯在0℃、攪拌下，向9.54g甲氧基甲基三苯基氯化鏻在25ml無(wú)水THF內(nèi)的懸浮液中加入13.8ml二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的THF溶液(2M)。
向所得混合物中緩慢地加入在25ml THF內(nèi)的5.40g 10-氧代-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯，并繼續(xù)在0℃攪拌。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過(guò)濾，用乙酸乙酯/c-Hex(1∶9)洗滌。得到10-甲氧基亞甲基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
13C-NMR155.54，142.46，118.38，79.58，59.82，52.17，50.89，49.54，36.93，35.53，34.91，33.80，33.50，32.08，28.94，27.30，27.18。
c.10-甲酰基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯將4.8g 10-甲氧基亞甲基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶解在180ml CH3CN中，加入1.94g三氯化鈰七水合物和390mg碘化鈉，將所得混合物在40℃攪拌過(guò)夜。從所得混合物中蒸除溶劑，將所得蒸發(fā)殘余物溶解在乙酸乙酯中。用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取所得混合物。將所得有機(jī)層干燥，將溶劑蒸發(fā)，將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過(guò)濾，用乙酸乙酯/c-Hex(1∶4->1∶2)洗滌。得到10-甲?；?8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。m.p.55-60℃；13C-NMR204.53，155.28，78.00，55.40，32.44，32.12，30.06，28.89，27.29。
d.8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯將2.86g 10-甲酰基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯和5.8g單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂六水合物在170ml EtOH/H2O(1∶1)中于室溫?cái)嚢?。用乙酸乙酯稀釋所得混合物。?M鹽酸和鹽水萃取所得混合物。將所得有機(jī)層干燥，蒸除溶劑，將蒸發(fā)的殘余物從MeOH/H2O中結(jié)晶。得到8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯。m.p.218-222℃；13C-NMR179.88，155.31，80.00，52.43，50.98，47.63，33.14，32.31，28.91，27.06。
e.10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯將6.1ml 50％PPA的DMF溶液、633mg DMAP的50ml二甲胺溶液和1.8ml DIEA加到1.5g 8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯、2.3g3，5-二(三氟甲基)苯基磺酰胺的溶液中，將所得混合物在40℃攪拌，用乙酸乙酯稀釋。用1M NaHSO4水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水萃取所得混合物。從所得混合物中蒸除溶劑。經(jīng)由硅膠過(guò)濾來(lái)純化所得蒸餾殘余物，用乙酸乙酯/c-Hex/MeOH(5∶5∶1)洗滌，將純化的殘余物從CH3CN∶H2O(4∶6)中結(jié)晶。得到鈉鹽形式的10-(3，5-二-三氟甲基苯磺?；被?羰基)-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯，將其溶解在乙酸乙酯和1M鹽酸以及H2O中，分離所得各相，將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
實(shí)施例G2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例241的化合物)a.3，5-二-(三氟甲基)苯-磺酰胺在室溫下將氨水溶液(32％)加到3，5-二(三氟甲基)-苯磺酰氯的乙酸乙酯溶液中。攪拌所得混合物并將所得到兩相分離。將有機(jī)層用1N HCl和H2O洗滌并干燥。將所得有機(jī)溶液的溶劑蒸發(fā)。得到3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
b.2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被?-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺將0.46g 2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺加到1.8g K2CO3和0.8g哌啶-4-基乙酸鹽酸鹽在12ml DMSO內(nèi)的懸浮液中，將所得混合物在150℃攪拌4小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，將所得蒸發(fā)殘余物懸浮在MeOH中，過(guò)濾。將所得濾液濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化。得到[1-(2-氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸。將300mg EDC加到260mg[1-(2-氨基甲?；?5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸、230mg 3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺、200mg DIEA和90mg DMAP在4ml DMF內(nèi)的溶液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢?天，將溶劑真空蒸發(fā)，用乙酸乙酯處理所得蒸發(fā)殘余物。將所得混合物用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥，真空濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化。得到2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被?-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
實(shí)施例H3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-2-氧代-乙基]-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(實(shí)施例242的化合物)a.3-氧代-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯將19.1g鹽酸鹽形式的9-甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-3-酮懸浮在150ml二氯乙烷中，在0℃緩慢地加入26ml DIEA。將所得混合物在0℃攪拌1小時(shí)，向所得混合物中加入27ml氯甲酸1-氯乙酯，將所得混合物在80℃攪拌8小時(shí)，然后冷卻至室溫。向所得混合物中加入100ml MeOH，將所得混合物在60℃攪拌5小時(shí)，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物、18g K2CO3和28.4g二碳酸二叔丁酯用250ml THF/H2O處理，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用H2O、1M HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過(guò)濾。得到3-氧代-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，為油狀物，將其結(jié)晶。13C-NMR209.94，168.09，154.33，80.56，48.90，47.58，45.81，45.61，30.95，30.67，28.81，16.67。
b.3-乙氧基羰基亞甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯在0℃，將0.54ml(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯滴加到108mg NaH(55％礦物油懸浮液)在5ml THF內(nèi)的懸浮液中。將所得混合物攪拌，緩慢地加入在5ml THF中的650mg 3-氧代-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。將所得混合物在60℃攪拌3天，用環(huán)己烷稀釋?zhuān)?M NaH2PO4水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將所得有機(jī)層干燥，將溶劑蒸發(fā)，通過(guò)硅膠色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到3-乙氧基羰基亞甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，為油狀物。13C-NMR171.79，154.45，154.27，133.38，132.77，127.11，126.30，79.64，79.54，61.03，61.00，48.59，47.20，46.81，45.22，42.72，33.61，33.42，32.59，32.17，30.73，30.07，28.87，28.57，28.13，16.48，14.59。
