專(zhuān)利名稱(chēng)：三唑并嘧啶類(lèi)衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型三唑并嘧啶類(lèi)衍生物、含有該衍生物的藥物組合物、其制備方法及其作為治療劑特別是作為P2Y12受體拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
信號(hào)傳導(dǎo)是將細(xì)胞外的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程，參與細(xì)胞的各種生物調(diào)控過(guò)程，將獲得的信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給下游感應(yīng)器，從而實(shí)現(xiàn)各種生物學(xué)效應(yīng)過(guò)程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過(guò)膜表面受體來(lái)傳遞的，G蛋白偶聯(lián)受體是目前最大的膜表面受體家族，參與了眾多的信號(hào)傳遞過(guò)程。G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)按照下游偶聯(lián)的G蛋白種類(lèi)分為三類(lèi)Gs蛋白、Gi蛋白、Gq蛋白和G12/13蛋白四種G蛋白亞型來(lái)介導(dǎo)彳目號(hào)傳遞。目如，只在真核生物中發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體存在。能夠結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體的配體包括信息激素、神經(jīng)遞質(zhì)、多肽類(lèi)、小分子化合物等。G蛋白偶聯(lián)受體參與了眾多疾病的形成，因此是重要的藥物靶標(biāo)，現(xiàn)在市場(chǎng)上約30%藥物都是以G蛋白偶聯(lián)受體作為靶標(biāo)。Gq/Gi偶聯(lián)受體有眾多的亞家族，這其中就包括了 (I)嘌呤受體家族(Purinergicreceptor),成員包括 Pl、P2 ; (2)腺苷受體家族(Adenosine receptor),成員包括A1、A2A、A2B、A3，它們是嘌呤受體家族Pl亞族中的一類(lèi)。嘌呤受體家族在調(diào)節(jié)心肌氧消耗、冠狀動(dòng)脈血流、抗炎、血管反應(yīng)性、細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞因子分泌等方面起著關(guān)鍵作用。P2亞族根據(jù)藥理學(xué)特征和組織分布又可以分為五個(gè)顯型P2X、P2Y、P2Z、P2U和P2T。其中P2X和P2Z屬于離子通道型受體，P2Y、P2U和P2T屬于G蛋白偶聯(lián)受體。已發(fā)現(xiàn)的偶聯(lián)G蛋白的P2Y受體家族包括9種(P2Y1、2、4、6、11-14)亞型，廣泛分布于多種細(xì)胞和組織中，亞型之間同源性很低，所以不同的亞型對(duì)配體的選擇性很高。其中Ρ2Υ1、2、6、14結(jié)合Gq并激活PLC途徑；Ρ2Υ12、13結(jié)合Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶活性；Ρ2Υ4偶聯(lián)Gq/Gi兩種G蛋白；P2Y11偶聯(lián)Gq/Gs兩種G蛋白。P2Y受體介導(dǎo)一系列生物學(xué)效應(yīng)包括血小板聚集、免疫調(diào)節(jié)、平滑肌細(xì)胞增殖等。 血栓是在凝血過(guò)程中通過(guò)血小板聚集形成的，在非損傷情況下形成的血栓能夠降低血流速度甚至堵塞末端血管從而引起組織壞死、粥樣動(dòng)脈硬化、心肌梗死等疾病。血小板的激活有多種途徑和機(jī)制例如血管中暴露的膠原、組織因子、內(nèi)源性刺激因子ADP等。P2Y1和P2Y12受體共同激活在血小板凝集過(guò)程中是缺一不可的。P2Y1受體通過(guò)激活PI3K途徑釋放Ca2+從而引起血小板形變發(fā)生聚集。P2Y1基因敲除型小鼠對(duì)于ADP引發(fā)的血小板聚集和形變不會(huì)發(fā)生反應(yīng)[Fabre JE等人，Nat Med5 =1199-1202 (1999) ] P2Y12 受體在 2001 年首次被克隆[Hollopeter G 等人，Nature 409 202-207(2001)]。研究表明P2Y12受體參與纖維蛋白原受體激活、血栓形成、血栓素A2生成、外傷引發(fā)的血小板聚集等過(guò)程。人類(lèi)的P2Y12受體由342個(gè)氨基酸組成，主要分布于血小板和腦組織中，是抗血栓噻吩吡啶類(lèi)化合物的靶標(biāo)。內(nèi)源性刺激因子如ADP等結(jié)合P2Y12受體會(huì)激活PI3K等通路進(jìn)而激活Raplb、Akt、ERK通路共同引起纖維蛋白原受體的激活結(jié)合纖維蛋白原從而引發(fā)血栓形成或血小板聚集。這一過(guò)程必須在P2Y1受體同時(shí)激活的情況下才可以實(shí)現(xiàn)。值得注意的是由PAR-I受體(PAR-1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，結(jié)構(gòu)上胞外N端部分被絲氨酸蛋白酶類(lèi)例如凝血酶切除而被自身激活，進(jìn)而發(fā)揮凝血作用)激活引發(fā)的Akt通路激活也必須依靠P2Y12受體的激活并通過(guò)G12/13通路將信號(hào)放大。阻斷P2Y12受體可以顯著抑制由ADP和其他刺激因子例如PAR-I激活肽SFLLRN、膠原等引發(fā)的血小板聚集和血栓形成。目前公開(kāi)了系列的P2Y12受體拮抗劑的專(zhuān)利申請(qǐng)，其中包括W01999005143、W02000034283 和 W0200103642。盡管目前已公開(kāi)了一系列的血小板聚集和血栓等疾病的P2Y12受體拮抗劑，但仍需要開(kāi)發(fā)新的具有更好的藥效的化合物，經(jīng)過(guò)不斷努力，本發(fā)明設(shè)計(jì)具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類(lèi)結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的新型三唑并嘧啶類(lèi)衍生物或其可藥用鹽，
