專利名稱：用于降低眼內(nèi)壓的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥的制作方法
用于降低眼內(nèi)壓的[3-(1-(1 H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2010年9月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/383，370的優(yōu)先權(quán)，其整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容以引用方式并入本文。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及降低需要這種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或其對(duì)映異構(gòu)體的酯前藥。2.相關(guān)技術(shù) 的概述三種α -1和三種α -2腎上腺素受體已經(jīng)通過(guò)分子和藥理學(xué)方法來(lái)表征。這些α受體的活化引起具有有用治療應(yīng)用的生理應(yīng)答。一般被稱為美托咪定(medetomidine)的化合物4_[1_(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使動(dòng)物鎮(zhèn)靜的α 2腎上腺素激動(dòng)劑。美托咪定的(S)對(duì)映異構(gòu)體
(S)4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3Η-咪唑一般被稱為右美托咪定(dexmedetomidine),這種物質(zhì)的鹽酸鹽也被指示為可用作貓和狗的鎮(zhèn)靜劑或止痛藥。右美托咪定的代謝物是⑶[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇，連同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于 Hui, Y.-H 等的 Journal of Chromatography, (1997)，762 (1+2)，281-291 的文獻(xiàn)中。[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在Journal of Heterocyclic Chemistry (1993)，30(6)， (1645-1651)中的“Synthesisof detomidine and medetomidine metabolites:1，2，3~trisubstituted arenes with4f (5r )-1midazolylmethyl groups” 中。Kavanagh 等在 Journal of Chemical Research, Synopses (I993)，(4)，I52-3 中的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2，3-dimethylphenyl)_1_[imidazol-4(5)-yl]ethane” 中描述了 [3_(1-(1H_ 咪唑 _4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
權(quán)利要求
1.一種降低需要這種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含具有式I的化合物、其個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體、其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個(gè)別異構(gòu)體、其個(gè)別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式I1、其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個(gè)別異構(gòu)體、其個(gè)別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II1、其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個(gè)別異構(gòu)體、其個(gè)別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中R1為CV3烷基，R2為CV3烷基，R3為H并且R為Cho燒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為H并且R為k烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑 -4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[(S)-1-(1-異丁?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2，2- 二甲基-丙酸3-{(S)-l-[l-(2，2- 二甲基-丙酰基)-1Η-咪唑-4-基]-乙基} -2-甲基-節(jié)基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1-乙?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-l-[l-(3-甲基-丁?；?-1Η-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酷； 苯基-丙酸2-甲基-3- {⑶-1-[1- (3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酷； ·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯；·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3- [ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-節(jié)基酯；以及2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中受影響的眼睛保持眼內(nèi)壓小于基線眼內(nèi)壓至少八⑶小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中受影響的眼睛保持眼內(nèi)壓小于基線眼內(nèi)壓至少十(10)小時(shí)。
10.如權(quán)利要求1所 述的方法，其中受影響的眼睛保持眼內(nèi)壓小于基線眼內(nèi)壓至少十二 (12)小時(shí)。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包含按重量計(jì)0.0005%至5%的化合物，所述化合物選自: 異丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述組合物包含按重量計(jì)0.005%至2%的化合物，所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述組合物包含按重量計(jì)0.05%至2%的化合物，所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； · 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-氨基-3-甲基-丁酸3- [(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；·2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 ·2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含按重量計(jì)0.001%至1%的防腐劑。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含按重量計(jì)0.01%至0.5%的防腐劑。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含按重量計(jì)0.001%至0.01%的防腐劑。
17.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述組合物進(jìn)一步包含按重量計(jì)0.01%至1%的共溶劑。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含按重量計(jì)0.01%至2%的增粘劑。
19.一種用于降低受試者的眼內(nèi)壓的藥物組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
20.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；苯甲酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；·2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 ·2-氨基-3-苯基-丙酸3-[ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯。
21.—種制品，其包括包裝材料和包含在所述包裝材料內(nèi)的藥劑，其中所述藥劑在治療上對(duì)于降低眼內(nèi)壓有效并且其中所述包裝材料包括指示所述藥劑可用于降低眼內(nèi)壓的標(biāo)簽并且其中所述藥劑包含有效量的式II的化合物、其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體、其個(gè)別水合物、其個(gè)別溶劑化物、其個(gè)別結(jié)晶形式、其個(gè)別異構(gòu)體、其個(gè)別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
全文摘要
本發(fā)明涉及降低需要這種治療的受試者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、其對(duì)映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體的酯前藥、含有所述物質(zhì)的藥物組合物、以及所述物質(zhì)作為藥品的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4174GK103200941SQ201180053886
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月16日
發(fā)明者M·I·蒂巴斯, 周健雄, J·E·多納羅, M·E·賈斯特, D·W·吉爾, 王黎明 申請(qǐng)人:阿勒根公司