c.3-乙氧基羰基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯將390mg 3-乙氧基羰基亞甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯溶解在50ml EtOH中，并在100mg PtO2催化劑的存在下氫化(50巴，RT)。將催化劑從所得混合物中過(guò)濾出來(lái)，得到3-乙氧基羰基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，為順式和反式異構(gòu)體的混合物。13C-NMR172.95，172.88，155.55，154.44，79.46，79.42，60.63，47.40，45.96，45.88，44.60，43.77，40.69，37.01，36.63，32.24，32.03，31.40，31.02，29.61，29.21，29.17，27.43，20.60，14.65，14.07。
d.3-羧基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯將10ml 1M氫氧化鈉水溶液加到3-乙氧基羰基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的20ml THF溶液中，在室溫?cái)嚢杷没旌衔?。向所得混合物中加?0ml鹽水和70ml乙酸乙酯，用1M鹽酸洗滌所得混合物。將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到3-羧基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，為油狀物。13C-NMR178.47，177.28，155.61，154.50，79.70，79.63，47.39，45.88，43.39，40.31，36.92，32.22，31.98，31.37，30.99，30.74，30.64，30.08，29.59，29.20，21.15，20.60，14.05。
e.3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-2-氧代-乙基]-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯將69μl DIEA加到57mg 3-羧基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯、93mg 2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酸酰胺、233μl PPA和24mg DMAP在2mlDMA內(nèi)的溶液中，將所得混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。從所得混合物中蒸除溶劑，在RP-18柱上通過(guò)制備HPLC純化所得蒸發(fā)殘余物，然后從二氧雜環(huán)己烷中冷凍干燥。得到粉末狀3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-2-氧代-乙基]-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。
實(shí)施例J9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺?；被?-亞乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(實(shí)施例288的化合物)a.9-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯將20g 3-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]癸-10-酮草酸鹽溶解在H2O中，通過(guò)加入1M氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至約11。用(C2H5)2O萃取所得混合物。將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物溶解在100ml二氯乙烷中，在0℃加入22.5ml氯甲酸1-氯乙酯，將所得混合物在80℃攪拌，冷卻至室溫，加入100ml MeOH。將所得混合物在60℃攪拌，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物、14.8g K2CO3和23.4g二碳酸二叔丁酯用300mlTHF/H2O處理并在室溫?cái)嚢?。將所得混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)肏2O、1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將所得有機(jī)層干燥，將溶劑蒸發(fā)，將蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過(guò)濾，用乙酸乙酯/c-HEX洗滌。得到結(jié)晶形式的9-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯。13C-NMR216.58，154.49，80.36，51.00，50.15，47.11，34.08，28.45，19.49。
b.9-(氟-乙氧基羰基亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在0℃，將1.14ml(二乙氧基-磷酰基)-氟-乙酸乙酯滴加到244mg NaH(55％礦物油懸浮液)在THF內(nèi)的懸浮液中，攪拌所得混合物，緩慢地加入在10ml THF中的918mg 9-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯，并將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用c-HEX稀釋所得混合物，將所得稀釋的混合物用1M NaH2PO4水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將所得有機(jī)層干燥，通過(guò)蒸餾除去溶劑，通過(guò)硅膠色譜純化所得蒸餾殘余物。得到油狀的9-(氟-乙氧基羰基亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-甲酸叔丁酯。
13C-NMR161.43，161.15，154.65，139.95，139.4，137.97，79.79，61.15，50.33，49.98，48.97，48.53，31.39，31.04，30.98，28.54，28.49，19.70，14.14。
c.9-(羧基-氟-亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯將10ml 1M氫氧化鈉水溶液加到9-(氟-乙氧基羰基亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在20ml THF內(nèi)的溶液中，在40℃攪拌所得混合物，加入10ml鹽水，用乙酸乙酯稀釋所得混合物。將所得稀釋的混合物用1M鹽酸洗滌，將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到9-(羧基-氟-亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯，為油狀物。
13C-NMR165.25，164.96，154.81，142.21，139.37，137.42，80.23，50.39，50.03，49.37，49.05，33.21，33.10，32.94，32.81，31.74，31.73，31.37，31.31，28.51，19.64。
d.9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺?；被?-亞乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯將69μl DIEA加到60mg 9-(羧基-氟-亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯71mg 2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酰胺、233μl PPA和24mg DMAP在2ml DMA內(nèi)的溶液中，將所得混合物在40℃攪拌過(guò)夜。將所得混合物用10ml乙酸乙酯/c-HEX稀釋?zhuān)?M NaHSO4溶液洗滌。將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。在硅膠和Sephadex LH20(MeOH)上通過(guò)色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物，將得自色譜純化的相關(guān)級(jí)分從二氧雜環(huán)己烷中冷凍干燥。得到粉末狀的9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺?；被?-亞乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯。
實(shí)施例K3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氰基-2-氧代-亞乙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(實(shí)施例289的化合物)