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式 (III)所示的化合物或其可藥用鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R1 為環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立的R6所取代；R6的定義如權(quán)利要求I中所述。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自
6.根據(jù)權(quán)利要求I 3任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R3 選自齒素、羥基、烷基或烷氧基，所述烷基、烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)羥基或齒素所取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自環(huán)烷基或雜芳基；當(dāng)R1選自環(huán)烷基時(shí)，所述環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立的R6所取代，或者R1選自與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基，其中所述的與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(O)R7, -C(O) OR7、-S (O) mR7, -NR8R9, -C (O) NR8R9, -NR8C (O) R9、-NR8S (O) mR9 或-S (0) JR8R9 的取代基所取代； 當(dāng)R1選自雜芳基時(shí)，所述雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氰基、-C (O) R7、-C (O) OR7、-S (O)mR7, -NR8R9, -C (O) NR8R9, -NR8C (O)R9, -NR8S(O)mR9 或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R2選自烷基，所述烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基所取代；當(dāng)二為單鍵，R5選自烷基、羥基或鹵素，或者和R4任選成環(huán)烷基，且成環(huán)符合價(jià)鍵理論時(shí)R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中所述烷基、烷氧基進(jìn)一步被至少兩個(gè)各自獨(dú)立CN 102924457 A書(shū)求要利權(quán)3/7頁(yè)地選自羥基、齒素、環(huán)烷基或雜環(huán)基的取代基所取代；R4選自氫原子，或者和R5任選成環(huán)烷基，且成環(huán)符合價(jià)鍵理論；當(dāng)=為單鍵，R5為氫原子時(shí)R3為烷氧基，其中所述烷氧基進(jìn)一步被至少兩個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、鹵素、環(huán)烷基或雜環(huán)基的取代基所取代；R4為氫原子；當(dāng)=為雙鍵時(shí)R3不存在，且符合價(jià)鍵理論；R4、R5選自氫原子；R6選自芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9, -C(O) NR8R9, -NR8C (O) R9、-NR8S (O) mR9 或-S (O) mNR8R9 的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基； m是0、1或2。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式(IV)所示的化合物或其可藥用鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式(V)所示的化合物或其可藥用鹽其中
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式(VI) 所示的化合物或其可藥用鹽其中
11.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物選
12.—種如權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的制備方法，其包括以下步驟
13.—種如權(quán)利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽的制備方法，其包括以下步驟
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要求 14所述的藥物組合物在制備P2Y12受體拮抗劑的藥物中的用途。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要求 14所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防心肌梗塞、栓塞性發(fā)作、短暫性腦缺血性發(fā)作、外周血管病或心絞痛的藥物中的用途。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要求 14所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防血小板聚集紊亂的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及三唑并嘧啶類(lèi)衍生物、其制備方法及其用途。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的三唑并嘧啶類(lèi)衍生物，以及它們作為治療劑特別是作為P2Y12受體拮抗劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說(shuō)明書(shū)中的定義相同。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102924457SQ20111037052
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者屠汪洋, 范江, 張海棠, 徐國(guó)際, 劉志偉, 瞿健, 楊方龍, 董慶 申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司