a.3-(氰基-甲氧基羰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將2g 3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯、1.2ml氰基-乙酸甲酯、130μl哌啶和38mg β-丙氨酸在4ml DMF中的溶液于70℃攪拌48小時(shí)，將所得混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)肏2O和鹽水洗滌，將所得有機(jī)層干燥，真空除去溶劑，通過(guò)硅膠色譜純化所得殘余物。得到油狀的3-(氰基-甲氧基羰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。13C-NMR174.13，162.27，153.68，115.37，107.45，80.70，53.92，53.08，28.81。
b.3-(羧基-氰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯按照類(lèi)似于實(shí)施例J，c)中描述的方法將3-(氰基-甲氧基羰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯皂化。得到3-(羧基-氰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為泡沫狀物。13C-NMR165.14，153.83，115.12，107.51，81.23，28.82。
c.3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-1-氰基-2-氧代-亞乙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將120μl DIEA加到102mg 3-(羧基-氰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯、162mg 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺、583μl PPA的DMF溶液(50％)和43mg DMAP的4ml DMA溶液中，將所得混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將溶劑從所得混合物中真空除去，在RP-18柱上通過(guò)制備HPLC純化所得殘余物。得到3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氰基-2-氧代-亞乙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為泡沫狀物。
實(shí)施例L3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氟-2-氧代-亞乙基]-金剛烷-1-基酯(實(shí)施例290的化合物)a.3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金剛烷-1-基酯將1.03g 5-羥基-2-金剛烷酮、1.83g DMAP和1.9ml 3，3-二甲基丁酰氯在10ml CH2Cl2中的溶液于40℃攪拌48小時(shí)，加入6ml 1M KH2PO4水溶液，攪拌所得混合物。分離所得各層，從所得有機(jī)層中蒸除溶劑，通過(guò)色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金剛烷-1-基酯，為油狀物。13C-NMR215.61，171.52，49.10，47.02，41.38，39.93，38.17，30.74，29.79，29.62。
b.3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亞甲基)-金剛烷-1-基酯在0℃，將1.48ml(二乙氧基-磷酰基)-氟-乙酸乙酯滴加到317mg NaH(55％礦物油懸浮液)在30ml THF內(nèi)的懸浮液中。攪拌所得混合物，緩慢地加入在10ml THF中的1.37g 3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金剛烷-1-基酯，并將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，將所得稀釋的混合物用1M NaH2PO4水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將所得有機(jī)層干燥，將溶劑蒸發(fā)，通過(guò)硅膠色譜純化所得蒸發(fā)殘余物。得到3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亞甲基)-金剛烷-1-基酯，為油狀物。
13C-NMR171.54，161.64，140.78，140.66，139.92，137.45，78.28，61.06，49.23，41.82，41.80，41.46，40.27，37.78，37.54，32.41，32.39，32.19，30.72，30.20，29.63，14.21。
c.3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亞甲基)-金剛烷-1-基酯按照類(lèi)似于實(shí)施例J c.中描述的方法將3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亞甲基)-金剛烷-1-基酯皂化，得到3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亞甲基)-金剛烷-1-基酯，為泡沫狀物。
13C-NMR172.09，166.50，166.13，144.79，144.67，139.55，137.13，78.52，49.62，42.22，42.20，41.83，40.55，38.31，37.96，33.12，33.10，32.95，32.87，31.94，31.15，30.52，30.10，30.04。
d.3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氟-2-氧代-亞乙基]-金剛烷-1-基酯按照類(lèi)似于實(shí)施例K c.中描述的方法，將3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亞甲基)-金剛烷-1-基酯與4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺偶聯(lián)然后分離。得到3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氟-2-氧代-亞乙基]-金剛烷-1-基酯。
實(shí)施例M[4-順式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺酰氨基羰基甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例331的化合物)a.3，5-二-(三氟甲基)苯-磺酰胺在室溫下將氨水溶液(32％)加到3，5-二-(三氟甲基)苯磺酰氯在乙酸乙酯內(nèi)的溶液中。攪拌所得混合物，分離所獲得的兩相，將所得有機(jī)層用1NHCl和H2O洗滌并干燥。將所得有機(jī)溶液的溶劑蒸發(fā)。得到3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
b.[4-順式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺?；被驶谆?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯將60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加到293mg 3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺和257mg順式/反式-1-(叔丁氧基-羰基氨基)環(huán)己烷-4-乙酸在10ml DMF內(nèi)的溶液中，將所得混合物在約30℃攪拌16小時(shí)。從所得混合物中溶劑，將所得蒸發(fā)殘余物溶解在乙酸乙酯中。將所得溶液用1N HCl、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，并干燥。將溶劑從所得有機(jī)相中蒸除，通譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到異構(gòu)體混合物形式的[4-順式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺?；被驶一?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯。
實(shí)施例N1-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被?-2-氧代-(4-氯-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺(實(shí)施例371的化合物)
在10℃，將140mg三乙胺和0.32ml 50％丙基膦酸酐(在DMF中的溶液)加到150mg(4-氯苯基)-(4-環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-基)-乙酸、174mg3，5-二(三氟甲基)-苯磺酰胺和24mg DMAP在6ml無(wú)水DMF內(nèi)的溶液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢杓s60小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，用乙酸乙酯和H2O處理所得蒸發(fā)殘余物。分離所獲得的兩相，將所得有機(jī)層洗滌，干燥，并將溶劑蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化所得蒸發(fā)殘余物。得到1-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-(4-氯-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺。
實(shí)施例O1-[2-苯磺?；被?1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺(實(shí)施例365的化合物)在室溫下，將500mg溴-(4-氯苯基)-乙酸甲酯在1.3ml CH3CN中的溶液加到288mg哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺和0.239ml DIEA在4ml CH3CN內(nèi)的溶液中，將所得混合物在室溫?cái)嚢杓s24小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，用乙酸乙酯和H2O處理所得蒸發(fā)殘余物。將所得有機(jī)相洗滌，干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到1-[2-苯磺?；被?1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺。
實(shí)施例P(實(shí)施例375的化合物)4-(1-羧基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯a.1-吡啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯將25ml正丁基鋰的己烷溶液(1.6M)緩慢加到2.17ml吡啶-4-基-乙酸乙酯在200ml THF內(nèi)的溶液中，將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，冷卻至-78℃，用2.8ml 1，4-二溴丁烷在20ml THF中的溶液處理。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３诌^(guò)夜，用乙酸乙酯處理，將所得有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸除溶劑。通過(guò)色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到1-吡啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯。13C-NMR175.05，152.68，150.15，122.44，61.63，59.18，36.19，24.06，14.33。
b.鹽酸鹽形式的1-哌啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯將1.75g 1-吡啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯溶解在100ml MeOH與鹽酸(32％)的混合物中，將所得混合物在175mg PtO2催化劑的存在下加壓氫化5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾將催化劑從所得混合物中除去，并將溶劑蒸發(fā)。得到鹽酸鹽形式的1-哌啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯。13C-NMR(CD3OD)176.73，61.33，57.71，45.08，45.00，42.14，33.80，25.49，25.43，25.36，14.58。
c.4-(1-乙氧基羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照類(lèi)似于實(shí)施例F，c.中描述的方法，將2.0g鹽酸鹽形式的1-哌啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯轉(zhuǎn)化成4-(1-乙氧基羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。得到4-(1-乙氧基羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。13C-NMR177.22，155.16，79.67，60.75，58.22，44.77，44.46，33.73，28.83，28.67，25.34，14.66。
d.4-(1-羧基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1.2g 4-(1-乙氧基羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在100ml EtOH與50ml 1M氫氧化鈉水溶液的混合物中的溶液于70℃攪拌14天，加入乙酸乙酯，分離所得兩相。用鹽酸將所得水層酸化(pH2-3)，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到4-(1-羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
實(shí)施例Q4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨基磺?；?-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例378的化合物)a.4-[(二苯甲基-氨基磺?；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在-70℃，將28ml正丁基鋰(1.6N的己烷溶液)加到5.22g N-(二苯基甲基)-甲磺酰胺在120ml THF內(nèi)的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂?℃，冷卻至-30℃，用在15ml THF中的4g BOC-哌啶-4-酮處理。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸除溶劑，用乙酸乙酯處理所得蒸發(fā)殘余物，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，將所得有機(jī)層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化所得蒸發(fā)殘余物。得到粉末狀4-[(二苯甲基-氨基磺?；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.121-123℃。
b.4-羥基-4-氨基磺?；谆?哌啶-1-甲酸叔丁酯將在150ml MeOH中的5.19g 4-[(二苯甲基-氨基磺?；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯用100μl三乙胺處理，用10％Pd/C作為催化劑將所得混合物于室溫下氫化過(guò)夜。將催化劑從所得混合物中過(guò)濾出來(lái)，將溶劑蒸發(fā)，通過(guò)硅膠色譜純化蒸發(fā)殘余物。得到4-羥基-4-氨基磺?；谆?哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.176-180℃。
c.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1510mg 3，5-二-(三氟甲基)-苯甲酸、477mg DMAP、1010mg DIEA和1500mg EDC加到1150mg 4-羥基-4-氨基磺?；谆?哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液中。將所得混合物攪拌16小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，用乙酸乙酯處理蒸發(fā)的殘余物，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，將所得有機(jī)層干燥，通過(guò)硅膠色譜純化。得到4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.154-159℃。
d.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1510mg Martin Sulfuran脫水劑加到在5ml CH2Cl2內(nèi)的300mg4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯中。將所得混合物在微波爐中于100℃攪拌15分鐘，從所得混合物中蒸除溶劑，通過(guò)硅膠色譜純化蒸發(fā)殘余物。得到4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.132-136℃。
e.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-甲基]-哌啶-]-甲酸叔丁酯將880mg 4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨基磺?；?-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在100ml MeOH中的溶液氫化(10％Pd/C作為催化劑)。將催化劑從所得混合物中過(guò)濾出來(lái)并將溶劑蒸發(fā)。得到4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨基磺?；?-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中，若在表1中沒(méi)有另有說(shuō)明，則R18是氫，且R1和R16+R17如表1中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。
除非另有說(shuō)明，在表1中，13C-NMR和1H-NMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測(cè)定的。
表1











按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表2中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。除非另有說(shuō)明，在表2中，1HNMR和13C-NMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測(cè)定的。
表2







按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表3中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。除非另有說(shuō)明，在表3中，13C-NMR和1H-NMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測(cè)定的。
表3






按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示化合物 其中R1、R16+R17如表4中所定義，且R18是氫或如表4中所定義(其中m是0，n是1，且R1是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。除非另有說(shuō)明，在表4中，特征數(shù)據(jù)是1HNMR數(shù)據(jù)，并且13C-NMR和1HNMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測(cè)定的。
表4






按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示化合物 其中R2、R3和R4+R5如表5中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式II所示基團(tuán)的式I化合物)。除非另有說(shuō)明，在表5中，1HNMR和13C-NMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測(cè)定的。
表5




按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表6中所定義(其中m是0，n是0，且R2是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。除非另有說(shuō)明，在表6中，13C-NMR和1HNMR數(shù)據(jù)是在DMSO-d6中測(cè)定的。
表6


按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表7中所定義(其中m是1，n是0，且R1是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。除非另有說(shuō)明，在表7中，13C-NMR和1HNMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測(cè)定的。
表7

按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表8中所定義(其中m是1，n是1，且R2是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。
表8 按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物
其中R1、R14和R15如表9中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式VI所示基團(tuán)的式I化合物)。除非另有說(shuō)明，在表9中，13C-NMR和1HNMR數(shù)據(jù)是在DMSO-d6中測(cè)定的。
表9

按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R1、R16+R17和R18如表10中所定義(其中m是0，n是0，且R2是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。
表10 按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R13是氫，且R1和R11+R12如表11中所定義(其中m是1，n是0，且R2是式V所示基團(tuán)的式I化合物)。
表11 按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R8是氫或如表12中所定義，且R2和R9+R10如表12中所定義(其中m是0，n是1，且R1是式VII所示基團(tuán)的式I化合物)。
表12
按照類(lèi)似于操作方法(實(shí)施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R3是氫，且R2和R4+R5如表13中所定義(其中m是0，n是0，R1是式II所示的基團(tuán)，且R2是(C6-18)芳基的式I化合物)。
表13
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1是(C1-6)鹵代烷基、未被取代的(C2-6)鏈烯基、被苯基取代的(C2-6)鏈烯基、未被取代或者被1-5個(gè)取代基取代的-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基(即1，2-二氫苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中所述取代基選自-鹵素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵代烷基、未被取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)鹵代烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基、未被取代的苯基、羧基、和在苯基上被取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基或被取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自-鹵素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)鹵代烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基和羧基，或者R1是下式所示的基團(tuán) 或 或 R2是下式所示的基團(tuán) 或 或 R3和R13彼此獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，對(duì)于下述兩種組合-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個(gè)彼此獨(dú)立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系，-(C4-8)環(huán)烷基，-哌啶、四氫吡啶或-橋連雜環(huán)系，其中所述取代基選自(C1-6)烷氧基羰基氨基，(C1-6)烷氧基羰基((C1-4)烷基)氨基，(C1-6)烷氧基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基((C1-4)烷基)氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基，(C1-6)烷氧基羰基氧基，苯基(C1-4)烷基羰基氧基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，苯基磺?；?，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C4-8)烷基，(C1-4)羥基烷基，被苯基取代的(C1-4)羥基烷基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，(C3-8)環(huán)烷氧基羰基(C1-4)烷基，(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基，(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基(C1-4)烷基，苯基或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，具有5或6個(gè)環(huán)原子和1-4個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，(C3-8)環(huán)烷氧基羰基，(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基，其中所述環(huán)烷基未被取代或者被羥基取代，苯基羰基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C3-8)環(huán)烷基氨基羰基，(C3-8)環(huán)烷基((C1-4)烷基)氨基羰基，(C3-8)環(huán)烷基((C2-4)鏈烯基)氨基羰基，和(C1-8)烷氧基羰基，R3、R8、R13和R18彼此獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，其中，或者R8或R18分別彼此獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，并且對(duì)于下述兩種組合-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個(gè)彼此獨(dú)立地具有如上文關(guān)于R4和R5與它們所連接的碳原子所定義的含義，或者對(duì)于下述兩種組合-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個(gè)是(C3-8)環(huán)烷基，并且R8或R18分別彼此獨(dú)立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，R6和R15彼此獨(dú)立地為(C1-6)鹵代烷基、未被取代或被取代的(C6-18)芳基，其中所述芳基的取代基如上所定義，或被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，或者R6和R15彼此獨(dú)立地為氨基，所述氨基被下列基團(tuán)取代被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，R7和R14彼此獨(dú)立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，或者R7和R14彼此獨(dú)立地為氨基，所述氨基被下列基團(tuán)取代被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，m是0、1、2、3或4，n是0、1、2、3或4，并且如果m和/或n不是0，則-R1-如果m不是0-和R2-如果n不是0-彼此獨(dú)立地具有如上所定義的含義，并且還可以是被取代的哌嗪，其中取代基如上文關(guān)于被取代的哌啶所定義；并且-被取代的橋連環(huán)烷基系如上文關(guān)于被取代的橋連環(huán)烷基系所述被取代，并且還可以被氧代基團(tuán)和/或(C1-4)烷基取代；和如果R1是被取代的-橋連環(huán)烷基環(huán)系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)基環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，或者如果R1是哌嗪，如果m不是0，則R2具有如上所定義的含義，并且還可以是(C1-6)鹵代烷基、未被取代的(C2-6)鏈烯基、被苯基取代的(C2-6)鏈烯基、未被取代或者被1-5個(gè)取代基取代的-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基(即1，2-二氫苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團(tuán)所定義，和如果m是0，n是0，且R2是被取代的(C4-8)環(huán)烷基或被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，其中取代基如上所定義，則R1不是(C1-6)鹵代烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中對(duì)于下述組合-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，或-R16和R17與它們所連接的碳原子它們當(dāng)中至少有一個(gè)是被取代的橋連環(huán)烷基系，且其它取代基如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是下式所示的化合物 其中R1P3具有如權(quán)利要求1中所定義的R1的含義，R16P3和R17P3與它們所連接的碳原子一起是如權(quán)利要求1中所定義的被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，其中取代基如權(quán)利要求1中關(guān)于橋連環(huán)烷基環(huán)系所定義，且R18P3具有如權(quán)利要求1中所定義的R18的含義。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是下式所示的化合物
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是鹽形式。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物。
7.用于制備治療由類(lèi)固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的藥物的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物。
8.治療由類(lèi)固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的方法，包括給需要這種治療的個(gè)體施用治療有效量的式I化合物。
9.藥物組合物，其中包含藥物有效量的至少一種權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物和至少一種可藥用賦形劑。
10.與至少一種其它藥物活性劑聯(lián)合用作藥物的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
可用作藥物的式I化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P5/28GK1564811SQ02819757
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2002年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月5日
發(fā)明者A·霍瓦斯, P·萊爾, P·努斯鮑默, E·P·施賴(lài)納 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司

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  專(zhuān)利名稱(chēng)：治療銀屑病的藥物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種治療銀屑病的藥物，尤其涉及一種可直接涂搽于患者患處的外涂藥。背景技術(shù)： 銀屑病是一種常見(jiàn)的皮膚病，而且發(fā)病率較高，難治愈。西藥一般采用抗感染的方法治療，由于有些西藥的毒副作用較大，
• 三唑并嘧啶類(lèi)衍生物、其制備方法及其用途的制作方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：三唑并嘧啶類(lèi)衍生物、其制備方法及其用途的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種新型三唑并嘧啶類(lèi)衍生物、含有該衍生物的藥物組合物、其制備方法及其作為治療劑特別是作為P2Y12受體拮抗劑的用途。背景技術(shù)：信號(hào)傳導(dǎo)是將細(xì)胞外的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)
• 一種改良式長(zhǎng)程腦電監(jiān)測(cè)帽的制作方法

  一種改良式長(zhǎng)程腦電監(jiān)測(cè)帽的制作方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型涉及一種改良式長(zhǎng)程腦電監(jiān)測(cè)帽，包括電極固定頭帶和電極片兩部分。所述的電極固定頭帶是由五段長(zhǎng)短不一的松緊帶縫制連接成的帽形頭帶，并且該電極固定頭帶兩側(cè)固定有兩條棉質(zhì)綁帶，所述的電極片與所
• 金蓮花粉針劑及其制備方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：金蓮花粉針劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于中藥粉針劑及其制備方法，特別是金蓮花粉針劑及其制備方法。背景技術(shù)：金蓮花味苦性寒無(wú)毒，善于清熱解毒，常與金銀花、野菊花配伍，用于治療肺胃實(shí)熱所致的咽喉腫痛、上呼吸道感染，扁桃體炎、瘟疫流
• 腸造口保護(hù)墊的制作方法

  腸造口保護(hù)墊的制作方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型公開(kāi)了一種腸造口保護(hù)墊，屬于腸造口的人體防護(hù)裝置。本實(shí)用新型包括層棉布重疊外周包邊的梭形保護(hù)墊，而在內(nèi)層與外層之間夾有防水層，保護(hù)墊中央形成有引流圓孔，梭形保護(hù)墊外面兩側(cè)翼的直邊上分別設(shè)置有掛環(huán)，
• 一種治療宮頸疾病的藥物組合物的制作方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療宮頸疾病的藥物組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、β -欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、冰片的藥物組合物。背景技術(shù)：從中藥莪術(shù)中提取的莪術(shù)油是我國(guó)首先應(yīng)用于臨床上治療子宮頸
• 消化內(nèi)科通便器的制造方法

  消化內(nèi)科通便器的制造方法【專(zhuān)利摘要】消化內(nèi)科通便器，屬于醫(yī)療用具【技術(shù)領(lǐng)域】。本實(shí)用新型的技術(shù)方案是：包括透明玻璃臺(tái)面和臺(tái)腿，其特征是在透明玻璃臺(tái)面下面設(shè)有密封病理取材箱，密封病理取材箱里面設(shè)有消化內(nèi)科通便器，消化內(nèi)科通便器上設(shè)有尺寸對(duì)照線
• 泌尿外科用導(dǎo)尿器的制造方法

  泌尿外科用導(dǎo)尿器的制造方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型公開(kāi)了一種泌尿外科用導(dǎo)尿器，屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，包括導(dǎo)尿管和置于導(dǎo)尿管內(nèi)部的管芯，管芯伸出導(dǎo)尿管的一端設(shè)有手柄，導(dǎo)尿管的一端內(nèi)壁上設(shè)有彈性圈，管芯內(nèi)設(shè)有沖洗管，沖洗管與彈性圈相連，導(dǎo)尿管上連有尿
• 病原菌消殺器的制造方法

  病原菌消殺器的制造方法【專(zhuān)利摘要】病原菌消殺器，屬于醫(yī)療用具【技術(shù)領(lǐng)域】。本實(shí)用新型的技術(shù)方案是：包括吸頂板，其特征是在吸頂板兩側(cè)分別設(shè)有定位孔，定位孔內(nèi)設(shè)有定位螺栓，吸頂板表面設(shè)有滑道，滑道內(nèi)設(shè)有滑臂，滑臂上固定設(shè)有向下的液壓伸縮桿，液壓
• 一次性輸液器的制作方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：一次性輸液器的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實(shí)用新型涉及一種一次性輸液器，屬于醫(yī)療器具技術(shù)領(lǐng)域。為了達(dá)到上述目的，本實(shí)用新型的技術(shù)方案在于采用了一種一次性輸液器，包括滴斗、軟管及軟管上滑動(dòng)串裝的流量調(diào)節(jié)器，所述的滴斗為負(fù)壓吸囊式滴斗，在負(fù)壓
• 一種外科用清洗清創(chuàng)臺(tái)的制作方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：一種外科用清洗清創(chuàng)臺(tái)的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實(shí)用新型涉及一種用于創(chuàng)傷外科的清創(chuàng)裝置，具體的說(shuō)涉及一種外科用清洗清 創(chuàng)臺(tái)，屬于醫(yī)療器械裝置技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：在創(chuàng)傷外科的手足外傷中有一種開(kāi)放型損傷，需要進(jìn)行清創(chuàng)治療，即用清水、肥 皂、
• 一種用于創(chuàng)口位置的透氣型貼劑的制作方法

  一種用于創(chuàng)口位置的透氣型貼劑的制作方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型公開(kāi)了一種用于創(chuàng)口位置的透氣型貼劑，包括貼劑主體，在貼劑主體的內(nèi)側(cè)設(shè)置有黏貼層、作用藥物層以及吸收層；黏貼層緊貼貼劑主體的側(cè)邊成環(huán)形設(shè)置；作用藥物層設(shè)置在黏貼主體內(nèi)側(cè)的中間位置，該
• 一種大黃極細(xì)粉顆粒劑的生產(chǎn)工藝的制作方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：一種大黃極細(xì)粉顆粒劑的生產(chǎn)工藝的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及獸藥領(lǐng)域，確切地說(shuō)是指一種大黃極細(xì)粉顆粒劑的生產(chǎn)工藝。背景技術(shù)：大黃(Rheum offcinale Baill)為我國(guó)傳統(tǒng)中藥，別名將軍、川軍等，性味苦、寒。歸胃經(jīng)、大
• 一種清醒自由活動(dòng)大鼠心電圖測(cè)量設(shè)備的制作方法

  一種清醒自由活動(dòng)大鼠心電圖測(cè)量設(shè)備的制作方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型涉及一種清醒自由活動(dòng)大鼠心電圖測(cè)量設(shè)備，所述的測(cè)量設(shè)備由三根大鼠連接線、裝有自動(dòng)解旋裝置的鼠籠、鐵架臺(tái)和心電圖儀組成，所述的大鼠連接線進(jìn)行紫外消毒，所述的大鼠連接線通過(guò)以下方
• 一種治療鼻出血的中藥及其制作方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療鼻出血的中藥及其制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種中藥及其制作方法，具體涉及一種治療鼻出血的中藥及其制作方法。背景技術(shù)：鼻出血是一種常見(jiàn)的病癥，出血原因可分為鼻腔病變、全身性疾病及外傷所致三種。中醫(yī)認(rèn)為鼻出血是由于肝胃郁熱、
• 衣物抗菌殺菌消毒免洗劑及其配制工藝方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：衣物抗菌殺菌消毒免洗劑及其配制工藝方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種抗菌殺菌消毒免洗劑及其配制工藝方法，適合生產(chǎn)制造成用于衣物和床上用品上的抗菌殺菌消毒免洗劑。根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)用于衣物和床上用品的抗菌殺菌消毒免洗劑及其配制工
• 一種痢必靈片的制備方法及應(yīng)用的制作方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：一種痢必靈片的制備方法及應(yīng)用的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種痢必靈片的制備方法及應(yīng)用。背景技術(shù)：痢必靈片記載于衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-0639-91，由苦參500g、白芍250g、木香150g作為原料藥制
• 一種治療骨質(zhì)疏松癥的中藥制劑的制作方法

  專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療骨質(zhì)疏松癥的中藥制劑的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及骨質(zhì)疏松癥的治療藥物，特別是一種治療骨質(zhì)疏松癥的中藥制劑，屬于中醫(yī)制藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：骨質(zhì)疏松癥是一種全身代謝性骨病，成為中老年人致殘、致死的主要原因。由它引發(fā)的腰椎間